楊巖濤 ，吳春英 ，唐 宇 ，劉文龍 ，石繼連 ，2，廖 瓊 ，3，賀 紅 ，3，賀福元 *

（1.湖南中醫(yī)藥大學藥學院，湖南 長沙 410208；2.中藥藥性與藥效國家中醫(yī)藥管理局重點實驗室，湖南 長沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥制劑制備技術與評價實驗室，湖南 長沙 410208；4.湖南中醫(yī)藥大學管理與信息工程學院，湖南 長沙 410208）

中藥多成分控緩釋制劑研究方向探索

楊巖濤1，2，3，吳春英4，唐 宇1，劉文龍1，2，3，石繼連1，2，廖 瓊1，3，賀 紅1，3，賀福元1，2，3*

（1.湖南中醫(yī)藥大學藥學院，湖南 長沙 410208；2.中藥藥性與藥效國家中醫(yī)藥管理局重點實驗室，湖南 長沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥制劑制備技術與評價實驗室，湖南 長沙 410208；4.湖南中醫(yī)藥大學管理與信息工程學院，湖南 長沙 410208）

通過對中藥復方多成分控緩釋制劑研究進行總結，分析困擾中藥多成分控緩釋制劑研究的問題與困難，提出“整體受控、同步溶蝕”應為制備中藥多成分控緩釋制劑的指導原則，得出對中藥多成分控緩釋制劑制備需結合多種制備技術，使之互取其長、互補其短的結論。

中藥復方；多成分；控緩釋制劑；整體釋放

控緩釋制劑通過削峰填谷，調整制劑中藥物的動力學行為，實現(xiàn)定時定量長時間釋藥，使臨床順應性差的藥物得到合理使用，故歷來為制劑學家所重視。目前，在控緩釋制劑研究開發(fā)過程中，單成分制劑技術成熟，品種眾多，然多成分制劑雖投入大量研究，但成熟品種較少，且大部分為單味藥，真正體現(xiàn)中醫(yī)藥理論精髓的復方用藥的控緩釋制劑幾乎沒有，其制備技術與開發(fā)工作尚處于摸索階段，究其原因，緣于中藥成分作用機制、總量藥物動力學、總量控緩釋制劑工藝核心技術、總量質量評價體系、中藥材質量穩(wěn)定性等一系列適用于多成分控緩釋制劑制備的關鍵問題尚未完全解決。然而緣于目前中藥控緩釋制劑的研究多受單成分控緩釋制劑研究思路的影響，多強調單成分的“個體”行為，對其精確受控與評價進行了深入研究，當這種模式用于中藥多成分群“整體”受控時，必然因成分間的個體差異造成無法對其整體控制，因此在中藥控緩釋制劑的研究過程中僅用單成分控緩釋制劑的理論和技術難以奏效，故要解決此問題，則必須在目前現(xiàn)有的中藥控緩釋劑型的基礎上，進一步總結整合以獲得一種能整體約束各成分的制備技術，但要實現(xiàn)此目標，尚需做艱苦工作。

1 單成分與多成分控緩釋制劑制備技術的界限有待廓清

近年來，中藥口服控緩釋制劑成為中藥制劑研究開發(fā)熱點，然中藥復方成分復雜，理化性質不一，體內藥動學評價困難，采用單成分緩釋制劑的常規(guī)制備技術難以保證其中多成分的同步釋放，不能遵循傳統(tǒng)中醫(yī)用藥的整體觀，且已開發(fā)應用的中藥控緩釋制劑也普遍存在生物利用度不高的問題。目前中藥控緩釋制劑的制備主要借用單成分藥物控緩釋制劑制備的技術[1-2]，主要有：（1）貯庫式；（2）整體式；（3）包膜整體式；（4）分散在生物降解高聚物內式；（5）多中心同時控緩釋給藥體系。市面上現(xiàn)有的中藥控緩釋制劑的主要劑型有骨架片、膜控型緩釋片、多層片、胃內漂浮片、生物黏附片、微囊、微球、緩釋膠囊、透皮給藥系統(tǒng)、緩釋微丸、滲透泵片等，但上述形式不一定完全適用于中藥復方控緩釋制劑的制備。

宋洪濤等[3-7]提出了多元定位和多元定時釋藥技術，試圖使中藥緩釋制劑中各有效成分按相同比例定時定量釋放，通過調整外包衣層處方獲得不同時滯的定時控釋效果，使得理化性質不同的各成分在不同時間達到同步釋放。張繼穩(wěn)等[8]提出了中藥物質組學，以中藥多成分整體為研究對象進行中藥藥動學研究，為中藥多成分控緩釋制劑的開發(fā)應用做出了極大的貢獻，但仍需進一步從機制上說明如何實現(xiàn)中藥多成分的整體控制釋放。因此要解決中藥多成分整體受控、同步釋放的問題，則必須建立完善的中藥多成分控緩釋制劑的制備技術平臺。

