葉如聰，王建軍

(1.西昌市婦幼保健院，四川 西昌 615000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，四川 南充 637000)

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒時(shí)期最常見的呼吸道疾病之一，呼吸道合胞病毒(revised standard version，RSV)是其最常見的感染源，目前治療手段以對(duì)癥支持治療為主。隨著對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解，已有治療措施已遠(yuǎn)不能滿足臨床需要。本文綜述兒童毛細(xì)支氣管炎在治療方面策略以及一些新的認(rèn)識(shí)。

1 支持療法

1.1 氧療

吸氧的目的主要是維持患兒血紅蛋白飽和度≥92%。是否吸氧是嬰幼兒病毒性毛細(xì)支氣管炎急性期住院的主要決定因素。然而，氧療對(duì)于患兒疾病癥狀改善的效果尚不得而知。美國(guó)兒科醫(yī)學(xué)會(huì)(AAP)推薦[1]：在既往健康的嬰兒中，如果血紅蛋白氧飽和度持續(xù)低于90%，則需要給氧；如果患兒血紅蛋白氧飽和度達(dá)到或超過(guò)90%、喂養(yǎng)良好，或僅存在輕微呼吸窘迫則需要停止供氧。隨著疾病緩解，臨床不需要持續(xù)監(jiān)測(cè)血紅蛋白氧飽和度。

1.2 鼻飼與靜脈輸液

不論是鼻飼還是靜脈輸液都應(yīng)當(dāng)保證患兒機(jī)體達(dá)到足夠的水化。最近一項(xiàng)研究比較了澳大利亞和新英格蘭不同中心針對(duì)鼻飼和靜脈輸液之間益處，發(fā)現(xiàn)二者對(duì)于毛細(xì)支氣管炎患兒疾病緩解無(wú)明顯差異[2]。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估患兒機(jī)體進(jìn)食和水化的能力，常常少量給與食物是可行的。

1.3 鼻腔持續(xù)正壓通氣

有作者比較了鼻腔持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)與標(biāo)準(zhǔn)治療方法(包括靜脈輸液、鼻導(dǎo)管或面罩吸氧)對(duì)于患毛細(xì)支氣管炎和高碳酸血癥嬰兒中的療效[3]。結(jié)果顯示，首先使用鼻腔CPAP較延后使用鼻腔CPAP能顯著降低動(dòng)脈血中二氧化碳分壓。鼻腔CPAP由于本身無(wú)明確的并發(fā)癥故而可以長(zhǎng)期耐受。

2 控制喘憋

2.1 支氣管擴(kuò)張劑

臨床廣泛應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑吸入治療嬰幼兒急性毛細(xì)支氣管炎。在多數(shù)病例中，由于氣道平滑肌的收縮及黏液栓、細(xì)胞碎片和黏膜水腫對(duì)氣道梗阻產(chǎn)生的影響大，因此臨床使用β2受體激動(dòng)劑療效可能不理想。支氣管擴(kuò)張劑(除外腎上腺素)僅能輕微改善患兒臨床癥狀，不能在給氧與否和患兒入院率方面有任何顯著的減少[4]。腎上腺素通過(guò)刺激α腎上腺素能受體引起氣道血管收縮，減輕黏膜水腫，有證據(jù)顯示門診病例中腎上腺素效果優(yōu)于舒喘靈或空白對(duì)照組；故而，在急診室常常使用腎上腺素噴霧治療；但也有研究不支持腎上腺素能緩解毛細(xì)支氣管炎患兒的癥狀[4]。由于沒(méi)有確切的證據(jù)證實(shí)使用支氣管擴(kuò)張劑可以縮短疾病病程，目前不推薦將其作為常規(guī)手段用于疾病的治療[1，5]。

2.2 糖皮質(zhì)激素

2.2.1 吸入用糖皮質(zhì)激素 有研究顯示吸入用糖皮質(zhì)激素不能有效改善患兒臨床癥狀和減少患兒住院天數(shù)；在毛細(xì)支氣管炎急性階段使用糖皮質(zhì)激素不能預(yù)防伴隨而來(lái)的復(fù)發(fā)性喘息；類似地，早期、持續(xù)高劑量使用糖皮質(zhì)激素也不能預(yù)防RSV感染后復(fù)發(fā)性喘息的發(fā)生，認(rèn)為RSV感染后毛細(xì)支氣管炎不應(yīng)當(dāng)常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素[4]。

