朱琳 楊金 莊建安

小劑量131I治療Graves甲亢合并糖尿病的臨床療效觀察

朱琳 楊金 莊建安

目的 探討小劑量131I治療Graves甲亢合并2型糖尿病的臨床療效。方法 選取2011年6月～2012年6月河南省疾病預(yù)防控制中心甲狀腺病門診收治的30例Graves甲亢合并2型糖尿病患者，采用小劑量131I分次給藥，每次1.5～2.5mci，3個(gè)月為1個(gè)療程，直到甲亢癥狀、體征好轉(zhuǎn)，甲狀腺功能測定正常后停藥。分別于治療后3、6、9、12個(gè)月測定血清促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖。結(jié)果 30例患者中Graves甲亢治愈24例，治愈率80.0%；好轉(zhuǎn)4例，好轉(zhuǎn)率13.3%；2例出現(xiàn)一過性甲狀腺功能減退癥（甲減），發(fā)生率為6.7%；無無效病例。2型糖尿病有效20例，有效率66.7%；好轉(zhuǎn)8例，好轉(zhuǎn)率26.7%。未出現(xiàn)甲亢危象、粒細(xì)胞減少、糖尿病酮癥酸中毒等嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 小劑量131I是治療Graves甲亢合并2型糖尿病一種安全有效的方法。

小劑量；131I；Graves甲亢；2型糖尿病

Graves甲亢是一種以甲狀腺激素分泌異常增多為主要特征的器官特異性自身免疫性疾病，我國人群患病率約1.2%[1]。Graves甲亢和2型糖尿病是內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)中常見的疾病，兩者均與遺傳因素、自身免疫因素、環(huán)境因素有關(guān)，目前臨床上兩種疾病相繼出現(xiàn)或并存的病例較為常見。131I治療甲亢是目前公認(rèn)的療效肯定、治愈率高、復(fù)發(fā)率低、安全有效的方法，小劑量131I在取得較好療效的同時(shí)有效減少了甲減的發(fā)生率，目前有文獻(xiàn)報(bào)道小劑量131I分次療法在治療Graves甲亢方面取得了較好效果。本研究將重點(diǎn)討論小劑量131I分次療法對Graves甲亢合并2型糖尿病的療效觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象來自2011年6月～2012年6月河南省疾病預(yù)防控制中心甲狀腺病門診收治的30例Graves甲亢合并2型糖尿病的患者，男7例，女23例。年齡35～62歲，平均年齡（49.3±8.1）歲?；颊咧委熐熬汛_診，所有病例Graves甲亢、2型糖尿病的病程分別為6個(gè)月～10年、1～15年。30例患者中，Graves甲亢先發(fā)者16例（53.3%），2型糖尿病先發(fā)者11例（36.7%），二者同時(shí)發(fā)病者3例（10%）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷參照1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病癥狀加任意時(shí)間血漿葡萄糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或OGTT 2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L。需重復(fù)一次確認(rèn)，診斷才能成立。Graves甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床常見的甲亢癥狀和體征；（2）體格檢查和影像學(xué)檢查顯示甲狀腺彌漫性腫大（少數(shù)病例可無明顯甲狀腺腫大）；（3）血清TSH水平降低，血清甲狀腺激素水平升高；（4）眼球突出和其他浸潤性眼征；（5）脛前黏液性水腫；（6）促甲狀腺素受體抗體（TRAb）或甲狀腺刺激抗體（TSAb）陽性；（7）甲狀腺攝131I率增高。以上標(biāo)準(zhǔn)中，（1）（2）（3）是診斷必備條件，而（4）（5）（6）（7）項(xiàng)為診斷輔助條件，可進(jìn)一步明確診斷[2]。

1.3 臨床表現(xiàn) 30例患者中有不同程度的消瘦、多飲、多食、多尿等癥狀25例；怕熱、多汗21例；乏力、體重減輕30例；活動(dòng)后心悸16例；多食善饑25例；心動(dòng)過速8例；大便次數(shù)增多

