楊秀芬，李棟梁(綜述)，周慶明(審校)(河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，河北 石家莊 050031)

·綜述·

膿毒癥致腸功能衰竭研究進展

楊秀芬，李棟梁(綜述)，周慶明(審校)
(河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，河北 石家莊 050031)

休克，膿毒性；大黃；綜述文獻

膿毒癥是宿主與病原體之間通過凝血反應(yīng)及炎癥反應(yīng)而相互作用，造成機體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合征。按嚴重程度可分膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒癥休克。嚴重膿毒癥是指膿毒癥合并器官功能障礙；膿毒性休克是指給予足量的液體復(fù)蘇后仍然伴有無法糾正的持續(xù)性低血壓，是嚴重膿毒癥的一種特殊類型[1]。膿毒性腦病(septic encephalopathy,SE)由Bright于1827年首次提出，是重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)最常見的腦病之一。膿毒癥發(fā)病率約為0.3%，病死率約25%[2]，創(chuàng)傷所致的膿毒癥及多器官功能衰竭在ICU內(nèi)的病死率可達60%?，F(xiàn)將近年來膿毒癥的發(fā)生機制及干預(yù)措施的研究進展綜述如下。

1 膿毒癥發(fā)病機制

1.1 膿毒癥與細菌感染：膿毒癥可由細菌、真菌感染所致。近年來，由于抗生素在臨床的大量應(yīng)用，使誘發(fā)膿毒癥的病原菌不再局限于致病性桿菌、球菌和真菌，很多條件致病菌也可誘發(fā)膿毒癥，其中革蘭陰性條件致病菌以大腸埃希菌致病最為常見，其他還包括銅綠假單胞菌、克雷伯菌等。革蘭陽性致病菌主要包括鏈球菌、金黃色葡萄球菌及腸球菌等。由于病因復(fù)雜、耐藥性不斷提高，尤其是出現(xiàn)中介型抗萬古霉素金黃色葡萄球菌[3]，導致越來越多的耐藥金黃色葡萄球菌感染，而由此帶來的全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、多器官功能衰竭等已成為現(xiàn)代危重病醫(yī)學、燒傷科、創(chuàng)傷科所面臨的重大難題[4]。

1.2 腸源性膿毒癥(gut origin sepsis,GOS)：400余種菌群以微生態(tài)平衡的形式共生于人體腸道內(nèi)，腸道菌群95%以上由厭氧菌構(gòu)成。腸黏膜生物屏障由專性厭氧菌構(gòu)成，具有阻擋病原菌入侵及繁殖的作用，是抵抗病原菌侵入人體的重要環(huán)節(jié)。當微生態(tài)失衡，如厭氧菌數(shù)量下降時，病原菌的黏附及定植能力大大增強，病原微生物可透過腸黏膜屏障進入血液及淋巴液，通過血液循環(huán)到達全身各個部位，引起腸源性感染。改變腸道菌群組成可改變腸黏膜生物屏障的通透性，增加腸道中草綠色鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌及大腸埃希菌數(shù)量可增加腸道通透性，而增加短乳酸桿菌數(shù)量則降低其通透性[5]。腸道微生態(tài)紊亂可由長期使用廣譜抗生素引起，從而增加腸源性感染風險。

1.2.1 腸黏膜通透性升高：生理條件下，腸道內(nèi)分子物質(zhì)可通過細胞途徑和細胞間途徑進入體循環(huán)。由腸上皮細胞及其分泌的黏液組成的腸黏膜屏障可阻止抗原、微生物及毒素進入體內(nèi)。病理條件下，腸黏膜屏障受損，通透性增加，腸道內(nèi)細菌及毒素透過腸黏膜上皮引起腸源性感染，進而導致GOS。引起黏膜通透性增高的因素可分為細菌性及非細菌性2種。其中非細菌性因素又包括直接因素及間接因素。直接因素可直接破壞腸黏膜上皮細胞間的緊密連接，導致腸上皮完整性破壞，致腸黏膜通透性升高，如物理因素(滲透性應(yīng)激等)、藥物因素(長期應(yīng)用非甾體類抗炎藥、抑酸劑及抗腫瘤藥等)、長期胃腸外營養(yǎng)及營養(yǎng)不良等[6-7]。間接因素可通過機體釋放的大量炎性介質(zhì)損傷血管壁，改變?nèi)斫M織及器官血流，使重要臟器供血不足，最終導致多器官功能障礙，如缺血/再灌注損傷、嚴重創(chuàng)傷、大出血、休克等[8]。腹腔手術(shù)會引起腹腔臟器尤其是腸道的缺血/再灌注損傷，腸黏膜屏障遭受破壞，通透性增加，致使腸道菌群及毒素異位。革蘭陰性菌具有5種蛋白分泌系統(tǒng)，通過分泌毒性因子及效應(yīng)因子與宿主細胞發(fā)生分子交流，其中與細菌的致病性緊密相關(guān)的Ⅲ型分泌系統(tǒng)廣泛存在于動、植物致病菌中。單獨由細菌所致腸道通透性升高的機制尚未明確，可能與革蘭陰性菌的Ⅲ型分泌系統(tǒng)相關(guān)。腸內(nèi)致病菌可通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)黏附于腸黏膜上皮細胞表面，而后跨越胞膜，將效應(yīng)蛋白注入腸上皮細胞胞質(zhì)內(nèi)，通過調(diào)節(jié)腸上皮細胞生物功能，達到影響腸黏膜通透性的作用[9]。

