黃玲玲，梁 霞，牛曼曼

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院兒科，安徽合肥 230601)

遺傳代謝性疾病(inherited metabolic disorders，IMD)或稱先天性代謝缺陷病(inborn errors of metabolism，IEM)，是由于遺傳性代謝途徑缺陷，導致異常代謝產物蓄積或必需物質缺乏，而出現相應臨床癥狀和實驗室檢查異常的一類疾病，包括氨基酸、有機酸、脂肪酸、尿素循環(huán)、碳水化合物、類固醇、維生素等多種物質的代謝異常，可導致多個系統(tǒng)受損。根據美國醫(yī)學遺傳科學院(The American College of Medical Genetics，ACMG)頒布的新生兒篩查指南［1］，需要篩查的54種IMD疾病中，有38種可以采用串聯(lián)質譜(tandem mass spectrometry MS/MS)方法分析，其中甲基丙二酸血癥、楓糖尿病均屬于首要篩查項目，故結合我科病例資料及相關文獻復習，探討新生兒期起病的常見遺傳代謝性疾病臨床特點，做到早診治，從而改善預后。

1 病例資料

例1，女，11 d，因發(fā)熱2、3 d伴少吃少動入院，系第1胎第1產，母孕40+2周剖宮產娩出，出生體重3 800 g，入院查體:體溫 36.7°，脈搏每分鐘 165次，呼吸每分鐘48次，體重2 870 g，反應差，無哭聲，面色蒼白發(fā)灰，口周及甲床紫紺，前囟平軟，呼吸急促，呼吸音粗糙，無啰音，心音稍低鈍，腹平軟，臍帶未落，臍輪稍紅腫，見血痂及少量血性滲出，有臭味，肝肋下4 cm，質軟，脾肋下未及，四肢涼，皮膚干燥，彈性欠佳，肌張力低，原始反射未引出。母25歲，孕期無特殊，父28歲，家族史無特殊。診斷考慮新生兒臍炎、敗血癥、化膿性腦膜炎可能，予美羅培南抗感染、鹽水擴容、呼吸機輔助呼吸、丙球支持等處理，入院后相關檢查如下:血常規(guī)示白細胞5.53 ×109·L-1，中性粒細胞46.4%，血紅蛋白 146 g·L-1，血小板 228 ×109·L-1，總膽 47.9 mmol·L-1，CO2-CP 8.5 mmol·L-1，超敏 C 反應蛋白 0.5 mg·L-1，血氣分析(接呼吸機后半小時)Na 152 mmol·L-1，K 3.1 mmol·L-1，iCa 1.39 mmol·L-1，pH 7.15，PCO211.9 mmHg，PO2136 mmHg，HCO34.2 mmol·L-1，BE-25 mmol·L-1，SO298% ，FT3 2.340 pmol·L-1，FT4 10.550 pmol·L-1，TSH 0.098 mIU·L-1，急診腰穿檢查腦脊液常規(guī)生化示白細胞5×106·L-1，血糖檢測正常，經處理后患兒自主呼吸恢復，予入院后24 h撤機，因感染相關指標檢查如血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、超敏CRP均未見異常，臨床體溫穩(wěn)定，無抽搐等相關表現，但患兒一直反應差，少動，吸吮無力，管飼喂養(yǎng)，故高度懷疑遺傳性代謝病，隨即送檢血串聯(lián)質譜及尿氣相色譜—質譜檢測(合肥金域醫(yī)學檢驗所)，入院后第7天監(jiān)測發(fā)現，原先恢復正常的血CO2-CP再度降至10.7 mmol·L-1，血常規(guī)示白細胞 2.02 ×109·L-1，中性粒細胞31.9%，血紅蛋白112 g·L-1，血小板13×109·L-1，超敏 C 反應蛋白 0.67 mg·L-1，血氨 120 μmol·L-1，當天患兒再度出現呼吸困難，再次予呼吸機輔助通氣，上機過程中即發(fā)現患兒開始出現抽搐現象，同時體溫再度升高，血串聯(lián)質譜示丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高，伴游離肉堿降低，提示甲基丙二酸血癥或丙酸血癥，尿氣相色譜—質譜示丙酰甘氨酸及甲基枸櫞酸增高，提示丙酸血癥。予大劑量維生素B12、亞葉酸鈣、左卡尼汀治療，入院第8天因治療效果不明顯，家屬放棄治療出院后失訪。