15例；焦躁易怒20例；失眠多夢18例；月經(jīng)失調(diào)5例；浸潤性突眼4例；單純性突眼18例；手顫4例；甲狀腺毒癥性周期性癱瘓

1例；甲狀腺彌漫性腫大30例（Ⅰ度腫大10例，Ⅱ度腫大18例，Ⅲ度腫大2例）；全身瘙癢癥狀4例；糖尿病合并視網(wǎng)膜病變4例，其中2例伴視物不清；糖尿病合并冠心病2例；糖尿病合并周圍神經(jīng)病變2例，伴四肢麻木、涼，其中1例伴雙下肢輕度水腫；糖尿病合并胃腸自主神經(jīng)病變2例。

1.4 治療方法 患者131I治療前禁食含碘食物2周，停服甲巰咪唑2～7d，丙基硫氧嘧啶2～4周，根據(jù)患者病情分別給予β受體阻滯劑及口服降糖藥或注射胰島素等藥物對癥治療。采用小劑量131I治療方法，根據(jù)患者的年齡、病程、病情輕重、甲狀腺腫大程度、甲狀腺質(zhì)地、是否合并并發(fā)癥等，每次口服131I 1.5～2.5mci，3個(gè)月為1個(gè)療程并復(fù)查甲狀腺功能，直到甲亢癥狀、體征好轉(zhuǎn)，甲狀腺功能測定正常后，停止服藥。于131I治療后3、6、9、12個(gè)月復(fù)查FT4、FT3、TSH、空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖。隨訪過程中，根據(jù)患者血糖調(diào)整口服降糖藥或胰島素用量。對一過性甲減患者堅(jiān)持定期隨訪，晚發(fā)甲減患者，給予甲狀腺片治療。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）Graves甲亢療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]：①臨床治愈：隨訪半年以上，患者甲亢癥狀和體征完全消失，血清總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、FT3、FT4恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)：甲亢癥狀減輕，體征部分消失，血清TT3、TT4、FT3、FT4明顯降低，但未降至正常水平；③無效：患者的癥狀和體征均無改善或反而加重；④復(fù)發(fā)：131I治療達(dá)痊愈標(biāo)準(zhǔn)之后，再次出現(xiàn)甲亢癥狀和體征，血清甲狀腺激素水平再次升高；⑤甲減：131I治療后出現(xiàn)甲減癥狀和體征，血清甲狀腺激素水平低于正常，TSH高于正常。（2）糖尿病療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：患者糖尿病癥狀基本消失，降糖藥用量較治療前明顯減少，且空腹血糖＜7.2mmol/L，餐后2小時(shí)血糖＜8.3mmol/L，24小時(shí)尿糖總量＜10.0g，或血糖、24小時(shí)尿糖總量較治療前下降30%以上；②好轉(zhuǎn)：患者糖尿病癥狀明顯改善，降糖藥用量較治療前減少，且空腹血糖＜8.3mmol/L，餐后2小時(shí)血糖＜10.0mmol/L，24小時(shí)尿糖總量＜25.0g，或血糖、24小時(shí)尿糖總量較治療前下降10%以上；③無效：治療后癥狀無明顯改善，降糖藥用量無減少或增加、血糖及尿糖下降未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀與體征 服用小劑量131I治療后1～2個(gè)月，大部分患者原有癥狀明顯緩解，表現(xiàn)為乏力、多汗、多飲、多尿、多食善饑癥狀減輕，體質(zhì)量增加，大便次數(shù)減少，全身瘙癢癥狀明顯減輕；3～6個(gè)月時(shí)，大部分患者上述癥狀消失，心率恢復(fù)正常，手顫、周期性癱瘓癥狀消失，雙下肢浮腫消失，突眼癥狀減輕，甲狀腺體積縮小，視物模糊癥狀有所減輕；糖尿病并發(fā)癥未出現(xiàn)加重現(xiàn)象，部分病例有所減輕。

