鄭冬霞　張　琳　嚴(yán)　豪　黃佳穎　顧愛萍　倪兆慧　錢家麒　方　煒

終末期腎病(ESRD)患者普遍存在運(yùn)動(dòng)能力降低，其運(yùn)動(dòng)能力是與其年齡相匹配正常人的60％～70％[1]。運(yùn)動(dòng)能力受損造成了透析患者總體健康、生活質(zhì)量的下降，并影響了患者預(yù)后[2]。我們前期的研究顯示6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)與腹膜透析(PD)患者的全因死亡密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)PD患者預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)[3]。

并發(fā)癥、日?；顒?dòng)減少、抑郁等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在透析患者運(yùn)動(dòng)能力的降低中起著重要作用[4]。近來的研究提示一些新的危險(xiǎn)因素可能與ESRD患者運(yùn)動(dòng)能力降低密切相關(guān)。這些新的危險(xiǎn)因素包括炎癥性肌肉消耗、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、心血管疾病(CVD)、骨病、電解質(zhì)紊亂、肺淤血等[5-7]。在透析患者中，這些因素均與炎癥密切相關(guān)[8]，但目前炎癥對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)能力的影響還不清楚。

為此，本研究通過檢測(cè)PD患者血漿炎癥因子的水平，并對(duì)患者進(jìn)行6MWT的測(cè)定，探討炎癥對(duì)PD患者6MWT的影響。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象選取2010-05-01至2011-04-30在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院PD中心規(guī)律隨訪的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)規(guī)律PD>3月；(3)病情穩(wěn)定；(4)能夠耐受6MWT。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠；(2)入選前30d內(nèi)發(fā)生腹膜炎或其他需要靜脈使用抗生素的感染、創(chuàng)傷及手術(shù)；(3)活動(dòng)受限，無法進(jìn)行6MWT。所有患者均進(jìn)行6MWT，記錄患者的6分鐘步行距離(6MWD)。此研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

研究方法

6MWT患者在病房的走廊內(nèi)往返走動(dòng)，步履緩急由患者根據(jù)自己的體能決定。在旁監(jiān)測(cè)的人員適度鼓勵(lì)患者快走，每2分鐘報(bào)時(shí)一次。如患者體力難支可暫時(shí)休息或終止試驗(yàn)。6分鐘后試驗(yàn)結(jié)束，監(jiān)護(hù)人員記錄患者步行距離、運(yùn)動(dòng)前后的氧飽和度(SpO2)及呼吸困難Borg評(píng)分。

資料采集及臨床指標(biāo)測(cè)定收集入選患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，包括性別、年齡、透析齡、原發(fā)病、心血管并發(fā)癥(包括冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管疾病和腦血管疾病)等。收集24h的尿液和PD液評(píng)估患者的透析充分性尿素氮清除指數(shù)(Kt/V)及肌酐清除率(Ccr)，采用肌酐清除率和尿素氮清除率的算術(shù)平均值計(jì)算殘余腎功能(RRF)。測(cè)定血清白蛋白、前白蛋白、血清肌鈣蛋白(cTnI)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血紅蛋白、血脂、鈣、磷等指標(biāo)。應(yīng)用西門子ACUSON512型探頭頻率為3.0MHZ的彩色多普勒超聲進(jìn)行超聲心動(dòng)圖測(cè)定。超聲測(cè)量指標(biāo)包括：左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑、舒張期室間隔厚度、左心室后壁厚度及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。根據(jù)中國人體表面積公式和Devereux公式計(jì)算體表面積及左室心肌重量指數(shù)(LVMi)。所有患者入選后均采集血標(biāo)本5ml，留取血漿和血清，測(cè)定血漿白細(xì)胞介素(IL-6)、五聚素3(PTX3)及氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)的水平。

血漿PTX3、IL-6的測(cè)定采用ELISA法測(cè)定血漿PTX3、IL-6的濃度，按照試劑盒(Quantikine?，R&D systems)說明書進(jìn)行操作。

血清NT-proBNP的測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光雙抗體夾心法進(jìn)行快速測(cè)定，選用德國Roche system獨(dú)立便攜性分析儀，德國羅氏NT-proBNP免疫測(cè)定試劑盒，嚴(yán)格按照儀器及試劑說明書進(jìn)行操作。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。非正態(tài)分布的變量用對(duì)數(shù)法使其轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布。組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(％)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)、多元逐步回歸分析炎癥指標(biāo)與6MWD的關(guān)系，ROC曲線分析PTX3在評(píng)估PD患者6MWD中的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié)　　果