1.2.2 機體免疫功能下降：大出血、休克及嚴重創(chuàng)傷均可抑制T淋巴細胞的免疫功能，降低機體免疫力，加重腸道菌群及毒素異位[10]。臨床中GOS高發(fā)人群之一為炎癥性腸病患者，從另一方面說明機體的免疫功能紊亂在GOS的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要的作用。膿毒癥引起的過度而持久的炎癥反應(yīng)可降低T細胞反應(yīng)性，阻滯T細胞活化，減少細胞因子產(chǎn)生，導致機體免疫功能低下。Stromberg等[11]通過盲腸結(jié)扎穿孔法復(fù)制小鼠膿毒癥模型，發(fā)現(xiàn)免疫缺陷型小鼠(Rag1鼠)較野生型小鼠腸上皮細胞凋亡更為明顯；過繼轉(zhuǎn)移的CD4+的T淋巴細胞可刺激腸Bcl-2基因的過度表達，減少Rag1鼠膿毒癥模型的病死率。在腸源性感染中病原菌還可通過免疫逃逸機制發(fā)揮作用。腸產(chǎn)毒性大腸桿菌附著于隱窩樣腸上皮細胞后，可抑制γ干擾素介導的轉(zhuǎn)錄激活子的磷酸化，影響腸黏膜上皮細胞的信號轉(zhuǎn)導，使其免受宿主的免疫系統(tǒng)攻擊。

1.3 非腸源性膿毒癥

1.3.1 膿毒癥與細胞凋亡：細胞凋亡是細胞主動死亡的過程，即程序化細胞死亡，由基因控制，參與多細胞個體發(fā)育及穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。它在膿毒癥的發(fā)病機制中占有重要地位。膿毒癥及膿毒癥休克的病理生理過程中，中性粒細胞、單核巨噬細胞以及B、T淋巴細胞的凋亡均參與其中。磷脂酰肌醇激酶、c-Jun氨基端激酶/信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄激活因子、核轉(zhuǎn)錄因子及腫瘤壞死因子家族等多種信號途徑參與細胞凋亡過程的調(diào)控。

1.3.2 膿毒癥與細胞因子：機體早期抗感染，由固有免疫細胞在識別磷酸吡哆胺后活化，活化后的單核巨噬細胞及粒細胞可吞噬及殺傷細菌，自然殺傷細胞和自然殺傷T細胞可直接殺傷細胞內(nèi)寄生菌。感染后幾天內(nèi)發(fā)揮作用的特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，是由單核巨噬細胞將吞噬物加工處理，于適應(yīng)性免疫應(yīng)答提呈抗原誘導產(chǎn)生的。但其是把“雙刃劍”，因免疫細胞過度活化，產(chǎn)生的活化細胞因子、補體成分等可造成正常組織細胞的受損。在致病菌感染后，誘導產(chǎn)生膿毒性休克的重要原因是多種細胞因子(腫瘤壞死因子、白細胞介素及干擾素等)對組織器官、內(nèi)皮細胞等的損傷。

