代　飛，黃　鵬,薛　飛，李忠銘

(江漢大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430056)

二苯甲酮腙(BPH)是合成感光材料、香料和藥物的重要原料。特別是近年來(lái)隨著醫(yī)藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展，作為重要的醫(yī)藥中間體，BPH的需求量也越來(lái)越大。BPH可用于生產(chǎn)diphenhydramine[1]和cibenzoline[2]等，還可以作為藥物合成中6-APA和7-ACA的羧基保護(hù)劑。合成BPH的方法一般有3種，分別以二苯甲酮肟、二苯基重氮甲烷和二苯甲酮(BP)為原料[3]。出于成本和安全考慮，工業(yè)生產(chǎn)一般以BP和水合肼為原料制備BPH，合成路線如下：

為保證傳質(zhì)最大化，實(shí)驗(yàn)操作均在回流狀態(tài)下進(jìn)行。東世宏等[4]報(bào)道，高沸點(diǎn)溶劑能大大縮短某些反應(yīng)的時(shí)間，而一種合適的催化劑對(duì)于反應(yīng)的影響更是至關(guān)重要。在BPH的合成過(guò)程中，會(huì)因工藝條件不同而產(chǎn)生副產(chǎn)物BPA使產(chǎn)品變黃(盡管含量很少)，進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量，而后續(xù)去黃處理無(wú)疑增加生產(chǎn)成本。故將產(chǎn)品質(zhì)量(色澤)作為另一考察指標(biāo)。作者以BP和水合肼為原料在回流狀態(tài)下合成BPH，探討了催化劑種類、催化劑用量(催化劑與原料BP的質(zhì)量比，下同)、原料配比(水合肼與BP的物質(zhì)的量比，下同)、溶劑種類等因素對(duì)產(chǎn)物收率及色澤的影響。

1　實(shí)驗(yàn)

1.1　試劑與儀器

85%水合肼、二苯甲酮(化學(xué)純)、冰乙酸、無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、正丁胺、濃硝酸、濃硫酸、二甲基甲酰胺，分析純，國(guó)藥集團(tuán)公司。

TENSOR 27型傅立葉變換紅外光譜儀，Bruker公司；DF-101T型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義予華儀器有限責(zé)任公司；UVD170U/P680型高效液相色譜儀(HPLC Pump/TCC100)，Dionex公司；RV10型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，IKA公司。

1.2　方法

1.2.1離子液體的制備

經(jīng)過(guò)篩選，本實(shí)驗(yàn)使用硝酸正丁胺離子液體作為催化劑[5]。具體制備步驟如下：在四口瓶中加入一定量的正丁胺，室溫?cái)嚢?，緩慢滴加相同量的濃硝酸，控制滴加速度為每分鐘約10～12 滴。滴加完畢，加熱至50 ℃，繼續(xù)反應(yīng)5 h，旋蒸除去未反應(yīng)的原料，50 ℃真空干燥24 h，得淡黃色液體，收率94.23%。

1.2.2BPH的合成

向裝有溫度計(jì)、冷凝管及磁力攪拌子的三頸燒瓶中加入二苯甲酮、85%水合肼、溶劑和催化劑，啟動(dòng)攪拌，緩慢加熱至全溶，控制溫度回流反應(yīng)一段時(shí)間，冷卻結(jié)晶，抽濾水洗，重結(jié)晶(濾餅用少量冷乙醇洗滌)，干燥得產(chǎn)品。

1.2.3工藝條件的選擇

1)催化劑

本實(shí)驗(yàn)選擇強(qiáng)酸(濃硫酸)、弱酸(冰乙酸)和酸性離子液體(硝酸正丁胺)3種有代表性的酸性催化劑進(jìn)行對(duì)比。同時(shí)從成本和環(huán)境污染考慮，對(duì)催化劑用量進(jìn)行考察。

2)原料配比

BPH合成反應(yīng)為可逆反應(yīng)，綜合考慮原料成本，擬定水合肼過(guò)量。經(jīng)前期實(shí)驗(yàn)，確定合適原料配比梯度為2.6∶1、2.8∶1、3.0∶1。

3)溶劑種類

經(jīng)過(guò)初步篩選，選取常用溶劑無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇和二甲基甲酰胺(DMF)進(jìn)行考察。

4)反應(yīng)溫度

反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的發(fā)生和速率影響很大，前期實(shí)驗(yàn)表明，在回流溫度下能明顯加快反應(yīng)速率。故后續(xù)實(shí)驗(yàn)均在回流狀態(tài)下進(jìn)行。