患者基線資料共入選100例患者，其中男性52例、女性48例，平均年齡56.0±12.7歲，中位透析齡為41.1月(18.6～72.3月)，患者終末期腎衰竭原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎40例(40％)，糖尿病腎病10例(10％)，高血壓腎硬化10例(10％)，多囊腎1例(1％)，梗阻性腎病2例(2％)，其他及病因不詳37例(37％)。其中有17例(17％)患者合并糖尿病，8例(8％)合并心血管并發(fā)癥。患者臨床指標(biāo)資料見表1。

表1　入選患者一般資料及臨床資料

患者6MWT結(jié)果本組患者中位6MWD為400(310～460)米；6MWT前SpO2(始)為99％±1％，6MWT后SpO2(末)為98％±1％，SpO2變化值(ΔSpO2)中位數(shù)為1％(0～1％)，試驗(yàn)后較試驗(yàn)前無明顯變化(P=0.125)。6MWT前Borg評(píng)分(始)為0(0～0)，6MWT后Borg評(píng)分(末)為1(0～2)，Borg評(píng)分變化值(ΔBorg)為1(0～2)，試驗(yàn)后較試驗(yàn)前無明顯變化(P=0.075)。

PD患者6MWD的相關(guān)因素分析相關(guān)分析結(jié)果顯示，6MWD與患者年齡(r=-0.475，P<0.001)，lnNT-proBNP(r=-0.217，P=0.031)，lnhs-CRP(r=-0.231，P=0.025)，lnPTX3(r=-0.271,P=0.009)，lnIL-6(r=-0.270，P=0.008)成負(fù)相關(guān)，與收縮壓(r=0.256，P=0.011)，舒張壓(r=0.370，P<0.001)，LVEF(r=0.261，P=0.013)，前白蛋白(r=0.297，P=0.003)，nPCR(r=0.362，P<0.001)呈正相關(guān)。與其他指標(biāo)無明顯相關(guān)性。

炎癥對(duì)PD患者6MWD的影響對(duì)患者的血清白蛋白、血紅蛋白、lnhs-CRP、lnIL-6、lncTnI等因素校正后，多元逐步回歸顯示lnPTX3是6MWD的獨(dú)立影響因素，lnPTX3每增加1個(gè)單位，6MWD縮短16.1％，患者年齡、女性、舒張壓、 lnNT-proBNP也是6MWD的獨(dú)立影響因素(表2)。

表2　多元逐步回歸分析炎癥指標(biāo)與6MWD關(guān)系

ROC曲線評(píng)價(jià)PTX3對(duì)6MWD的診斷價(jià)值以PTX3=1.90 ng/ml為截點(diǎn)時(shí)，P=0.001,95％CI為0.598～0.806，ROC曲線下面積為0.702，PTX3評(píng)估PD6MWD的靈敏度為77.6％，特異度為55.3％(圖1)。

圖1　PTX3對(duì)腹膜透析患者6MWD的預(yù)測(cè)價(jià)值

討　　論

本研究探討了炎癥對(duì)PD患者6MWD的影響，研究結(jié)果顯示PTX3與PD患者6MWD獨(dú)立相關(guān)，提示系統(tǒng)性炎癥顯著影響PD患者的運(yùn)動(dòng)能力。

6MWT是一項(xiàng)簡(jiǎn)單易行的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。2002年和2005年美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC/AHA)慢性心力衰竭的診斷和治療指南中推薦將6MWT作為評(píng)估慢性心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)能力的一項(xiàng)指標(biāo)[9]。近年研究發(fā)現(xiàn)，在血液透析(HD)患者中，6MWD與運(yùn)動(dòng)峰值耗氧量(pVO2)同樣密切相關(guān)，Kohl等[10]通過檢測(cè)HD患者的6MWT和pVO2指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，6MWD與pVO2顯著相關(guān)。且6MWT在HD患者中的應(yīng)用重復(fù)性好、可靠性高[11]。提示6MWT可用于評(píng)估ESRD患者的運(yùn)動(dòng)能力。我們前期的研究也顯示6MWT與PD患者的全因死亡密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)PD患者預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)[3]。