1.3.3 膿毒癥與失控的炎癥反應(yīng)：膿毒癥是機體對細菌及毒素的過度反應(yīng)，即失控的炎癥反應(yīng)，是伴有器官功能障礙的全身炎癥反應(yīng)綜合征。內(nèi)源性脂多糖存在于革蘭陰性菌的細胞壁，是其主要致病成分，可引起幾乎全部真核生物的細胞出現(xiàn)形態(tài)改變、代謝障礙及基因表達異常，使宿主細胞因子過度表達，引起嚴重感染、膿毒癥性休克乃至多器官功能衰竭。腫瘤壞死因子α受體拮抗劑、白細胞介素2受體拮抗劑、抗內(nèi)毒素抗體、糖皮質(zhì)激素等被認為可以切斷炎癥的這種“連鎖反應(yīng)”。但眾多臨床研究表明，抗炎治療并未發(fā)揮預(yù)期作用。故有人認為失控的炎癥反應(yīng)是膿毒癥患者的死因。

1.3.4 膿毒癥與基因多態(tài)性：二者關(guān)系密切，或涉及易感性、或影響轉(zhuǎn)歸、或二者兼?zhèn)?。如膿毒癥與白細胞介素1、白細胞介素10、Toll樣受體、Fcγ受體、腫瘤壞死因子α、CD14、人類白細胞抗原、熱休克蛋白等的基因多態(tài)性均有關(guān)。

1.3.5 膿毒癥與細胞冬眠機制：患者膿毒癥所致的多器官功能衰竭可用細胞冬眠或細胞頓抑來解釋。其中，細胞頓抑的分子基礎(chǔ)是經(jīng)免疫激活的腸上皮細胞通過氧化或過氧化激活二磷酸腺苷，進而耗竭煙酰胺腺呤二核苷酸，并降低氧耗。尸檢時發(fā)現(xiàn)患者組織學表現(xiàn)與器官功能障礙程度不相符，如心臟、肝臟、肺臟、腎臟細胞死亡數(shù)量少，與患者相應(yīng)器官功能障礙明顯的不一致。膿毒癥伴急性腎衰竭患者的組織學檢查示，腎小管和腎小球正常，僅有局灶性損傷，與單純急性腎衰竭患者表現(xiàn)相仿。而存活患者腎功能大多可恢復(fù)，說明膿毒癥時腎臟細胞死亡是可逆的。

2 膿毒癥的干預(yù)措施

2.1 大黃與膿毒癥：大黃具有清熱解毒，涼血行淤、通里攻下的功效，對腸道的機械屏障、化學屏障及免疫屏障均有一定的保護作用[12]。大黃的主要成分包括大黃素、大黃酸及鞣酸等，具有促進胃腸道蠕動、抑菌抗炎、保護腸黏膜屏障、減少菌群異位以及促進內(nèi)毒素排出等重要功效[13]，是近年危重病領(lǐng)域研究最多的單味中藥之一，其抑菌抗炎作用通過以下途徑實現(xiàn)。①抑制核因子κB的活性，減少炎性因子釋放；②減少內(nèi)毒素對血小板及血管內(nèi)皮細胞等靶細胞的刺激；③改善循環(huán)，增加缺血臟器血流量；④減弱炎癥介質(zhì)及細胞因子對機體造成的損傷，逐步恢復(fù)受損臟器功能[14]。

2.2 他汀類藥物與膿毒癥：高密度脂蛋白膽固醇含量的變化可反映炎癥反應(yīng)的程度，其濃度的水平與膿毒癥的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后關(guān)系密切。他汀類藥物一方面可以提高血漿高密度脂蛋白膽固醇水平，另一方面也可降低低密度脂蛋白膽固醇水平。氧化應(yīng)激是導致膿毒癥相關(guān)死亡的重要原因。辛伐他汀可將ICU內(nèi)膿毒癥患者氧自由基的產(chǎn)生降低40%[15]，而氧自由基可清除一氧化氮，形成細胞毒素過氧亞硝酸鹽。內(nèi)皮的激活、功能障礙以及凋亡在膿毒癥的發(fā)病機制以及繼發(fā)多器官功能衰竭中發(fā)揮著重要的作用，他汀類藥物通過改善內(nèi)皮細胞功能，達到抗氧化應(yīng)激的作用。他汀類藥物能夠在多個水平影響炎癥反應(yīng)的進程，從而對抗炎性介質(zhì)。高劑量他汀類藥物可以減少TLR4和TLR2在單核細胞表面的表達，進而降低腫瘤壞死因子及單核細胞趨化蛋白1等細胞因子的產(chǎn)生，延長生存時間。Merx等[16]采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)復(fù)制大鼠膿毒癥模型，在平均存活率方面，經(jīng)他汀類藥物預(yù)處理的大鼠為對照組的4倍。該小組在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，即使在盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)的術(shù)后對大鼠應(yīng)用他汀類藥物，也可明顯提高存活時間。

