李艷華，胡大為

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000)

乳腺癌(Breast cancer)是女性最常見的惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)，在一些國(guó)家和地區(qū)甚至成為女性發(fā)病率第一的惡性腫瘤。我國(guó)乳腺癌發(fā)病率也明顯增高。在臨床工作中，患者的年齡、原發(fā)腫瘤的大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期及組織學(xué)分級(jí)仍是預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后及指導(dǎo)選擇治療方案的重要參考指標(biāo)。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，乳腺癌組織中的ER(estrogen receptor，雌激素受體)、PR(progesterone receptor,孕激素受體)、C-erbB-2、P53、Ki-67、TOPOⅡ(TopoisomeraseⅡ，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ)等腫瘤標(biāo)記物的研究日趨成熟，相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物在乳腺癌中的表達(dá)及其意義已逐漸被人們認(rèn)識(shí)。大量研究表明，臨床病理診斷中聯(lián)合檢測(cè)多種腫瘤標(biāo)記物對(duì)乳腺癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的判斷、治療療效評(píng)估、病情檢測(cè)及預(yù)后判斷有重要意義，為患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。本文就臨床上常應(yīng)用的ER、PR、C-erbB-2、P53、Ki-67、TOPOII在乳腺癌中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 ER、PR與乳腺癌

ER是細(xì)胞胞漿中的可溶性糖蛋白大分子，分子量約為35000-90000u;PR是雌激素(如雌二醇)作用的最終產(chǎn)物，它的存在說明ER確有活力[1]。ER、PR也存在于正常的乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)，但它們的陽性表達(dá)率極低(10%-15%)。當(dāng)乳腺細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，ER和PR出現(xiàn)部分和全部缺失，如果ER和(或)PR仍保留在細(xì)胞，則內(nèi)分泌因素仍可調(diào)控該乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，稱為激素依賴性乳腺癌，此類乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療的效果較好。ER、PR的表達(dá)是預(yù)測(cè)乳腺癌侵襲性、激素依賴性、評(píng)判內(nèi)分泌治療的重要指標(biāo)[2]。內(nèi)分泌治療分為藥物治療和非藥物治療，前者可按作用機(jī)制分四類:以三苯氧胺為代表的抗雌激素類藥物為第一類，用于激素依賴性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)的解救治療、術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療，以及處于高危狀態(tài)的健康女性預(yù)防乳腺癌;第二類芳香化酶抑制劑:如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等;第三類為促性腺激素釋放激素類似物:如戈舍瑞林;第四類孕酮類藥物:如甲孕酮、甲地孕酮。后者包括手術(shù)切除卵巢、腎上腺及放療照射雙側(cè)卵巢等。有學(xué)者研究顯示，ER陽性表達(dá)的乳腺癌患者術(shù)后5年生存率明顯高于陰性乳腺癌患者，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也較少。在對(duì)乳腺癌中PR的研究中也有相似的結(jié)論[3]。還有學(xué)者提出PR為更重要的預(yù)后因素[4]。ER、PR的表達(dá)與乳腺癌組織學(xué)類型無明顯關(guān)系,與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān),其在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌中陽性表達(dá)較高[5]，提示患者預(yù)后較好。有資料顯示，當(dāng)乳腺癌中ER、PR均陽性表達(dá)時(shí)，對(duì)內(nèi)分泌治療的有效率為65%-70%;ER或PR陽性表達(dá)時(shí)，有效率為30%-40%;ER、PR均陰性時(shí)，有效率約為5%。