本研究發(fā)現(xiàn)炎癥指標(biāo)PTX3是PD患者6MWD的獨(dú)立影響因素，提示炎癥可顯著影響PD患者的運(yùn)動(dòng)能力。與本研究結(jié)果相似，Anand等[12]采用最大活動(dòng)得分(MAS)和校正活動(dòng)得分(AAS)評(píng)估了296例剛開始接受透析治療的患者的功能狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行多因素校正后，機(jī)體活動(dòng)得分與C反應(yīng)蛋白(CRP)成顯著負(fù)相關(guān)，提示炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致透析患者運(yùn)動(dòng)能力降低。機(jī)體的運(yùn)動(dòng)能力主要取決于骨骼肌的質(zhì)量與功能。在炎癥狀態(tài)下，骨骼肌的分解加速，而且，炎癥所造成的營(yíng)養(yǎng)不良與心血管功能的受損都會(huì)影響骨骼肌的功能[8]。

PTX3是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)炎癥因子，與經(jīng)典的短五聚體-CRP屬于同一個(gè)超家族。但是與CRP不同的是，CRP是由肝細(xì)胞分泌的急性時(shí)相蛋白。而PTX3在肝臟外，由樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生，反映系統(tǒng)性炎癥，不受IL-6的影響。因此PTX3被認(rèn)為是炎癥性疾病的真正標(biāo)志物。PTX3屬于大分子物質(zhì)(分子量40.6 kD)，腎功能的下降會(huì)造成PTX3清除減少而滯留體內(nèi)，此外，機(jī)體在內(nèi)皮系統(tǒng)受損、心肌梗死及多種免疫性疾病中都會(huì)合成分泌大量的PTX3[13,14]，所以PTX3的水平在慢性腎臟病(CKD)患者中明顯升高，而且能夠預(yù)測(cè)CKD 5期患者的死亡，且不受傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及CRP的影響[15]。PTX3可預(yù)測(cè)心力衰竭患者的預(yù)后[16]。Suzuki等[17]對(duì)196例心力衰竭患者前瞻性隨訪655d結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PTX3水平與美國紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)(NYHA)密切相關(guān)，PTX3較高的患者心血管事件發(fā)生率要明顯高于PTX3低的患者。Dubin等[18]對(duì)986例冠心病患者隨訪37月發(fā)現(xiàn)，基線log PTX3每增加1個(gè)單位，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加80％，且不受腎功能及CRP的影響。在一項(xiàng)包括2 690例心力衰竭患者的研究中，Latini等[19]報(bào)道PTX3與NYHA成正相關(guān)，且能夠預(yù)測(cè)心力衰竭再入院情況。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，PTX3可通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)及核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路直接介導(dǎo)心肌細(xì)胞增生造成左室功能障礙[20]。PTX3與心功能密切相關(guān)，這可能也是本研究PTX3顯著影響6MWD的原因之一。

PTX3能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。炎癥刺激使巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生PTX3，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過程[21]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和泡沫細(xì)胞又能繼續(xù)表達(dá)PTX3，加重斑塊的發(fā)展[22]。以上研究都提示了PTX3可能為局部血管炎性反應(yīng)和心血管系統(tǒng)損傷的標(biāo)志物。在ESRD伴有外周血管疾病的患者中，PTX3明顯升高[23]。PTX3較高患者的血管病變可能更嚴(yán)重，造成骨骼肌缺血缺氧，這可能也是PTX3影響PD患者6MWD的原因。

但是有些研究并未發(fā)現(xiàn)透析患者的運(yùn)動(dòng)能力受到炎癥的影響[24]。這些研究所用的炎癥因子多為CRP和IL-6，這與本研究結(jié)果也是相似的。在我們的分析中，CRP、IL-6與6MWD在單因素分析中有意義，但是經(jīng)多因素校正后，這種相關(guān)性失去意義。但是我們引入了一個(gè)新的炎癥指標(biāo)PTX3，并且發(fā)現(xiàn)PTX3能夠影響患者的6MWD。PTX3能獨(dú)立于其他炎癥指標(biāo)影響PD患者的運(yùn)動(dòng)能力，可能是由于PTX3比CRP、IL-6能更好地反映系統(tǒng)性炎癥，而且與內(nèi)皮功能、動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系更密切[25]。但是相關(guān)報(bào)道較少，還需要更多大樣本的研究來證實(shí)。

綜上所述，本研究結(jié)果提示PD患者6MWD受PTX3的影響，炎癥與PD患者運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)系值得進(jìn)一步深入研究，通過減少PD患者的糖負(fù)荷、改善胰島素抵抗、避免腹膜炎、保護(hù)殘腎功能及應(yīng)用新型透析液等來減輕全身性炎癥可能會(huì)提高患者的運(yùn)動(dòng)能力。

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