文武斌，李 紅，張申杰，王玉華，李二妮，高 輝

(邢臺市人民醫(yī)院，河北邢臺 054001)

營養(yǎng)不良是普遍存在于危重癥患者中的突出問題，并已成為影響危重癥患者并發(fā)癥發(fā)生與病死率的重要因素之一[1]。鑒于危重癥患者應激后發(fā)生的一系列特殊病理生理反應和代謝改變，包括免疫功能下降、胃腸功能下降等因素，添加發(fā)揮藥理學作用的特殊營養(yǎng)素(免疫營養(yǎng)素)日益受到關(guān)注[2]。谷氨酰胺(glutamine，Gln)是一種重要的免疫營養(yǎng)素，也是一種必需氨基酸。正常情況下，肌肉等組織可大量合成，當人體處于應激狀態(tài)，例如外傷、手術(shù)、燒傷、感染或糖皮質(zhì)激素治療等時，一方面，機體儲備的Gln下降，另一方面，應激時，機體的免疫反應使機體對Gln的需求明顯增加，所以，只有補充外源性Gln才能滿足機體需要，這就使得Gln成為一種必需氨基酸。Gln是合成蛋白質(zhì)、氨基酸、核酸和其它許多分子的前體物質(zhì)，在肝臟、腎臟、小腸和骨骼肌代謝中起重要的調(diào)節(jié)作用。Gln可為機體內(nèi)各器官之間的氨基酸和氨的轉(zhuǎn)運提供載體，也是生長細胞(如巨噬細胞、淋巴細胞、腸上皮細胞等)快速增殖細胞的重要能源物質(zhì)，其作用比葡萄糖還要重要。近年來，越來越多的動物實驗和臨床研究結(jié)果均證實，Gln強化的營養(yǎng)支持在促進蛋白質(zhì)合成、維護腸黏膜屏障及改善免疫機能等方面具有重要作用。下面對Gln的臨床應用做一綜述。

1 維持正氮平衡

谷氨酰胺體內(nèi)含量較多，作為氨基酸，它不僅僅是蛋白質(zhì)合成的底物，而且還是促進mRNA翻譯和蛋白質(zhì)合成的重要調(diào)節(jié)因子[3]。Gln調(diào)節(jié)真核起始因子2B(eIF2B)活性，使得真核起始因子4F(eIF4F)的裝配發(fā)生改變，從而調(diào)整核糖體S6(rpS6)的磷酸化來影響蛋白質(zhì)合成[4]。Gln是感染病人營養(yǎng)支持的重要物質(zhì)，可以促進蛋白合成，改善患者的氮平衡，改善營養(yǎng)狀況。研究表明，接受谷氨酰胺強化的全腸外營養(yǎng)的危重癥患者住ICU與住院時間縮短，且病死率降低。應激或長期臥床等病人蛋白質(zhì)供應不足，特別是Gln缺乏時，常會出現(xiàn)消瘦、肌肉萎縮，常伴有肌肉及關(guān)節(jié)的疼痛不適，這是許多臥床病人常見的癥狀及體征。以前認為肌肉萎縮屬于廢用性所致，現(xiàn)研究表明，肌肉萎縮是Gln缺乏所表現(xiàn)出來的體征。臨床實踐證實，給予Gln可以減少肌肉萎縮，緩解肌肉及關(guān)節(jié)的疼痛不適。老年人常見的腿痛、抽筋也多與Gln缺乏造成的肌肉組織分解有關(guān)，故服用Gln有效。谷氨酰胺強化的全腸外營養(yǎng)能有效改善肝移植術(shù)后、胃癌根治術(shù)病人的負氮平衡，減輕分解代謝，提高血漿白蛋白水平，改善預后，促進病人的康復，并縮短住院時間[5]。對于應激、創(chuàng)傷、燒傷病人腸外營養(yǎng)中添加Gln，尤其在ICU及骨髓移植病人，降低了感染發(fā)生率，減少了機械通氣時間，縮短了住院時間，改善了遠期生存率[6]。