2 C-erbB-2與乳腺癌

C-erbB-2也稱HER-2、neu，它是表皮生長(zhǎng)因子受體家族的成員之一，編碼相對(duì)分子量為185KD的酪氨酸蛋白，已被公認(rèn)參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及腫瘤細(xì)胞的分化[6]。在正常乳腺組織中，C-erbB-2不表達(dá)或微量表達(dá)。研究顯示，其在乳腺癌中的陽性率為20%-40%。C-erbB-2表達(dá)越高，腫瘤分化越差，組織學(xué)分級(jí)越高，惡性度越高，腫瘤的侵襲性越強(qiáng)，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率越高，預(yù)后越差，是判斷乳腺癌預(yù)后的一項(xiàng)獨(dú)立因素[7]。C-erbB-2蛋白表達(dá)與患者的年齡及腫瘤病理類型無關(guān),而與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[8]，對(duì)此，也有學(xué)者持不同的觀點(diǎn)。Learn等[9]發(fā)現(xiàn)，C-erbB-2激活較其它預(yù)后因子(如ER、PR和腫瘤體積)有更大的價(jià)值，與最重要的預(yù)后因子轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目在預(yù)后中的價(jià)值相當(dāng)。有文獻(xiàn)報(bào)道[10]，應(yīng)用免疫組化方法測(cè)定C-erbB-2過度表達(dá)陽性率在20%-0%之間。C-erbB-2過表達(dá)的患者對(duì)CMF方案化療和三苯氧胺治療不敏感，而對(duì)蒽環(huán)類藥物和紫杉醇化療藥物敏感[11]。近些年，部分乳腺癌患者已應(yīng)用了曲妥珠單抗來治療，這是一種針對(duì)C-erbB-2蛋白陽性表達(dá)的靶細(xì)胞的免疫治療藥物，該藥物在作用于C-erbB-2蛋白陽性的癌細(xì)胞(靶細(xì)胞)的同時(shí)，又可以跟人體內(nèi)免疫細(xì)胞作用，產(chǎn)生抗體依賴細(xì)胞毒作用，若與化療藥物合用，可以起到更好的治療效果[12]。有研究[13]顯示，ER陽性表達(dá)的患者，若C-erbB-2為過度表達(dá)，其對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)率可以從84%降至20%;如果ER陰性、C-erbB-2陽性，反應(yīng)率可以從27%降至更小。

3 P53與乳腺癌

p53基因定位于人類染色體17p13.1，可以編碼393個(gè)氨基酸組成的53kD的核內(nèi)磷酸化蛋白，被稱為P53蛋白。它有兩種形式，即野生型和突變型。野生型p53是抑癌基因，在DNA損傷或缺氧時(shí)活化，使依賴p53的CDK抑制物p21和DNA修復(fù)基因上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞在G1期出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯，進(jìn)行DNA修復(fù)，它可以抑制ras、myc的轉(zhuǎn)化活性, 存在于核內(nèi)，不穩(wěn)定，半衰期短，僅數(shù)分鐘，一般的免疫組化方法不易將其檢出。而突變型p53能抑制野生型p53的活性，使其失去對(duì)細(xì)胞增殖與分化的負(fù)調(diào)節(jié)作用，還能正向激活某些促生長(zhǎng)基因的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞增殖導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，是促癌基因。突變型P53蛋白穩(wěn)定性增加，半衰期延長(zhǎng)，免疫組化檢測(cè)的是突變型p53。有觀點(diǎn)認(rèn)為[14]，p53陽性表達(dá)的乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度大，生存時(shí)間超過5年的概率較陰性表達(dá)者低。有文獻(xiàn)報(bào)道[15、16]，P53蛋白的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)，隨著乳腺癌組織學(xué)分級(jí)的升高,P53蛋白的表達(dá)率也明顯增加，因此，認(rèn)為乳腺癌組織P53蛋白的表達(dá)可作為判斷乳腺癌組織分化程度的參考指標(biāo)。