2.2.2 全身用糖皮質(zhì)激素 單獨(dú)肌肉注射地塞米松可以緩解毛細(xì)支氣管炎患兒急性期癥狀；相反，也有認(rèn)為口服地塞米松對(duì)于中-重度毛細(xì)支氣管炎沒(méi)有任何療效[4]。一項(xiàng)涉及更大樣本數(shù)的meta分析顯示，全身用糖皮質(zhì)激素不能有效改善患兒臨床癥狀、住院率、住院天數(shù)以及再住院率[6]。類似于糖皮質(zhì)激素，RSV感染毛細(xì)支氣管炎急性階段口服強(qiáng)的松對(duì)于預(yù)防炎癥后喘息或哮喘無(wú)效[7]?；诂F(xiàn)得的資料，認(rèn)為不論藥物使用的方式或藥物劑量，全身用糖皮質(zhì)激素都不應(yīng)當(dāng)常規(guī)用于急性病毒性毛細(xì)支氣管炎的治療[1，4]。

3 生物制品

3.1 白三烯受體拮抗劑

半胱氨酸白三烯在急性毛細(xì)支氣管炎患兒呼吸道分泌物中顯著升高，而且在短期隨訪過(guò)程中仍持續(xù)升高，提示白三烯在疾病發(fā)病過(guò)程中可能起一定作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了孟魯司特(特異性白三烯受體拮抗劑)與空白對(duì)照對(duì)初發(fā)毛細(xì)支氣管炎患兒的療效，治療從入院開始至出院結(jié)束，結(jié)果顯示孟魯司特不能有效改善患兒住院天數(shù)、臨床癥狀嚴(yán)重度評(píng)分以及鼻腔灌洗液中白三烯水平[8]。有作者發(fā)現(xiàn)RSV感染患兒口服孟魯司特4周后呼吸道癥狀明顯改善；相反，也有研究顯示RSV感染毛細(xì)支氣管炎患兒使用孟魯司特治療1個(gè)月以及5個(gè)月的隨訪過(guò)程中仍不能減輕呼吸道癥狀[4，9]，提示孟魯司特不應(yīng)當(dāng)用于急性病毒性毛細(xì)支氣管炎的治療[5]。

3.2 免疫球蛋白以及單克隆抗體

最近有作者綜述了4篇RCT試驗(yàn)結(jié)果，顯示免疫球蛋白作為治療RSV感染的措施(非預(yù)防RSV感染)療效不顯著[10]。帕利珠單抗是一種特異性的針對(duì)RSV融合蛋白成分的人源化單克隆IgG1抗體，在高危人群中其可有效預(yù)防嚴(yán)重RSV疾病[11]。但是帕利珠單抗用于既往健康因急性RSV感染的住院兒童中進(jìn)行的I/Ⅱ期RCT試驗(yàn)結(jié)果，尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的臨床效果[12]。目前的治療方案是，不論是免疫球蛋白還是RSV單克隆抗體都不應(yīng)當(dāng)作為推薦方案應(yīng)用于急性病毒性毛細(xì)支氣管炎的治療[5]。

3.3 表面活性物質(zhì)

臨床及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持嚴(yán)重病毒性毛細(xì)支氣管炎可能誘發(fā)繼發(fā)性表面活性物質(zhì)不足[13]；因此，外源性表面活性物質(zhì)代表了一種潛在的有希望的治療方法。有報(bào)道外源性表面活性物質(zhì)治療已行機(jī)械通氣的患急性病毒性毛細(xì)支氣管炎的嬰兒及兒童病例的療效[4]。結(jié)果提示患兒使用表面活性物質(zhì)后，呼吸機(jī)使用天數(shù)降低了2.6 d，ICU住院天數(shù)減少了3.3 d，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上僅表現(xiàn)為臨界意義或無(wú)明顯意義?？傊?，目前尚不能證實(shí)表面活性物質(zhì)對(duì)嚴(yán)重毛細(xì)支氣管炎患兒的療效。

4 抗感染治療

4.1 抗病毒療法

利巴韋林是一種批準(zhǔn)應(yīng)用于治療RSV感染的廣譜抗病毒藥物，也是唯一在急性病毒性毛細(xì)支氣管炎兒童中被研究的抗病毒藥物?？紤]到藥物的療效、安全性以及高額花費(fèi)，故而是否使用利巴韋林仍存在爭(zhēng)議。一些針對(duì)利巴韋林的較小樣本研究已經(jīng)完成，但仍缺乏足夠的證據(jù)證實(shí)其可靠的療效[14]。利巴韋林可能縮短患兒機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間、減少住院天數(shù)，以及可能降低毛細(xì)支氣管炎后復(fù)發(fā)性喘鳴的發(fā)生率；然而，由于缺乏大型RCT試驗(yàn)，利巴韋林的療效仍然不能證實(shí)。因此，目前利巴韋林不應(yīng)當(dāng)常規(guī)應(yīng)用于治療兒童急性病毒性毛細(xì)支氣管炎[1，5]。