2.3 降糖治療與膿毒癥：高血糖癥的膿毒癥患者常常合并胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1的升高，提示胰島B細胞功能缺陷及胰島素分泌不足。眾所周知，血糖水平已成為膿毒癥患者預(yù)后的獨立影響因素，血糖水平增加2.8mmol/L，死亡風險增加75%。拯救膿毒癥患者組織推薦，血糖水平控制在8.3mmol/L左右可降低膿毒癥病死率，臨床操作上也很安全。而生理性血糖濃度未必最佳，應(yīng)激性高血糖可為無糖原儲備的細胞提供能量，從而提高機體抵抗力。美國醫(yī)師學會近期發(fā)表了“強化胰島素方案控制血糖的臨床實踐指南”[17]，建議膿毒癥患者目標血糖水平應(yīng)控制在7.8～11.1mmol/L。

2.4 血必凈與膿毒癥：血必凈是近年臨床應(yīng)用較為廣泛的一種有效的抗炎藥物，其主要成分包括丹參、紅花、赤芍、川芎及當歸等，具有潰散毒邪、疏通經(jīng)絡(luò)及活血化瘀等功效，既有強效抑制多種炎癥介質(zhì)的作用，又有強效拮抗內(nèi)毒素的作用。臨床上血必凈與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，療效確切[18]。

2.5 營養(yǎng)支持治療與膿毒癥：合理、有效、及時的營養(yǎng)支持治療有助于提高多器官功能衰竭救治的成功率、促進患者的康復(fù)[19]。2011年西班牙的一項多中心隨機雙盲研究[20]發(fā)現(xiàn)，對于所有重癥感染患者，應(yīng)用丙氨酰-谷氨酰胺可以有效改善重癥感染患者的預(yù)后。早期適量的腸內(nèi)營養(yǎng)支持可促使消化道及早恢復(fù)功能；早期行腸內(nèi)營養(yǎng)治療較全腸外營養(yǎng)治療更利于患者血清膽紅素水平下降。對膿毒癥患者，早期行腸內(nèi)營養(yǎng)治療給腸黏膜以及腸道內(nèi)菌群提供能量，可保持腸道黏膜的完整性，防止腸道菌群異位，而不是單純?yōu)闄C體供能。

2.6 δ阿片受體激動劑與膿毒癥：δ阿片受體激動劑對膿毒癥大鼠小腸能量代謝作用的研究顯示，δ阿片受體激動劑治療組大鼠的線粒體呼吸控制率、磷氧比、腸道氧攝取率較膿毒癥組明顯升高，光鏡下顯示δ阿片受體激動劑組和膿毒癥組均有不同程度的白細胞浸潤、出血、小腸黏膜水腫和上皮細胞壞死脫落等，其程度隨時間逐漸加重。實驗中δ阿片受體激動劑的治療能降低膿毒癥大鼠的高代謝，減少三磷酸腺苷和二磷酸腺苷的消耗，故δ阿片受體激動劑組大鼠腸道組織的三磷酸腺苷、二磷酸腺苷含量較膿毒癥組均明顯升高，而三磷酸腺苷降解產(chǎn)物一磷酸腺苷的含量明顯降低[21]。

總之，多種原因共同作用最終導致患者免疫系統(tǒng)崩潰，喪失了對病原微生物及毒素的清除能力。但膿毒癥患者器官衰竭和死亡的機制仍不太清楚。相關(guān)研究表明含大黃的中成藥物、他汀類藥物、降糖治療及δ阿片受體激動劑等均可以改善膿毒癥患者的預(yù)后。大黃的中成藥制劑以及常見他汀類藥物的價格與其他能夠改善膿毒癥患者預(yù)后的藥物相比，更為低廉。目前在治療膿毒癥的觀察性研究中應(yīng)用大黃中成藥制劑及他汀類藥物的效果已得到初步肯定，如能于臨床試驗中進一步證實他汀類藥物及大黃中成藥制劑可提高膿毒癥患者的生存率，將為膿毒癥的治療提供一種新的方法和思路。

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(本文編輯：許卓文)

2014-04-02；

2014-05-15

河北省醫(yī)學科學研究重點課題(20120055)

楊秀芬(1965-)，女，河北唐山人，河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院主任醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事重癥醫(yī)學疾病診治研究。

R631.4

A

1007-3205(2014)11-1357-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.11.041