2 中藥復方微觀單成分特異參數與宏觀多成分表觀參數之間需建立定量關系

即使單味中藥也都含有多種成分，且存在協(xié)同作用，是多種成分相互配伍，多作用、多途徑、多靶點、多層次的綜合作用結果，是一極復雜體系，與人體的作用體現(xiàn)為“網通虹勢”遺傳譜效動力學[9]，因此其發(fā)揮作用時體現(xiàn)綜合性特征，其療效由各成分的藥物動力學參數、藥物構成比及效應系數共同決定，其總量參數體現(xiàn)表觀性。因此要從理論上指導中藥緩釋制劑的設計，建立中藥緩釋制劑質量監(jiān)控的指標和方法，則必須獲得中藥緩釋制劑設計所需的總量理化性質參數。目前我國尚未見中藥復方控緩釋制劑應用于臨床。中藥復方的作用特點決定了中藥復方控緩釋制劑的臨床使用也必須要多成分協(xié)同作用，使之按相似的構成比定時受控釋藥，即要求該給藥系統(tǒng)按“整體受控、同步溶蝕、多中心擴散”的形式釋藥[2]。中藥多成分的整體同步受控釋放是中藥控緩釋制劑應用的一大難點，欲使中藥中的有效成分群在體內的釋放及作用同步受控，需解決中藥控緩釋制劑制備的核心技術問題，其中創(chuàng)制新制備技術與新劑型將成為重要途徑。

中藥多屬復方用藥，然各成分效應系數由其理化性質決定，為一定值，無需受控，故要制備中藥復方成符合原方要求的控緩釋制劑，則應對各成分的藥物動力學參數與藥物構成比整體控制。藥物動力學參數分配置與輸入參數，控緩釋制劑只能改變輸入參數即吸收平衡常數，而中藥復方相互配伍動力學參數中配置與輸入參數皆變，故只有嚴格控制各藥物成分比例才能確保藥物動力學參數及體內諸成分的濃度比穩(wěn)定，其整體效應才能穩(wěn)定可控，因此如何以制劑技術整體控制中藥諸成分的同步釋放是中藥控緩制劑制備的關鍵核心技術，為廣大藥劑科學工作者所矚目。顯然僅簡單套用單成分精確受控與評價模式研制中藥復方多成分控緩釋制劑將存在嚴重問題。

3 完全闡明中藥復方物質基礎和作用機制尚需時日[10]

中藥制劑為多成分群的混合物組合制劑，各有效成分間存在相互影響，藥物服用后在體內經過一系列的復雜變化，使有效成分的含量進一步降低，而藥物所產生的代謝產物又有可能與原有效成分之間存在著交互作用，即中藥作用過程中存在多種有效成分交互作用，難以選擇作用明確的指標成分，難以以統(tǒng)一的藥代動力學參數進行評價。中藥具有多成分、多靶點的作用特點，中藥復方的成分、作用機制復雜，提取、分離、純化工藝等難以精確控制達到質量要求，藥物有效成分中可能夾帶大量無效成分甚至有害成分，這些問題均增加了中藥復方控緩釋制劑研究開發(fā)及臨床應用的難度。按傳統(tǒng)的 “一成分一效應；一成分一參數”的研究模式是很難闡明其物質基礎：成分群的種類數目和含量；量-效關系；時-效關系，無法獲得中藥控緩釋制劑設計所需的總量理化性質參數，難以從理論上指導中藥緩釋制劑的設計；同時也難以建立中藥控緩釋制劑質量監(jiān)控的指標和方法[11]。

由此，在中藥復方物質基礎和作用機制完全闡明之前，采用除去非特異性成分的手段來作為獲取中藥有效成分群的主要方式，目前已經開展的關于譜效學、譜動學及譜效毒理學的研究[12-16]，其研究成果可為中藥多成分控緩釋制劑開發(fā)過程中對中藥復方的物質基礎和作用機制的闡明提供重要支撐。