4.2 抗生素類

菌血癥在兒童RSV感染病例中并不常見，除非患兒為醫(yī)源性RSV感染或者合并先天性心臟病等高危因素[15]。較早前有作者觀察了氨芐西林對(duì)于爆發(fā)性毛細(xì)支氣管炎的療效，結(jié)果顯示藥物對(duì)疾病過(guò)程無(wú)效[16]。最近，有研究指出克拉霉素可顯著減少毛細(xì)支氣管炎患兒住院天數(shù)以及患兒再住院率[17]；也有作者發(fā)現(xiàn)阿奇霉素不能有效減少RSV感染患兒住院天數(shù)或緩解患兒疾病癥狀[18-19]。故而，應(yīng)當(dāng)在更多的人群(包括門診病人和住院病人)中研究大環(huán)內(nèi)酯類抗炎藥物的活性。目前，除非有特異性指征證實(shí)毛細(xì)支氣管炎患兒合并存在細(xì)菌感染，推薦限制使用抗細(xì)菌藥[1，5]。

5 其他

5.1 高張生理鹽水

呼吸道黏膜水腫以及粘液栓形成是急性病毒性毛細(xì)支氣管炎顯著的病理學(xué)特征。高張生理鹽水能減輕氣道水腫，增加黏液稀釋以及黏膜纖毛清除功能，進(jìn)而緩解氣道梗阻。最近，有研究比較了0.9%、3%、5%氯化鈉溶液對(duì)于嬰兒急性毛細(xì)支氣管炎的療效，發(fā)現(xiàn)5%高張鹽水能顯著改善患兒臨床癥狀[20]。也有作者認(rèn)為噴霧用高張生理鹽水不能即刻改善患兒臨床癥狀[21]。值得一提的是，針對(duì)輕型毛細(xì)支氣管炎患兒來(lái)說(shuō)，有作者發(fā)現(xiàn)高容量生理鹽水與3%高張鹽水同樣有效，提示支氣管黏膜黏液清除不是鹽水濃度的作用而與覆蓋于氣道表面NaCl的量有關(guān)[21-22]。雖然在患兒急性病毒性毛細(xì)支氣管炎中常規(guī)使用高張生理鹽水氣霧劑缺乏足夠的證據(jù)支持，但是由于其本身無(wú)明顯副反應(yīng)、治療花費(fèi)少，因此值得大規(guī)模的RCT試驗(yàn)。目前針對(duì)高張鹽水的推薦方案是，可應(yīng)用于治療急性病毒性毛細(xì)支氣管炎[5]。

5.2 氦氧混合體

急性病毒性毛細(xì)支氣管炎以氣道梗阻并誘發(fā)紊亂氣流為特征。氦氧混合體作為一種在氧氣中混合以惰性氣體氦的混和物質(zhì)，它可以改善氣流通過(guò)高阻力氣道，因此減少呼吸功。感染RSV毛細(xì)支氣管炎患兒使用吸入氦氧混合體后1 h呼吸窘迫癥狀明顯緩解，但仍不能減少患兒插管率、機(jī)械通氣的需要或PICU住院時(shí)間[4]。目前，氦氧混合體在治療嚴(yán)重毛細(xì)支氣管炎中的地位尚不清楚。

5.3 胸部理療

在兒童呼吸系統(tǒng)疾病中，胸部理療的主要目的是降低呼吸道阻力，進(jìn)而減少呼吸功，并通過(guò)清除過(guò)度的呼吸道分泌物而加強(qiáng)氣體交換。有作者報(bào)道急性病毒性毛細(xì)支氣管炎患兒使用胸部理療(包括震動(dòng)和拍擊)并沒(méi)有降低患兒住院天數(shù)或氧氣需要，或臨床嚴(yán)重度評(píng)分方面也無(wú)明顯改善[4]。目前的推薦措施是胸部理療不應(yīng)當(dāng)常規(guī)應(yīng)用于兒童急性病毒性毛細(xì)支氣管炎[1，7]。

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