例2，女，10 d，因少吃少哭少動5 d入院，系第1胎第1產，母孕39+1周因“臍帶繞頸兩周”剖宮產娩出，否認出生窒息史，出生體重3 400 g。入院查體:體溫36.8°，脈搏每分鐘158次，呼吸每分鐘47次，體重2 770 g，反應差，前囟平軟，皮膚無黃染，心肺聽診無特殊，腹軟，肝脾肋下未及，四肢肌張力高，原始反射弱，尿液無明顯異味。入院后急查末梢血糖1.4 mmol·L-1，血氣分析 Na 138 mmol·L-1，K 4.3 mmol·L-1，iCa 1.71 mmol·L-1，Hct 13.9 g·dL-1，pH 7.205，PCO222.2 mmHg，PO245 mmHg，HCO38.9 mmol·L-1，BE-19 mmol·L-1，SO274% ，血常規(guī)白細胞 11.27×109·L-1，中性粒細胞40.7%，血紅蛋白 125 g·L-1，血小板 789 ×109·L-1，肝腎功能、電解質、超敏C反應蛋白均未見明顯異常，頭顱MRI提示雙側基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、腦干、腦橋、延髓及雙側小腦半球對稱性異常信號。診斷考慮新生兒低血糖、代謝性酸中毒，同時因頭顱MRI異常改變非低血糖腦損傷好發(fā)部位，故懷疑遺傳性代謝病，隨即送檢血串聯(lián)質譜及尿氣相色譜—質譜檢測(南京圣元惠仁醫(yī)學檢驗所)。入院后低血糖很快糾正，但患兒一直喂養(yǎng)差，配方乳每次30 mL，q3h喂養(yǎng)，并予靜脈營養(yǎng)支持，入院第1天患兒即出現陣發(fā)性四肢肌張力增高，并且出現次數逐漸頻繁，入院第4天出現頻繁呼吸暫停，予呼吸機輔助通氣，此時患兒尿液呈明顯燒焦糖氣味，血串聯(lián)質譜示亮氨酸LEU、纈氨酸VAL顯著升高(LEU3732.42，VAL657.29)提示楓糖尿病，尿氣相色譜—質譜示2-羥基異戊酸、2-酮-異戊酸、乙酰乙酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-異己酸及乙酰甘氨酸增高提示楓糖尿病，入院第10天因治療效果欠佳，患兒一直無法建立自主呼吸，家屬放棄治療后死亡。

2 結果

在萬方數據庫及維普數據庫檢索，2005年至今國內共報道新生兒甲基丙二酸血癥70例［2-10］，包括本組1例，共71例。1996年至今國內共報道新生兒楓糖尿病20例［11-14］，包括本組1例，共21例。甲基丙二酸血癥71例中女27例，男44例，發(fā)病年齡1～27 d，55例出生1周內起病，28例有家族史如母親不明原因死胎、流產或同胞不明原因夭折、智力低下，71例均有喂養(yǎng)困難表現，71例均行血串聯(lián)質譜或(和)尿氣相色譜—質譜檢測，38例MRI/CT有異常信號，52例死亡或放棄治療，19例經維生素B12、低蛋白飲食等治療者病情不同程度好轉。楓糖尿病21例中女8例，男13例，發(fā)病年齡在3 h～8 d，9例有家族史如母親不明原因死胎、流產或同胞不明原因夭折、智力低下，21例均有拒乳、吃奶差等喂養(yǎng)困難表現，11例有特殊氣味，21例均行血串聯(lián)質譜或(和)尿氣相色譜—質譜檢測，11例MRI/CT有異常信號，15例死亡或放棄治療，1例并發(fā)腦癱，5例經特殊配方奶粉治療者病情不同程度好轉。