2.2 療效判定 對30例小劑量131I并口服降糖藥或注射胰島素等藥物治療患者隨訪1年，Graves甲亢治愈24例，治愈率80.0%，其中糖尿病有效19例、好轉(zhuǎn)5例、無效1例；在治愈的24例Graves甲亢患者中，口服131I 1個(gè)療程治愈者8例，2個(gè)療程治愈者13例，3個(gè)療程治愈者3例。Graves甲亢好轉(zhuǎn)4例，好轉(zhuǎn)率13.3%，其中糖尿病有效1例，好轉(zhuǎn)3例，無效1例。2例Graves甲亢131I治療后出現(xiàn)一過性甲狀腺功能減退癥（甲減），發(fā)生率為6.7%，無無效病例。

2.3 不良反應(yīng) 3例患者治療后3d出現(xiàn)乏力、食欲差、惡心癥狀；1例患者服藥后5d出現(xiàn)全身皮膚瘙癢；2例患者出現(xiàn)甲狀腺腫脹反應(yīng)；上述病例分別于治療后2～4周癥狀逐漸緩解并最終消失。2例患者服131I第2個(gè)療程后出現(xiàn)早發(fā)甲減，3～6個(gè)月后恢復(fù)正常。1例浸潤性突眼加重，原因不明。未出現(xiàn)永久性甲減病例；治療過程中所有病例未出現(xiàn)外周血白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板減少、肝功能損害、甲亢危象、糖尿病酮癥酸中毒等不良反應(yīng)。

3 討論

Graves甲亢合并2型糖尿病在臨床上較為常見，二者可先后發(fā)病也可同時(shí)發(fā)病，文獻(xiàn)報(bào)道甲亢在2型糖尿病患者女性和男性中的發(fā)病率分別是2.0%、1.1%[4]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：（1）甲狀腺激素增多引起腸道葡萄糖吸收增加、肝糖原分解增多、糖原異生加快、外周組織葡萄糖利用減少而致血糖升高[5]，臨床上餐后血糖升高更明顯；（2）甲亢的高代謝狀態(tài)使胰島素分解加速，機(jī)體對胰島素需求增加；（3）甲亢時(shí)兒茶酚胺等胰島素拮抗激素分泌增多，胰島素受體數(shù)目相對減少及胰島素受體后缺陷等原因?qū)е乱葝u素抵抗，使部分糖耐量減低的患者發(fā)展為糖尿病；（4）甲亢性低鉀血癥可引起胰島細(xì)胞變性，使胰島素分泌不足；（5）二者可能有共同的遺傳、免疫學(xué)基礎(chǔ)，同時(shí)受病毒感染、化學(xué)毒性物質(zhì)、飲食、精神等因素影響，造成免疫平衡破壞，產(chǎn)生重疊現(xiàn)象。

Graves甲亢和2型糖尿病均屬于消耗性疾病，具有乏力、多汗、多食、消瘦等相似的臨床表現(xiàn)，臨床上易造成漏診、誤診而延誤病情；且二者相互影響，相互制約，Graves甲亢可加重糖尿病病情發(fā)展并影響其治療效果及預(yù)后，同時(shí)研究表明甲亢合并糖尿病者抗甲狀腺藥物的劑量、維持時(shí)間比單純甲亢者長1～2倍[6]，因此Graves甲亢合并2型糖尿病患者應(yīng)及早治療。

本組30例Graves甲亢合并2型糖尿病患者中，Graves甲亢先發(fā)者16例（53.3%），2型糖尿病先發(fā)者11例（36.7%），二者同時(shí)發(fā)病者3例（10%），與文獻(xiàn)報(bào)道有一定差異[7-8]，可能與本組患者例數(shù)較少有關(guān)。