2 提高免疫功能

Andrews等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷、感染、手術(shù)后血漿Gln濃度下降，導致巨噬細胞的吞噬能力及產(chǎn)生IL-1的能力減退，進而損害機體的免疫功能。免疫細胞重要的營養(yǎng)物質(zhì)是葡萄糖和谷氨酰胺，對淋巴細胞、巨噬細胞而言，后者發(fā)揮更重要的作用。Gln可促進淋巴細胞、巨噬細胞的有絲分裂和分化增殖，能保證淋巴細胞的增殖和蛋白質(zhì)合成，修復巨噬細胞的DNA和RNA氧化性損害，提高機體的免疫防御功能。Gln可通過促進淋巴細胞釋放細胞因子，如白細胞介素IL-2、IL-2受體、IL-4、IFN-γ等，提高機體免疫功能。提供外源性Gln，可明顯增加危重病人的淋巴細胞總數(shù)、T淋巴細胞數(shù)和循環(huán)中CD4/CD8的比率，增強機體的免疫功能。江濤等[8]對肝移植60例術(shù)后進行營養(yǎng)治療，結(jié)果顯示，Gln組術(shù)后前9天清蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白顯著高于對照組，術(shù)后第16天與對照組比較仍差異顯著，CD4/CD8亦有顯著升高，感染發(fā)生率顯著降低;兩組排斥反應發(fā)生率差異不顯著。

3 調(diào)節(jié)炎癥反應

谷氨酰胺是器官內(nèi)重要的碳和氮元素的供體，調(diào)節(jié)著核酸和嘧啶的合成，是許多組織蛋白質(zhì)合成過程中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，在逆轉(zhuǎn)炎癥介質(zhì)對分解代謝負性影響方面具有重要的作用。實驗證實[9]:谷氨酰胺使肝外組織的IL-6表達減少，通過抑制促炎因子的過度釋放而減輕炎癥反應。研究表明:谷氨酰胺抑制炎癥反應與誘導HSP70的表達有關(guān)。HSP是對于機體具有保護作用的一組特殊蛋白質(zhì)，是細胞對熱環(huán)境(通常比正常體溫高3-5攝氏度)反應并合成的，是細胞防御機制中至關(guān)重要的“分子伴侶”，使得細胞在各種有害環(huán)境下能夠得以生存。在應激狀態(tài)下，HSP表達量不能滿足機體的需要，谷氨酰胺被證明是一種安全有效的增強HSP表達，并且能改善危重患者預后的物質(zhì)[10、11]。耿桂啟等[12]發(fā)現(xiàn)，Gln預處理可以抑制大鼠腸缺血/再灌注后肺組織NF-κB表達，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，其部分機制是通過誘導HSP表達進而抑制NF-κB的活化而實現(xiàn)的。

4 維持腸黏膜屏障

谷氨酰胺在維持腸黏膜屏障中具有重要作用。腸道是應激的中心器官，并且是全身炎癥反應綜合征(SIRS)，甚至是多器官功能障礙綜合征(MODS)的始動器官[13]。谷氨酰胺是比葡萄糖更重要的小腸黏膜營養(yǎng)物質(zhì)—主要的能量來源。正常情況下，Gln可為腸道提供70%以上的能量。同時，Gln是腸細胞分裂增殖的主要能量代謝物質(zhì)，應激狀態(tài)下，機體組織細胞對Gln的利用量超過生成量，如果沒有外源性補充，會引起Gln相對缺乏，導致腸黏膜萎縮，絨毛變稀變矮，腸屏障功能下降。動物試驗表明，Gln可通過增加殘存小腸吸收面積使小腸的水鹽轉(zhuǎn)運增加，促進腸黏膜細胞構(gòu)成。另外，當上皮細胞與營養(yǎng)物質(zhì)接觸時，Gln還是細胞信號傳導的必需物質(zhì)。腸道是谷氨酰胺最主要的消耗器官，谷氨酰胺可在腸道局部減輕炎癥反應，減少炎癥介質(zhì)的合成釋放，為腸黏膜提供能量，維護腸屏障功能，減少生物活性物質(zhì)進入循環(huán)，防止細菌移位和腸道毒素入血[14-16]。已有研究表明:危重癥患者應激后，谷氨酰胺水平會明顯下降，其中血漿中將下降至正常的50%-60%，肌肉中將下降至正常的25%-40%。DeMarco等[17]在培養(yǎng)的人結(jié)腸癌細胞模型中，利用C14標記的甘露醇驗證了谷氨酰胺對腸屏障的維持具有重要作用。Ding等[18]研究發(fā)現(xiàn)，補充外源性Gln，不僅明顯增高小腸黏膜厚度、腸腺隱窩深度、絨毛高度和表面積，維護腸黏膜的結(jié)構(gòu)和功能，而且還能增加小腸黏膜分泌IgA，減少細胞因子IL2-4、IL-6和IL-10的分泌。Peng等[19]給48例嚴重燒傷患者口服Gln(0.5g/kg·d，連續(xù)14d)，較對照組相比，Gln組患者的腸黏膜損傷減輕，腸壁滲透性減輕，創(chuàng)傷愈合改善，住院時間縮短。內(nèi)毒素血癥大鼠模型中，靜脈給予Gln(0.75g/kg)，低位腸管黏膜損傷、炎癥和細胞凋亡均減輕[20]。韓梅等[21]將重癥急性胰腺炎60例隨機分為對照組及Gln組，治療一周后，腸道恢復時間、ICU治療天數(shù)與對照組比較均差異顯著。Gln對腸黏膜的保護作用可能是由于:(1)Gln可以提供給細胞DNA合成和分裂所需要的能量;(2)Gln可以提供給細胞合成核苷酸的底物;(3)Gln的增加，促進了谷胱甘肽的合成，而谷胱甘肽是細胞內(nèi)重要的抗氧化劑和氧自由基清除劑，可以保護細胞免受氧自由基的損害;(4)Gln可抑制腸一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、氧自由基的生成。