3 討論

迄今為止發(fā)現的遺傳代謝性疾病已超過1 000種，雖然IMD單一病種發(fā)病率較低，每種疾病均屬少見病或罕見病，但因病因繁多，總體患病率可達活產嬰兒的1/500，其中已被認識的新生兒期起病者約有100多種［15］，并多為氨基酸、有機酸和脂肪酸等小分子物質的代謝缺陷，起病急，病情重，進展迅速，病死率高，由于臨床表現缺乏特異性，常常被誤診為一般圍產期腦損害、膿毒癥、急慢性腦病或腦變性病，治療效果欠佳。國外大樣本篩查研究結果表明［16］，甲基丙二酸血癥發(fā)病率在1/169 000～1/48 000，系有機酸代謝病中最常見疾病。楓糖尿病則是一種少見的常染色體隱形遺傳病，系氨基酸代謝病，總體發(fā)病率1/185 000，特定人群(孟諾派教徒)高達1/380［17］。國內尚缺乏大規(guī)模流行病學資料，楊楠［18］等報道國內新生兒期甲基丙二酸血癥最常見，其次為鳥氨酸氨甲?；D移酶缺乏癥、楓糖尿病、丙酸血癥和異戊酸血癥。陸煒［19］等報道高危新生兒IMD疾病譜復雜多樣，以甲基丙二酸血癥和楓糖尿病最多見。自1990年 Millington［20］等首次將串聯(lián)質譜用于新生兒篩查以來，20多年來串聯(lián)質譜已經發(fā)展成為IMD篩查中最理想的分析技術，可以同時測定生物樣品中多種目標代謝物，通過一次實驗即可篩查出包括氨基酸、有機酸代謝紊亂、脂肪酸氧化缺陷在內的多種遺傳代謝性疾病，實現了“一種實驗檢測多種疾病”，目前歐、美、澳洲、新加坡及中國臺灣地區(qū)都已經普及串聯(lián)質譜新生兒疾病篩查方案。

甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia，MMA)又稱甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria)，是最常見的先天性有機酸代謝異常，為常染色體隱性遺傳［21］，主要因甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶腺苷鈷胺素及甲基鈷胺素缺陷，導致患者體內甲基丙二酸、甲基枸櫞酸、同型半胱氨酸、3-羥基丙酸及丙酰肉堿(propionylcarnitine，C3)等增多，造成多臟器損傷，尤其是神經系統(tǒng)損傷，同時大量有機酸由尿液排出，故可通過液相色譜-串聯(lián)質譜(LC-MS/MS)檢測血 C3、尿氣相色譜-質譜(GC/MS)檢測尿有機酸進行診斷。根據酶缺陷類型分為甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷及輔酶鈷胺素代謝缺陷兩類，迄今已發(fā)現七種亞型。另外根據維生素B12負荷試驗(連續(xù)3 d肌肉注射 VitB121 mg·d-1)，臨床分為VitB12有效型和無效型。MMA發(fā)病年齡各異，從新生兒期至成人期均可發(fā)?。?2］，新生兒期發(fā)病者起病較早，多在1周內出現，起病急驟，臨床表現主要有喂養(yǎng)困難、代謝性酸中毒、呼吸困難、嘔吐、驚厥、意識障礙等，極易被誤診為新生兒缺氧缺血性腦病、敗血癥、急性腦病等常見疾病，死亡率、致殘率高。家族史如母親不明原因流產、同胞不明原因死亡或有神經精神障礙等是診斷遺傳性疾病重要的參考線索，建議對家族史異常的患兒，高度注意遺傳代謝病的可能性。MMA神經系統(tǒng)損傷以腦損傷為著，影像學以雙側基底節(jié)，尤其是蒼白球病變多見，亦可引起彌漫性腦白質病變，以深部白質為主，在 MRI上呈現長 T2信號［23］。MMA的診斷目前分為3個層次［24］，即代謝物水平、酶蛋白水平和DNA水平。LC-MS/MS和(或)GC/MS準確、靈敏度高、特異性強，篩查適應證廣，但由于多種因素可導致血C3升高或尿甲基丙二酸水平輕度升高，故對于LC-MS/MS和(或)GC/MS檢測結果輕度異常的患兒不能輕易診斷該病，而需要反復檢測或基因檢測等才能診斷或排除該?。?5］。酶學分析是確診依據，可通過皮膚成纖維細胞、外周血淋巴細胞、肝組織纖維母細胞酶活性檢測及互補實驗等分析確定MMA酶缺陷類型?；蛲蛔兎治鍪羌谆嵫Y分型最可靠的依據。另外通過胎盤絨毛細胞、羊水細胞酶學檢查、母親尿液及羊水甲基丙二酸測定，還可進行產前診斷。MMA的治療應根據分型進行個體化飲食與藥物干預。急性期治療以補液、糾酸為主，同時限制蛋白質攝入，供給適當的熱量。VitB12有效型治療以VitB12為主，多數不需要特殊奶粉治療，預后較好。VitB12無效型治療以飲食治療為主，理想方式為限制天然蛋白質，補充去除異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸的特殊治療奶粉，預后較差。