4 應建立適宜中藥多成分控緩釋制劑的體內外評價方法

對制劑體外評價多采用釋放度檢驗，技術成熟，對控緩釋制劑還需進行體內評價來驗證制劑在體內的控制釋放性能的優(yōu)劣，并進行體內外數據相關性考察，以評價體外實驗方法的可靠性。通過體內實驗進行制劑的體內動力學研究，求算各種動力學參數，給臨床用藥提供可靠依據。目前控緩釋制劑的評價方法仍采用的是類似普通制劑的藥物動力學方法[17-18]。對于具有多成分、多靶點特色的中藥復方控緩釋制劑，應建立其獨特的質量評價方法，考察其體內外相關性才能更好的評價中藥控緩釋制劑的質量及使之整體同步受控。多組分是中藥制劑的基本特征，故對其進行多組分釋放同步性評價是中藥制劑研究和設計時的重點，目前有關中藥多組分釋放同步性評價方法學鮮有報道，化學藥品釋放度相似性評價中采用的相似因子法[19]僅適用于兩條釋放曲線間的比較，難以用于多組分中藥釋放同步性的評價。本研究團隊前期提出了適用于中藥多成分釋放相似度評價研究的總量統(tǒng)計矩相似度法[20-21]；張繼穩(wěn)等[22-23]提出了多組分中藥化合物組釋放同步性評價方法并進行了中藥制劑物質組釋放動力學研究，試圖尋找中藥制劑釋放特征評價的工具性量化方法，期望從“組學”思維中找到既符合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論又接軌生命科學發(fā)展模式的中藥多組分釋放動力學、多組分中藥制劑質量控制的理論和方法，有可能在化合物組同步性基礎上形成中藥制劑多組分釋放或吸收動力學過程的同步性方法；劉清飛等[24]采用多指標定量指紋圖譜用于中藥復方緩釋制劑體外釋放度的評價已取得了一定的效果。

對體內評價，針對藥物動力學的研究較多，但多集中在藥物的吸收、分布、代謝和清除，研究對象多是速釋制劑，對控緩釋制劑，藥物釋放動力學研究是控緩釋制劑開發(fā)的重要組成部分，有研究表明零級釋放和一級釋放藥物動力學是建立控緩釋制劑藥物動力學理論的基礎。控緩釋制劑的體內釋放動力學評價研究相對薄弱，多采用Wagner-Nelson法計算藥物吸收度及其與體外釋放度的相關性。因直接使用控緩釋制劑的表觀消除常數進行計算，易造成誤判。丁文忠等[25]采用劑量分割法 （dose-division method）以零級釋放逼近非零級釋放，可評價體內釋放動力學。在不改變目前控緩釋制劑生物等效性與生物利用度測定要求下，可用于計算體內釋放度，且對釋放特征沒有前提要求。凌昳等[26]建立了以物質組為對象的釋放同步性評價方法，并用來研究了銀翹解毒丸的緩釋動力學及其同步性，為中藥制劑釋放同步性評價提供了思路，但中藥物質組的多組分特征增加了評價上的難度，亟需建立直觀、明了的可視化表達方法。對于中藥制劑質量穩(wěn)定性評價主要包括定性評價和定量評價，其中定量評價一般針對制劑中單一或少數幾個組分含量，缺乏對制劑中所有成分釋放特征的定量評價，難以對中藥制劑中多組分釋放、溶出動力學進行全面監(jiān)控，張繼穩(wěn)等[8]提出的物質組釋放動力學理論用來定量評價多組分中藥制劑新學說，可應用在中藥控緩釋制劑藥物釋放過程的研究中。對中藥多成分群的體內藥物動力學和生物等效性的評價，則要將各時段的相似度與藥動學、藥效學參數關聯(lián)，研究其整體總量生物利用度或生物等效性，可采用總量藥物動力學方法進行研究。

5 “整體受控、同步溶蝕”應為中藥多成分控緩釋制劑制備的指導原則

事實上，制備多成分控緩釋制劑仍有許多問題需要解決，而制備多種成分同步受控釋放的緩釋制劑更需要克服許多技術難題。

欲將中藥復方制成控緩釋制劑，其指導思想是：整體受控 （多成分同步以穩(wěn)定的總量構成比的形式受控釋放）、同步溶蝕（藥物與輔料同時溶解釋放）與多質點隨機互補溶出（多釋藥質點隨機同時釋藥，產生互補，總體同步）。

要使多成分按相似的構成比定時受控釋藥，則必須要求該給藥系統(tǒng)能對中藥復方的整體藥物釋藥行為進行控制，也就是說能控制中藥藥物溶解后的溶液以總量構成比穩(wěn)定的形式釋藥，故貯庫膜孔控體積式給藥體系較符合要求，如滲透泵型、微孔膜給藥系統(tǒng)。