5 抗氧化作用

谷氨酰胺是合成谷胱甘肽(GSH)的重要前體物質(zhì)。還原型谷胱甘肽是一種重要的抗氧化物質(zhì)，其主要功能為保護生物膜、核苷酸和多種蛋白質(zhì)免受氧自由基攻擊所致的損傷，能抵抗氧自由基對生物膜的氧化損害，保護細胞，提高機體的抗氧化能力。危重病人由于創(chuàng)傷、感染、休克等應激，組織損傷、缺血、缺氧可導致大量自由基的產(chǎn)生和釋放，引發(fā)脂質(zhì)過氧化。另一方面，由于危重病人的肌肉和血漿中Gln水平急劇下降，可能使GSH合成受到限制，機體抗氧化能力下降，形成惡性循環(huán)，最終導致多器官功能衰竭。因此，危重病人補充Gln，可通過保持和增加組織細胞內(nèi)GSH的儲備，提高機體抗氧化能力，穩(wěn)定細胞膜和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，保護心、肝、肺、腸道等重要器官及免疫細胞的功能。

6 谷氨酰胺對胰島素抵抗的影響

應激性高血糖是一個在ICU危重病人中普遍存在的現(xiàn)象，其發(fā)生的主要原因是胰島素抵抗。胰島素抵抗的改善與血糖控制水平的良好對危重病人感染風險的降低、嚴重感染的控制、患者抵抗力的增加及預后的改善方面具有重要意義[22]。Gln可調(diào)節(jié)胰島激素的釋放，Ballard等[23]用離體灌注胰島研究了谷氨酰胺(Gln)對胰島素和胰高血糖素釋放的影響，發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)血糖水平下，Gln抑制胰島素產(chǎn)生，但刺激胰高血糖素的釋放。另有研究表明[24]:谷氨酰胺在降低患者的胰島素抵抗、穩(wěn)定血糖水平方面有一定的作用。

7 谷氨酰胺與內(nèi)分泌激素的關(guān)系

7.1 與腎上腺皮質(zhì)激素的關(guān)系 皮質(zhì)醇促進分解代謝。應激時皮質(zhì)醇分泌增多，皮質(zhì)醇可刺激谷氨酰胺合成酶的活性，使肌肉中合成更多的Gln[17]，補充Gln將會減少皮質(zhì)醇對肌肉的分解[18]。

7.2 對生長素分泌的影響 服用Gln能使體內(nèi)生長素的分泌再現(xiàn)瞬時性增長，并且被提高的生長素水平能夠保持幾個小時，這期間，生長素與生長激素兩種營養(yǎng)素聯(lián)用具有協(xié)同作用。

8 不良反應及注意事項

對于健康人的研究顯示，靜脈給予推薦量的谷氨酰胺雙肽在體內(nèi)迅速代謝，無任何不良反應，血漿濃度無增加，輸注期間也未從尿液中檢測到。但Gln為氨基酸類藥物，其在代謝過程中可產(chǎn)生氨，對酸堿平衡有一定影響，故患有慢性腎功能衰竭的患者，若服用過量會對腎臟造成損害;Gln能增加腸道對鈉和水的吸收，有可能造成便秘，因血氨增加可誘發(fā)肝性腦病，甚至肝昏迷，故對有嚴重的肝硬化及其它代謝性疾病的病人禁用Gln;Gln在高溫下會被分解破壞，不能與加熱的或含酸量高的食品混合攝入。

綜上所述，Gln在促進蛋白質(zhì)合成、維護腸黏膜屏障及改善免疫功能、抗氧化作用、改善胰島素抵抗等許多方面都有重要的作用。臨床上，合理應用Gln，個性化的營養(yǎng)支持方案與患者具體情況的有機結(jié)合，可使接受營養(yǎng)支持治療的危重癥患者獲得最大收益[25]。

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