楓糖尿病(maple syrup urine disease，MSUD)是一種少見的常染色體隱形遺傳病，最初是1954年Menkes等［26］首次報道，因患兒尿有特殊燒焦糖味而得名。該病臨床特點為特殊楓糖味和中樞損害。Peinemann［27］等證明 MSUD 是由于支鏈 α-酮酸脫氫酶復合體的先天性缺陷，支鏈氨基酸轉氨形成的相應支鏈α-酮酸不能氧化脫羧，組織中的支鏈氨基酸和支鏈α-酮酸異常升高，體液排出α-酮酸因而出現類似楓糖的氣味。Zinnanti［28］等認為支鏈氨基酸在腦內蓄積，導致髓鞘生成障礙、三羧酸循環(huán)障礙、氧化代謝障礙及Na+/ATP酶功能障礙，從而引起中樞損害。根據發(fā)病時間和病情進展情況分為5型［29］:經典型、中間型、間隙型、硫胺(維生素 B1)有效型、二氫硫辛酰胺?；摎涿?E3)缺乏型。根據維生素B1負荷試驗分為有效型和無效型(VitB1200 mg·d-1治療3周，臨床癥狀明顯改善，血亮氨酸水平降低超過30%即為有效型，反之為無效型)。新生兒期發(fā)病者常為經典型，也最嚴重，主要表現為喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡等非特異癥狀，同時可伴有尿異味，病情危重，進展迅速，短期即可進展為昏迷，導致死亡或引起神經損傷，存活者常遺留永久性神經損傷及嚴重的智力障礙。新生兒期起病者頭顱MRI可呈特異性腦水腫表現［30］:MSUD水腫，即與新生兒的髓鞘化進程相一致的部位如小腦深部白質、背側腦干、大腦腳、內囊后肢等在DW1上表現為明顯高信號，以及彌漫性腦水腫。LC-MS/MS和(或)GC/MS同樣可用于MSUD的早期快速診斷，韓連書［31］等報道LC-MS/MS聯(lián)合GC/MS檢測診斷該病。MSUD的治療原則以限制天然蛋白質攝入同時給予配方營養(yǎng)粉(不含纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸)治療，需額外補充纈氨酸以降低體內亮氨酸水平，減輕腦損傷;而對于VitB1有效型患者需要給予VitB1(200～400 mg·d-1)口服。新生兒期起病的MSUD急性期治療目標為控制支鏈氨基酸堆積并促進蛋白合成、抑制蛋白分解;慢性期治療目標為限制支鏈氨基酸飲食使患兒得到足夠的生長發(fā)育。

總之，在新生兒期遇到不明原因的喂養(yǎng)困難、反應差、嘔吐、抽搐、意識障礙、肌張力異常等表現，而又不符合新生兒缺氧缺血性腦病、敗血癥等常見疾病表現，或經抗感染、止驚厥等積極治療效果不佳，家族史有異常情況，頭顱MRI表現不同形式腦內多發(fā)異常信號影，應高度懷疑IEM可能，及早留取血樣和尿樣行LC-MS/MS聯(lián)合GC/MS檢測，盡可能做到早期診斷、治療，從而降低新生兒期病死率、減輕或避免不可逆的臟器損傷。

［1］Watson MS，Mann MY，Lloyd-puryear MA，et al.Newborn screening:Toward a uniform screening panel and system-executive summary［J］.Pediatrics，2006，117(5):S296-S307.

［2］魯 靜.甲基丙二酸血癥一例分析［J］.中外醫(yī)療，2010，29(22):60，62.

［3］劉建紅，李曉鶯，李曉梅，等.以微血管性溶血性貧血為表現的甲基丙二酸尿癥［J］.中國小兒急救醫(yī)學，2011，18(4):381.

［4］張立明，田 琳，張愛梅，等.新生兒甲基丙二酸血癥1例［J］.濰坊醫(yī)學院學報，2012，34(4):320.

［5］李 立，徐發(fā)林，范 甜.新生兒甲基丙二酸血癥28例［J］.實用兒科雜志，2012，27(15):1209-1210.

［6］郭雷鳴，馬 燕，王立俊，等.新生兒甲基丙二酸尿癥12例臨床分析［J］.中國新生兒科雜志，2013，28(2):108-110.

［7］黃華飛，周向明，盛曙君.新生兒甲基丙二酸血癥2例［J］.浙江醫(yī)學，2013，35(3):233-234.