采用整體骨架式給藥時，如藥物與基質能同時由外至里一起溶蝕（解），則也能體現(xiàn)中藥多成分的同步總體受控釋放，但基質多需水溶性高分子材料，不便實現(xiàn)控緩釋目標；如采用整體不溶蝕骨架式給藥系統(tǒng)，各成分從骨架材料中擴散溶出，因擴散系數不同，也難與原方湯劑構成比相同，因此藥物的整體受控性差。故此技術不是理想的中藥復方多成分控緩釋給藥系統(tǒng)；也可采用多中心給藥方式實現(xiàn)整體釋藥的目標，如微丸、微球、微囊、小片等制劑，由于多中心同時溶出，溶劑易進入制劑中心，能彌補單溶出質點中心成分溶出的不均，在整體宏觀上能滿足同時受控、相似度高的要求。故適宜的中藥復方控緩釋制劑及制備技術主要有：（1）滲透泵型控釋給藥系統(tǒng)；（2）薄膜包衣控釋給藥系統(tǒng)；（3）控緩釋微丸、微球、微囊及小片；（4）胃內漂浮滯留控釋給藥系統(tǒng)等。這些制備技術多借助物理控制實現(xiàn)多成分整體釋藥目的，但釋藥過程中，物理控制可能很難始終如一，單一制備技術很難達到同步緩釋目的。為使中藥復方控緩釋制劑既可保證整體釋藥的完整性，又能提高其重現(xiàn)性、體內外相關性和生物利用度，對中藥多成分控緩釋制劑制備需結合多種制備技術，包括一些新制備技術的應用，充分考慮各有效成分理化性質，使多種技術互取其長、互補其短。

6 結論

根據“整體釋放、同步溶蝕”等原則，在滲透泵、微孔膜給藥系統(tǒng)、采用多中心給藥方式的不溶蝕骨架式和膜控釋給藥系統(tǒng)等采用物理控制的控緩釋制劑制備技術基礎上，結合化學控制方法進行多成分控緩釋制劑藥物整體釋放的探索，有可能完善中藥多成分整體受控理論，突破限制中藥復方控緩釋制劑發(fā)展的多成分整體受控瓶頸問題，建立適合中藥多成分控緩釋制劑的制備技術平臺。

上述目標的實現(xiàn)，將為中藥復方制成控緩釋制劑更好應用于臨床提供有力的理論支撐，將為其臨床應用研究提供適應國際要求的技術平臺，將突破其開發(fā)和評價的技術瓶頸，將大大推動中藥復方控緩釋制劑的研制及中藥產業(yè)現(xiàn)代化的步伐。

[1]Hayashi T，Kanbe H，Okada M，et al.In vitro and in vivo sustained-release characteristics of theophylline matrix tablets and novel cluster tablets[J].Int J Pharm，2007，341(1-2)：105-113.

[2]Tanaka Y，Miyazaki Y，Yakou S，etal.Sustained release of highly water-soluble drugs with micelle forming ability from polyionic matrix tablets[J].Pharmazie，2007，62(1)：41-45.

[3]田 振，張 晶，周 欣，等.口服中藥多組分同步緩解制劑的研究進展[J].中草藥，2011，42（10）：2 130-2 134.

[4]宋洪濤，郭 濤，張汝華，等.麝香保心pH依賴型梯度釋藥微丸的研究[[J].藥學學報，2002，37(10)：812-817.

[5]宋洪濤，郭 濤，康魯平，等.多元定位釋藥技術制備舒胸緩釋膠囊的研究[J].中草藥，2005，36(7)：993-998.

[6]宋洪濤，張 倩，姜 鵬，等.采用定時釋藥技術制備復方中藥舒胸緩釋制劑的研究[J].中國中藥雜志，2006，31(17)：1 413-1 417.

[7]李 丹，宋洪濤，初 陽，等.多元定時釋藥技術制備復方丹參緩釋膠囊的研究[J].中草藥，2009，40(4)：545-546.

[8]張繼穩(wěn)，顧景凱.緩控釋制劑藥物動力學[M].北京：科學出版社，2009：216-218.

[9]賀福元，周宏灝，羅杰英，等.生物遺傳多態(tài)性規(guī)律揭示中藥材質量穩(wěn)定性規(guī)律的探討[J].中草藥，2008，39(1)：2-6，12.

[10]葉建斌，曹雅琴.中藥緩釋制劑的研究現(xiàn)狀及發(fā)展對策[J].藥業(yè)論壇，2009，18(14)：15-16.

[11]賀福元，周宏灝，羅杰英，等.中藥控緩釋制劑研制若干基礎理論問題的研究[J].中成藥，2008，30(5)：738-744.