4 Ki-67與乳腺癌

Ki-67是由Gerdes等發(fā)現(xiàn)的一種在增殖細(xì)胞中表達(dá)的核抗原，它的基因位于人10號(hào)染色體長(zhǎng)臂(10q 25)，是一種雙分子蛋白，相對(duì)分子量為359000和320000。Ki-67抗原是一類與細(xì)胞周期相關(guān)的增殖細(xì)胞核抗原，它在腫瘤組織中的異常表達(dá)是腫瘤細(xì)胞異常增生的表現(xiàn)，是細(xì)胞癌變的一個(gè)重要的因素，也是評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖活性的重要標(biāo)記物。有文獻(xiàn)報(bào)道[17-20]，Ki-67增殖指數(shù)高低與腫瘤分化程度、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，是判斷乳腺癌預(yù)后的重要參考指標(biāo)之一，其表達(dá)情況與原發(fā)灶的大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Ki-67的免疫反應(yīng)與細(xì)胞周期密切相關(guān)，除G0期無表達(dá)外，在G1、S、G2、M期均有表達(dá)，M期達(dá)高峰，有絲分裂完成后降解消失，除G0期外各期均可檢測(cè)到Ki-67表達(dá)，故檢測(cè)它的表達(dá)可反映出腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài)。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道Ki-67表達(dá)與核分裂數(shù)、DNA異倍體、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、臨床分期和激素受體表達(dá)有關(guān)。近來常根據(jù)Ki-67表達(dá)的強(qiáng)度判斷乳腺癌的增殖活性，當(dāng)≤15%為低度，16%-30%為中度，＞30%為高度，并可通過增殖活性高低來指導(dǎo)治療方案的制定。有文獻(xiàn)報(bào)道[21]，Ki-67陽性表達(dá)患者化療效果明顯優(yōu)于Ki-67陰性表達(dá)者，測(cè)定其表達(dá)可作為預(yù)測(cè)乳腺癌對(duì)新輔助化療的反應(yīng)及選擇化療方案的重要分子生物學(xué)指標(biāo)。研究證實(shí)，Ki-67可作為乳腺癌化療敏感性指標(biāo)，通過化療后,腫瘤細(xì)胞增值率減低比腫瘤體積的縮小更能反映腫瘤對(duì)化療的敏感度[22]。

5 TOPOⅡ與乳腺癌

TOPOⅡ是機(jī)體內(nèi)重要的核酶，又稱旋轉(zhuǎn)酶，有α和β兩種同工酶，在DNA解鏈、連接、修復(fù)和復(fù)制發(fā)揮著重要的作用。研究證實(shí)，在細(xì)胞S期、G2期TopoⅡα表達(dá)明顯升高，有絲分裂后期(G1、G0期)降低[23]，可以作為蒽環(huán)類抗癌藥物的潛在靶點(diǎn)。主要原理是藥物能通過與TOPOⅡ結(jié)合，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制，阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖，是腫瘤化療藥物作用的主要靶酶,其表達(dá)降低時(shí)直接影響腫瘤化療的敏感性。有資料顯示，TOPOⅡ應(yīng)成為臨床預(yù)后中獨(dú)立檢測(cè)的重要指標(biāo)[24]。TopoⅡα基因定位于人染色體17q21．3，與C-erbB-2基因(染色體17q21.1)鄰近，乳腺腫瘤發(fā)生時(shí)，此區(qū)基因常發(fā)生突變。有研究發(fā)現(xiàn)[25]，乳腺癌患者僅有C-erbB-2高表達(dá)時(shí)不如與TOPOⅡ同時(shí)高表達(dá)時(shí)對(duì)化療的敏感性高，兩者同時(shí)高表達(dá)時(shí)，應(yīng)用蒽環(huán)類藥物進(jìn)行化療效果較好，這可能與C-erbB-2和TOPOⅡ基因在染色體的位置相近有關(guān)，但發(fā)生機(jī)制及兩者間的相互關(guān)系尚不清楚。因此,聯(lián)合檢測(cè)TopoⅡα和C-erbB-2有助于判斷病變性質(zhì)和發(fā)展趨勢(shì)，制訂合理的治療方案。

6 展望

綜上所述，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后是一個(gè)涉及多基因、多蛋白的復(fù)雜生物學(xué)過程，還有很多其它因子在乳腺癌中起作用，如VEGF、CK5/6 等。ER、PR、C-erbB-2、P53、Ki-67、TOPOII在對(duì)乳腺癌的臨床診療中已被廣泛采用，對(duì)其進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，能給乳腺癌患者的治療方案的選擇提供參考價(jià)值，也對(duì)判斷乳腺癌患者的預(yù)后有重要意義。隨著相關(guān)研究的不斷深入，乳腺癌相關(guān)因子的臨床診斷及診療價(jià)值會(huì)越來越高。

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