張?jiān)谕?，王金保，?琪，蔡增華(中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050082)

·論著·

地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛效果與安全性的Meta分析:與芬太尼相比較

張?jiān)谕?，王金保，?琪，蔡增華
(中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050082)

目的評(píng)價(jià)地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，為其在臨床麻醉中應(yīng)用提供依據(jù)。方法電子檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、the Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials數(shù)據(jù)庫(kù)和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，不限定發(fā)表時(shí)間和語(yǔ)言。納入比較地佐辛與芬太尼應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，并對(duì)納入試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取。計(jì)算各臨床指標(biāo)的相對(duì)危險(xiǎn)度或者均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)，所有數(shù)據(jù)分析均由專(zhuān)業(yè)Meta分析軟件RevMan 5.0.2完成。結(jié)果5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入分析，包括1 152例受試者。Meta分析顯示，與芬太尼持續(xù)泵注組相比，地佐辛持續(xù)泵注組術(shù)后1h[MD=-3.172,95%CI(-5.330,-1.495)]、6h[MD=-1.821,95%CI(-2.903,-1.072)]、12h[MD=-1.524,95%CI(-1.733,-1.061)]和24h[MD=-0.785,95%CI(-1.460,-0.281)]的視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analog scale，VAS)均降低；術(shù)后24h嗎啡用量減少[MD=-17.112,95%CI(-30.952,-5.672)]，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率降低[MD=0.574,95%CI(0.430,0.790)]。結(jié)論地佐辛持續(xù)泵注用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減輕患者術(shù)后疼痛程度，減少術(shù)后嗎啡用量，降低術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率。

鎮(zhèn)痛；芬太尼；地佐辛； Meta分析

術(shù)后疼痛不僅給患者帶來(lái)巨大的身心傷害，而且增添許多并發(fā)癥，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間。術(shù)后鎮(zhèn)痛理念引入臨床減少患者對(duì)手術(shù)的恐懼感，使許多疾病得到及時(shí)治療。芬太尼作為臨床經(jīng)典的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，已作為術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要用藥。但臨床劑量的芬太尼常給患者帶來(lái)頭暈、惡心、皮膚搔癢等不適，目前備受爭(zhēng)議[1-2]。地佐辛是一種新型的阿片受體混合激動(dòng)-拮抗鎮(zhèn)痛藥物，具有起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、耐受性好、藥物成癮性低等優(yōu)點(diǎn)，深受臨床醫(yī)生青睞[3-4]。近10年來(lái)，不斷有地佐辛與芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)出現(xiàn)[5-19]，然而，對(duì)其臨床有效性尚缺乏系統(tǒng)的薈萃分析。本文意在通過(guò)Meta分析嚴(yán)格評(píng)價(jià)地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，為其在臨床麻醉中應(yīng)用提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索：使用關(guān)鍵詞“dezocine”、 “fentanyl”、 “postoperative analgesia”、 “randomized controlled trial” 檢索Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)、the Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials；使用關(guān)鍵詞“地佐辛”、“芬太尼”、“術(shù)后鎮(zhèn)痛” 檢索CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)，不限定發(fā)表時(shí)間和語(yǔ)言。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)：納入比較地佐辛持續(xù)泵注與芬太尼持續(xù)泵注應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的RCT。排除非術(shù)后鎮(zhèn)痛、無(wú)對(duì)照組、無(wú)可用數(shù)據(jù)的RCT。由于比較地佐辛單次靜脈滴注與芬太尼單次靜脈滴注應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的RCT數(shù)量較少，且可提取數(shù)據(jù)不足；此外，比較地佐辛單次靜脈滴注與芬太尼單次靜脈滴注應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的RCT數(shù)量以及可提取數(shù)據(jù)亦不足以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，故本Meta分析僅納入比較地佐辛持續(xù)泵注與芬太尼持續(xù)泵注應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的RCT。

1.3 數(shù)據(jù)提?。簝晌谎芯空擢?dú)立篩選文獻(xiàn)并根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)表格提取數(shù)據(jù)，不一致處通過(guò)與第三位研究者討論直到得出共識(shí)。提取數(shù)據(jù)如下，第一作者，發(fā)表雜志，發(fā)表年份，受試者人數(shù)，受試者基線資料(年齡、身高)，手術(shù)類(lèi)型，手術(shù)時(shí)間，術(shù)后1、6、12、24h視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analog scale,VAS)，術(shù)后24h嗎啡用量，術(shù)后出現(xiàn)惡心嘔吐人數(shù)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)：根據(jù)Cochrane Handbook V5.0.2推薦的risk of bias評(píng)價(jià)納入試驗(yàn)的內(nèi)在有效性。評(píng)價(jià)內(nèi)容為隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化序列隱藏、盲法、描述失訪數(shù)據(jù)、沒(méi)有選擇性報(bào)道，根據(jù)每個(gè)RCT的試驗(yàn)方法將其評(píng)價(jià)為“yes”、“unclear”或“no”，分別對(duì)應(yīng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的低、中、高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：Meta分析的結(jié)果指標(biāo)為術(shù)后1、6、12、24h VAS，術(shù)后24h嗎啡用量(mg)，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率。分別計(jì)算每個(gè)測(cè)量指標(biāo)的相對(duì)危險(xiǎn)度或者均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。使用q檢驗(yàn)分析納入試驗(yàn)的異質(zhì)性，P<0.1時(shí)存在顯著異質(zhì)性，使用Mantel-Haenszel隨機(jī)效應(yīng)模型分析，反之則使用Mantel-Haenszel固定效應(yīng)模型分析。由于每個(gè)結(jié)果指標(biāo)納入分析的試驗(yàn)較少，未進(jìn)行敏感性分析。所有統(tǒng)計(jì)分析均由專(zhuān)業(yè)Meta分析軟件Review Manager 5.0.2完成。