[12]賀福元，鄧凱文，吳德智，等.左金方與黃連中小檗堿型生物堿提取動力學差異性的研究[J].中成藥，2009，31(9)：1 354-1 359.

[13]賀福元.中藥復方藥物動力學數學模型的建立及對補陽還五湯的研究[D].成都中醫(yī)藥大學博士論文，2006.

[14]賀福元，羅杰英，鄧凱文.中藥復方動力學數學模型-總量統(tǒng)計矩法的研究[J].世界科學技術——中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2006，8(6)：13-18.

[15]賀福元，鄧凱文，馬家驊，等.藥物動力學總室線性乳突數學模型建立及參數分析[J].數理醫(yī)藥雜志，2006，19(6)：561-564.

[16]賀福元，鄧凱文，鄒 歡，等.中藥復方譜動學與譜效動力學差異性的研究 [C].第十二屆全國數學藥理學術大會論文集，2009，8，7.

[17]高秀蕊，臧恒昌.復方煙酸辛伐他汀雙層片體外釋放度的研究[J].山東大學學報(醫(yī)學版)，2009，47(6)：109-113.

[18]朱盛山，袁旭江，李苑新.治療冠心病中藥復方緩釋制劑均衡釋放度的研究[J].世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2006，8(1)：44-47.

[19] Moore J W， Flanner H H. Mathematical comparison of dissolution profiles[J].Pharm Technol，1996，20(6)：64-71.

[20]黃 勝，賀福元，劉文龍，等.總量統(tǒng)計矩相似度法對左金緩釋片多成分釋放相似度的評價研究[J].中成藥，2009，31(1)：35-39.

[21]賀福元，周宏灝，鄧凱文，等.指紋圖譜的一種定性定量研究新方法：總量統(tǒng)計矩分析法[J].藥學學報，2008，43(2)：195-201.

[22]張繼穩(wěn)，陳立兵，顧景凱，等.多組分中藥化合物組釋放同步性評價方法[J]. 藥學學報，2008，43(6)：647-651.

[23]李海燕，顧景凱，張繼穩(wěn).中藥制劑“物質組”釋放動力學研究[J].安徽中醫(yī)學院學報，2010，29（2）：64-67.

[24]劉清飛，王義明，羅國安.多指標定量指紋圖譜用于中藥復方緩釋制劑體外釋放度的評價[J].中國中藥雜志，2009，34(02)：143-147.

[25]丁文忠，趙 晶，張繼穩(wěn).劑量分割法評價甘氨酸茶堿鈉緩釋片體內釋放度及其體內外相關性 [J].中國臨床藥理學雜志，2007，23(5)：376-379.

[26]凌 昳，張繼穩(wěn)，陳立兵，等.應用中藥物質組釋放動力學理論研究銀翹解毒丸的緩釋動力學及其同步性 [J].藥學學報，2008，43（11）：1 140-1 146.

（本文編輯 楊 瑛）

Explore the Direction of Study on Multi-component Sustained-release Preparation of Chinese Medicine

YANG Yantao1,2,3,WU Chunying4,TANG Yu1,LIU Wenlong1,2,3,SHI Jilian1,2,LIAO Qiong1,3,HE Hong1,3,HE Fuyuan1,2,3*
(1.College of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.Property and Pharmacodynamics of Chinese Herbs Key laboratory,State Administration of Traditional Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;3.Pharmaceutical Preparation Technology and Evaluation Laboratory of TCM,HUCM,Changsha,Hunan 410208,China;4.College of Management and Information Engineering,HUCM,Changsha,Hunan 410208,China)

By summarizing the study on Chinese Medicine(CM)multi-component modified-released preparation,the problems and difficulties of CM multi-component modified-released preparation were analyzed,the prepare guiding principle of overall controlled and synchronous solution was put forward and the conclusion wasthata lotoftechnologiesshould be applied in preparing CM multi-component modified-released preparation,so we should take the long to make up short.

Chinese medicine compound;multi-component;sustained-released preparation;whole release

R283.6

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2014.08.001.001.05

2014－02－25

國家自然科學基金項目（81073142，81173558，30901971，81270055）；高等學校博士學科點專項科研基金（20124323110002）；湖南省自然科學基金（13JJ5032，11JJ2055）；湖南省"十二五"省級藥學重點學科項目（1007）。

楊巖濤，男，講師，在讀博士研究生，主要從事中藥藥劑學，中藥制藥工程方面的教學與科研工作。

* 賀福元，男，教授，博士研究生導師，E-mail：pharmsharking@tom.com。

·理論探討·