5)反應(yīng)時(shí)間

按照傳統(tǒng)合成方法對(duì)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行考察，而對(duì)反應(yīng)時(shí)間影響較大的是催化劑，以收率為指標(biāo)，考察3種催化劑的最優(yōu)反應(yīng)時(shí)間。合成工藝條件如下：n(水合肼)∶n(BP)=2.8∶1、溶劑為無(wú)水乙醇、催化劑用量為BP質(zhì)量的2%。

1.3　分析測(cè)試

1.3.1紅外吸收光譜分析

將合成的產(chǎn)品干燥研磨后，用KBr壓片，檢測(cè)其紅外吸收光譜，并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.3.2HPLC純度檢測(cè)

檢測(cè)條件：色譜柱為Nucleosil5 C18(4 mm×200 mm)，柱溫25 ℃，測(cè)定波長(zhǎng)226 nm，進(jìn)樣量20 μL，測(cè)定時(shí)間30 min。流動(dòng)相為甲醇∶過(guò)氯酸鹽液體∶乙腈=2∶5∶3(體積比)；流速：調(diào)整至BPH的保留時(shí)間約為6 min。

過(guò)氯酸鹽液體：取過(guò)氯酸鈉一水合物14.0 g溶于1 000 mL水中，用10%過(guò)氯酸調(diào)pH值到3。

配制BP、BPH的標(biāo)準(zhǔn)溶液，濃度均為0.05 mg·mL-1，進(jìn)行HPLC檢測(cè)。產(chǎn)品純度按下式計(jì)算：

校正因子(F)=(W對(duì)×P對(duì))/A對(duì)

式中：W對(duì)、W樣分別為對(duì)照品、供試品的質(zhì)量,g；P對(duì)為對(duì)照品的有效成分含量；A對(duì)、A樣分別為對(duì)照品、供試品的峰面積。

2　結(jié)果與討論

2.1　反應(yīng)時(shí)間的確定(圖1)

圖1　不同催化劑、反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

由圖1可知，濃硫酸和冰乙酸的最佳反應(yīng)時(shí)間是9 h,而硝酸正丁胺的最佳反應(yīng)時(shí)間是3 h,后改變相關(guān)操作條件(原料配比和溶劑等)，均驗(yàn)證了上述最佳時(shí)間。故在后續(xù)正交實(shí)驗(yàn)中，以濃硫酸和冰乙酸作催化劑時(shí)反應(yīng)時(shí)間均設(shè)為9 h，而硝酸正丁胺則設(shè)為3 h。

2.2　正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

以催化劑種類和用量、原料配比、溶劑種類為考察因素，采用L9(34)正交表，設(shè)計(jì)了4因素3水平正交實(shí)驗(yàn)。正交實(shí)驗(yàn)的因素與水平見(jiàn)表1，結(jié)果與分析見(jiàn)表2。

表1　正交實(shí)驗(yàn)的因素與水平

由表2可知：從色澤指標(biāo)來(lái)看，最佳組合是催化劑為硝酸正丁胺、催化劑用量為2%、原料配比為2.8∶1、溶劑為無(wú)水乙醇，各因素影響大小順序?yàn)椋捍呋瘎┓N類>催化劑用量=原料配比=溶劑種類；從收率指標(biāo)來(lái)看，最佳組合是催化劑為硝酸正丁胺、催化劑用量為2%，原料配比為3.0∶1、溶劑為無(wú)水乙醇,各因素影響大小順序?yàn)?原料配比>催化劑種類>催化劑用量>溶劑種類。

2.3　最優(yōu)合成條件的篩選

為尋找產(chǎn)品色澤與收率間的平衡，在各自最優(yōu)條件下進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表2　正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

表3　最優(yōu)條件的篩選

由表3可知，原料配比增大時(shí)，收率反而有所降低。這是因?yàn)椋摲磻?yīng)是生成水的可逆反應(yīng)，而水合肼中夾帶有一部分水，根據(jù)平衡原理，過(guò)多的水合肼反而抑制了反應(yīng)的正向進(jìn)行，故原料配比為2.8∶1更合適。即確定最優(yōu)合成條件如下：催化劑為硝酸正丁胺、催化劑用量為2%、原料配比為2.8∶1、溶劑為無(wú)水乙醇、反應(yīng)時(shí)間為3 h、反應(yīng)溫度為回流狀態(tài)(80 ℃左右)。