2 結(jié) 果

2.1 受試者特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)：共有15個(gè)RCT[6-19]納入分析，1 152例受試者，9個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，10個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有描述隨機(jī)化序列隱藏的情況，6個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有介紹雙盲情況，所有試驗(yàn)均沒(méi)有選擇性報(bào)道和失訪數(shù)據(jù)。試驗(yàn)組與空白對(duì)照組的年齡、體質(zhì)量以及手術(shù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，手術(shù)類(lèi)型涉及普外科、耳鼻咽喉科、婦產(chǎn)科、神經(jīng)外科、骨科、口腔科以及矯形科手術(shù)。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后1、6、12、24h VAS：4篇RCT[12，14,16，19]報(bào)道了術(shù)后1h VAS，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)存在明顯偏倚(P=0.0005)，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后1h VAS降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.172,95%CI(-5.330,-1.495)]。

4篇RCT[6,11，14,16]報(bào)道了術(shù)后6h VAS，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)存在明顯偏倚(P<0.01)，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后6h VAS降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.821,95%CI(-2.903,-1.072)]。

6篇RCT[6-7，12，4,16- 17]報(bào)道了術(shù)后12h VAS，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)存在明顯偏倚(P<0.01)，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后12h VAS降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.524,95%CI(-1.733,-1.061)]。

5篇RCT[12，14,16-18]報(bào)道了術(shù)后24h VAS，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)存在明顯偏倚(P=0.0003)，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后24h VAS降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.785,95%CI(-1.460,-0.281)]。

2.2.2 術(shù)后24h嗎啡用量：5篇RCT[6-7,11-12，14]報(bào)道了術(shù)后24h嗎啡用量，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)存在明顯偏倚(P<0.01)，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后24h嗎啡用量減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-17.112,95%CI(-30.952,-5.672)]。

2.2.3 術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率：6篇RCT[8，10,12-13,15,17]報(bào)道了術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生人數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不存在偏倚(P=0.65)，所以采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示與芬太尼持續(xù)泵注相比，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛術(shù)后24h惡心嘔吐發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.574,95%CI(0.430,0.790)]。

3 討 論

3.1 結(jié)果分析：阿片受體的若干亞型中μ受體主要與鎮(zhèn)痛和欣快癥有關(guān)，κ受體則與鎮(zhèn)痛、縮瞳以及鎮(zhèn)靜有關(guān)，焦慮、心血管興奮則與σ受體相關(guān)。芬太尼與地佐辛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)不同之處在于其所作用的阿片受體不同[20-21]。芬太尼主要激動(dòng)μ受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但同時(shí)呼吸抑制、惡心、嘔吐、尿潴留、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)較常發(fā)生，反復(fù)使用易使人產(chǎn)生耐受性。而地佐辛主要激動(dòng)κ受體，κ受體主要分布在脊髓、腦干及大腦，激動(dòng)κ受體可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛以及輕微的鎮(zhèn)靜作用，但它又部分地拮抗μ受體，使其成癮性、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，更具有安全性和舒適性。地佐辛能緩解術(shù)后疼痛，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度、起效時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間與嗎啡相當(dāng)。當(dāng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度超過(guò)5～9ng/mL時(shí)產(chǎn)生緩解術(shù)后疼痛的作用，當(dāng)平均峰濃度達(dá)45ng/mL時(shí)則出現(xiàn)不良反應(yīng)，出現(xiàn)最大鎮(zhèn)痛作用時(shí)間比血藥濃度達(dá)峰時(shí)間晚20～60min[21]。本次Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前應(yīng)用地佐辛降低了術(shù)后1、6、12、24h VAS，減少了術(shù)后24h嗎啡用量，降低了術(shù)后嘔心嘔吐的發(fā)生率，表明地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛是有效的，也是安全的。

3.2 本研究所納入RCT以及Meta分析本身的缺陷：本Meta分析所納入的15個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，9個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，10個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有描述隨機(jī)化序列隱藏的情況，6個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有介紹雙盲情況，因此納入試驗(yàn)的總體質(zhì)量較低。特別是絕大多數(shù)中文文獻(xiàn)，雖然標(biāo)題中寫(xiě)明是隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，但是文中并未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法、隨機(jī)序列隱藏的方法以及如何做到雙盲的方法，因此將來(lái)的研究中應(yīng)該注意對(duì)方法的描述。此外，本Meta分析納入試驗(yàn)的手術(shù)類(lèi)型涉及普外科、耳鼻咽喉科、婦產(chǎn)科、神經(jīng)外科、骨科、口腔科以及矯形科手術(shù)，由于文獻(xiàn)數(shù)量有限，未針對(duì)具體手術(shù)類(lèi)型做亞組分析，將來(lái)若有足夠文獻(xiàn)，應(yīng)進(jìn)行亞組分析，以評(píng)價(jià)地佐辛在具體某手術(shù)類(lèi)型中的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

總之，地佐辛持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛可以減輕患者術(shù)后疼痛程度，減少術(shù)后嗎啡用量，降低術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率；因此，地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛是有效的安全的。

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(本文編輯：許卓文)

2014-01-08；

2014-06-23

河北省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(12277735)

張?jiān)谕?1965-)，男，河北清河人，中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事臨床疼痛學(xué)研究。

R614

B

1007-3205(2014)11-1329-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.11.029