研究表明，小劑量131I治療甲亢具有經(jīng)濟(jì)、有效、安全、簡便等優(yōu)點(diǎn)[9]。尤其適用于抗甲狀腺藥物療效差或多次復(fù)發(fā)者；病程較長或中老年患者等。本研究重點(diǎn)觀察了小劑量131I對Graves甲亢合并2型糖尿病患者的療效觀察。結(jié)果表明，本組30例患者經(jīng)過治療取得了較好的治療效果。Graves甲亢治愈率達(dá)到80.0%，好轉(zhuǎn)率13.3%，無無效病例；糖尿病有效率66.7%，好轉(zhuǎn)率26.7%，無效病例2例，與大劑量131I治療效果基本一致[10]。糖尿病無效病例1例為糖尿病合并視網(wǎng)膜病變Ⅳ期，2型糖尿病病史10年；1例為糖尿病合并周圍神經(jīng)病變，2型糖尿病病史15年，考慮治療效果差與糖尿病病程長、并發(fā)癥重有關(guān)。大部分患者治療1個(gè)療程時(shí)甲亢臨床癥狀和體征明顯緩解，血清FT3、FT4明顯降低；糖尿病癥狀明顯改善，降糖藥用量較治療前有所減少。2個(gè)療程時(shí)70.0%的甲亢患者治愈，患者甲亢癥狀和體征完全消失，血清FT3、FT4恢復(fù)正常；56.7%糖尿病患者有效，糖尿病癥狀基本消失，降糖藥用量較治療前明顯減少，且空腹血糖＜7.2mmol/L，餐后2小時(shí)血糖＜8.3mmol/L。結(jié)果表明患者糖尿病癥狀隨著Graves病的治愈而好轉(zhuǎn)。

本組5例患者既往使用抗甲狀腺藥物治療3～4年，停藥后甲亢復(fù)發(fā)，病情加重，同時(shí)血糖控制不理想，波動(dòng)范圍大，給予小劑量131I治療2個(gè)療程后Graves甲亢治愈，糖尿病好轉(zhuǎn)，表明131I治療是較好的藥物治療替代療法。

本組1例患者131I治療后浸潤性突眼加重，考慮可能是甲狀腺過氧化物酶抗體或甲狀腺球蛋白抗體滴度高等自身免疫因素所致。2例患者治療1個(gè)療程后出現(xiàn)一過性甲減，3～6個(gè)月后甲狀腺功能恢復(fù)正常，未出現(xiàn)永久性甲減患者。本研究采用的是小劑量131I給藥（1.5～2.5 mci）分次療法，這可能是甲減發(fā)生率低于一次足量給藥（5～13 mci）療法的主要原因。

綜上所述，對于Graves甲亢合并2型糖尿病患者，積極采用小劑量131I治療是一種安全有效的方法。

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Objective To evaluate the effects of small131I dose on the treatment of Graves’ disease with type 2 diabetes mellitus. Methods The study was performed for a total of 30 cases with Graves hyperthyroidism with type 2 diabetes mellitus. All of them were recruited from Outpatient of Thyroid Disease, Henan Province Center for Disease Prevention and Control from June 2011 to June 2012. The dosage of131I was varied from 1.5 to 2.5 mci based on the patient’s symptom and signs. Patients took131I one time per three months until being cured. Serum concentrations of thyroidstimulating hormone (TSH), free thyroxine (FT4), free triiodothyronine (FT3), fasting plasma glucose and postprandial 2 h plasma glucose were measured at baseline and after 3, 6, 9 and 12 months of follow-up. Results After one year’s follow-up, 24 cases of Graves’ disease were cured and the cure rate was 80.0%; 4 cases were improved and the improvement rate was 13.3%; The incidence rate of hypothyroidism was 6.7%; No invalid cases were found. 20 (66.7%) cases of type 2 diabetic patients were effictive; 8 (26.7%) cases were partially remitted. There weren’t any serious adverse reactions across the whole treatment process, such as thyroid crisis, neutropenia and diabetic ketoacidosis. Conclusion The small dosage of131I may well be considered as an effective and safe method for treating Graves’ disease with diabetes mellitus.

Small dosage;131I; Graves hyperthyroidism; Type 2 diabetes mellitus

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.32.003

河南 450016 河南省疾病預(yù)防控制中心 (朱琳 楊金 莊建安)