2.4　最優(yōu)生產(chǎn)條件的篩選

2.4.1催化劑成本核算(表4)

由表4可知，冰乙酸作催化劑相較于硝酸正丁胺對(duì)產(chǎn)品的色澤和收率影響不是特別明顯(收率僅降低了0.3%)，硝酸正丁胺作催化劑雖然縮短了反應(yīng)時(shí)間，但其制備耗能耗時(shí)，而冰乙酸廉價(jià)易得、安全環(huán)保，具有更高的實(shí)用性和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。故工業(yè)生產(chǎn)選用冰乙酸作催化劑更經(jīng)濟(jì)環(huán)保。

表4　不同催化劑實(shí)驗(yàn)

2.4.2溶劑成本核算

BPH合成反應(yīng)中溶劑的消耗相當(dāng)大，正交實(shí)驗(yàn)表明溶劑種類對(duì)收率影響不大，由于選用DMF時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量較差，故選擇無(wú)水乙醇和無(wú)水甲醇做對(duì)比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5　不同溶劑實(shí)驗(yàn)

由表5可知，溶劑對(duì)收率和色澤影響不大。目前無(wú)水乙醇成本大約是無(wú)水甲醇的2.5倍。雖然無(wú)水甲醇相對(duì)于無(wú)水乙醇具有一定的毒性，但是該反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行，其揮發(fā)在控制范圍內(nèi)，減去污染后處理等費(fèi)用，無(wú)水甲醇仍具有很大的經(jīng)濟(jì)效益，而且無(wú)水甲醇回流溫度比無(wú)水乙醇低12 ℃左右，一定程度上降低了能耗，故工業(yè)生產(chǎn)選用無(wú)水甲醇作溶劑更經(jīng)濟(jì)節(jié)能。

綜合考慮催化劑和溶劑成本，工業(yè)生產(chǎn)的最佳條件是：冰乙酸作催化劑、用量為2%、n(水合肼)∶n(BP)=2.8∶1、無(wú)水甲醇為溶劑、反應(yīng)時(shí)間為9 h、反應(yīng)溫度為回流狀態(tài)。

離子液體催化劑能有效縮短反應(yīng)時(shí)間，但如何降低其成本亟待解決，對(duì)催化劑的回收利用或合成新型廉價(jià)易得的離子液體值得探索。

2.5　產(chǎn)物表征

2.5.1紅外光譜分析(圖1)

圖1　產(chǎn)物的紅外吸收光譜

由圖1可知，在1 690 cm-1處的吸收峰為C=N雙鍵的特征吸收[6]，在3 419 cm-1處的吸收峰為N-H鍵的特征吸收，3 030 cm-1處為苯環(huán)C-N鍵的伸縮振動(dòng)，1 966 cm-1、1 890 cm-1、1 829 cm-1、1 764 cm-1、1 697 cm-1、769 cm-1處吸收峰表明苯環(huán)取代為單取代類型，而1 559 cm-1、1 614 cm-1處吸收峰為苯環(huán)C-C的骨架振動(dòng)，與BPH結(jié)構(gòu)相符。

2.5.2HPLC分析

BP、BPH的HPLC圖譜見(jiàn)圖2。

圖2　BP和BPH的HPLC圖譜

由于雜質(zhì)含量較低，超出檢測(cè)下限。由峰面積歸一法計(jì)算出產(chǎn)品BPH的純度為99.8%?？傠s質(zhì)含量為0.2%，符合工業(yè)產(chǎn)品要求。

3　結(jié)論

(1)引入高沸點(diǎn)溶劑(DMF)會(huì)使副產(chǎn)物增多，降低產(chǎn)品質(zhì)量，選用常規(guī)低沸點(diǎn)溶劑更合適。離子液體作為催化劑能大大縮短反應(yīng)時(shí)間。

(2)最佳合成條件為：n(水合肼)∶n(BP)=2.8∶1、離子液體硝酸正丁胺為催化劑、用量為2%、溶劑為無(wú)水乙醇、反應(yīng)時(shí)間3 h、反應(yīng)溫度控制在回流狀態(tài)下(80 ℃左右)。

(3)綜合考慮催化劑和溶劑成本，工業(yè)生產(chǎn)的最佳工藝條件為：n(水合肼)∶n(BP)=2.8∶1、冰乙酸為催化劑、用量為2%、無(wú)水甲醇為溶劑、反應(yīng)時(shí)間9 h、反應(yīng)溫度控制在回流狀態(tài)下。

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