［8］張 瑩，郭 靜，王 丹.新生兒甲基丙二酸尿癥七例報告并12 例文獻復習［J］.天津醫(yī)藥，2013，41(8):819-822.

［9］李雪琴，張 璋，熊 虹.新生兒甲基丙二酸血癥6例臨床分析［J］.中國醫(yī)學創(chuàng)新，2013，10(22):47-49.

［10］李桂芳，李建英.新生兒甲基丙二酸血癥1例并文獻復習［J/CD］.中華婦幼臨床醫(yī)學雜志(電子版)，2013，9(2):230-231.

［11］陳 正，羅 芳，吳秀靜，等.新生兒楓糖尿癥二例報告并文獻復習［J］.中華兒科雜志，2010，48(9):680-684.

［12］王欣煜，涂文軍，何 建，等.新生兒楓糖尿病一例［J］.中國新生兒科雜志，2011，26(1):49.

［13］林春玲.1例楓糖尿病患者的病情觀察與診斷［J］.吉林醫(yī)學，2012，33(4):890.

［14］甘明月，陸 羨，黃永玲.新生兒重癥楓糖尿病1例［J］.廣東醫(yī)學，2012，33(12):1862.

［15］Leonard JV，Morris AA.Inborn errors of metabolism around time of birth［J］.Lancet，2000，365(9229):583-587.

［16］王 斐，韓連書.甲基丙二酸血癥診治研究進展［J］.臨床兒科雜志，2008，26(8):724-727.

［17］Puffenberger EG.Genetic heritage of the old order mennonites of southeastern Pennsylvania［J］.Am J Med Genet C Semin Med Genet，2003，121:18-31.

［18］楊 楠，韓書連，葉 軍，等.新生兒期氨基酸、有機酸及脂肪酸氧化代謝病疾病譜分析［J］.臨床兒科雜志，2012，30(9):805-808.

［19］陸 煒，曹 云，陳 超，等.遺傳代謝病高位新生兒病因譜及發(fā)病特征分析［J］.中國臨床醫(yī)學，2013，20(4):488-492.

［20］Millington DS，Kodo N，Norwood DL，et al.Tandem mass spectrometry:A new method for acylcarnitine profiling with potential for neonatal screening for inborn errors of metabolism［J］.J Inherit Metab Dis，1990，13(3):321-324.

［21］Yang Y，Sun F，Song J，et al.Clinical and biochemical studies on Chinese patients with methylmalonic aciduria［J］.J Child Neurol，2006，21:1020-1024.

［22］Fowler B，Leonard JV，Baumgartner MR.Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias［J］.J Inherit Metab Dis，2008，31:350-360.

［23］王 斐，韓連書.甲基丙二酸血癥腦損傷機制研究進展［J］.國際病理科學與臨床雜志，2008，28(1):77-80.

［24］莊太鳳，馬建榮，溫春玲，等.高危新生兒遺傳代謝病臨床病因學分析［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2011，5(1):22-26.

［25］Shigematus Y，Hata I，Tajima G.Useful second-tier tests in expanded newborn screening of isonaleric academia and methylmalonic aciduria［J］.J Inherit Metab Dis，2010，33(Suppl 2):S283-S288.

［26］Menkes JH，Hurst PL，Craig JM.A new syndrome:progressive familial infantile cerebral dysfunction associated with an unusual urinary substance［J］.Pediatrics，1954，14:462-467.

［27］Peinemann F，Danner DJ.Maple syrup urine disease 1954 to 1993［J］.J Inherit Metab Dis，1994，17:3-15.

［28］Zinnanti WJ，Lazovic J，Griffin K，et al.Dual mechanism of brain injury and novel treatment strategy in maple syrup urine disease［J］.Brain，2009，132:903-918.

［29］Chuang DT，Shih VE.Maple syrup urine disease(branched-chain ketoaciduria).In:Scriver CR，Beaudet AL，Sly WS，Valle D.The metabolic and molecular bases of inherited disease［M］.8th ed，New York:McGraw-Hill，2001:1971-2005.

［30］Brismar J，Aqeel A，Brismar G，et al.Maple syrup urine disease:findings on CT and MR scans of the brain in 10 infants［J］.Am J Neuroradiol，1990，11:1219-1228.

［31］韓連書，葉 軍，邱文娟，等.串聯(lián)質譜聯(lián)合氣相色譜-質譜檢測遺傳性代謝病［J］.中華醫(yī)學雜志，2008，88(30):2122-2126.