李云松，杜瀛瀛，卜麗佳，魏志勇，顧康生

(1.安徽省肥西縣人民醫(yī)院，安徽肥西 231200;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽，合肥 230022)

胃癌是世界上因癌癥死亡的主要原因之一，每年發(fā)病率為 18.9/100 000，死亡率為 14.7/100 000［1］。盡管早期診斷水平提高，但許多患者就診時(shí)仍為不可切除的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌。近年來(lái)胃癌的化療取得了一定的進(jìn)展，但其中位生存期也只有10個(gè)月左右［2］。SPIRITS試驗(yàn)顯示，S-1聯(lián)合順鉑作為一線(xiàn)治療時(shí)OS和PFS分別為13個(gè)月和6個(gè)月［3］。如何延長(zhǎng)患者生存期是臨床工作中面臨的主要挑戰(zhàn)。目前新藥聯(lián)合化療成為臨床研究的熱點(diǎn)，而以?shī)W沙利鉑(oxaliplatin，OXA)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案受到關(guān)注。我科自2008年7月至2012年12月，采用奧沙利鉑聯(lián)合表阿霉素與卡培他濱(EOX方案)一線(xiàn)治療晚期胃癌32例，取得了一定的療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 32例患者均經(jīng)病理組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)檢查確診為不能手術(shù)的進(jìn)展期胃癌或是術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌，影像學(xué)證實(shí)至少有1個(gè)可測(cè)量靶病灶。男22例，女10例，年齡40～70歲，中位年齡為54歲。10例患者曾接受過(guò)胃癌根治術(shù)及術(shù)后輔助治療，其中2例應(yīng)用紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶方案化療，3例奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶方案化療，2例應(yīng)用順鉑+5-氟尿嘧啶方案化療，1例單藥替吉奧口服化療，輔助治療結(jié)束距復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均超過(guò)1年，所有患者4周內(nèi)未接受過(guò)任何化療。32例患者中，低分化腺癌16例，中分化腺癌11例，黏液細(xì)胞癌2例，差分化癌2例，印戒細(xì)胞癌1例。所有患者Karnofsky評(píng)分≥70分，化療前均常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等檢查，無(wú)化療禁忌證。

1.2 治療方法 奧沙利鉑100 mg·m-2，靜脈滴注2 h，第1天;表阿霉素(EPI)50mg·m-2，靜脈滴注 10～15 min，第 1天;卡培他濱 1 250 mg·m-2，分早晚2次，飯后半小時(shí)，口服，連服14 d，21 d為1個(gè)周期。每例至少治療2周期后評(píng)價(jià)療效?；熐?0 min均常規(guī)使用5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑、胃復(fù)安、地塞米松以預(yù)防惡心、嘔吐。治療期間禁止冷飲、冷食以及接觸冷物品?；熀竺恐懿檠Ｒ?guī)1、2次，并進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照RECIST實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR率合計(jì)為客觀緩解率，以PR+CR+SD率合計(jì)為疾病控制率。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)3.0版，分為Ⅰ～Ⅴ度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 32例患者中，有1例因胃腸道反應(yīng)較重，1例肢體麻木明顯，僅接受1個(gè)周期治療，不能評(píng)價(jià)療效。其他30例均接受2個(gè)周期以上治療，共化療94個(gè)周期，最多6個(gè)周期，平均3.13個(gè)周期。30例可評(píng)價(jià)療效患者中，按照RECIST 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，其中 CR 3.33%(1/30)，PR 33.33%(10/30)，SD 43.33%(13/30)，PD 20%(6/30)，客觀緩解率為(CR+PR)36.66%(11/30)，疾病控制率為(CR+PR+SD)80%(24/30)。

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ度為主，主要是外周神經(jīng)毒性、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉及手足綜合征，其中Ⅲ度不良反應(yīng)率為(7/30)，其中2例為遲發(fā)型嘔吐，在補(bǔ)液、5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑加量等處理下能緩解;4例為中性粒細(xì)胞減少，在粒細(xì)胞集落刺激因子使用后均恢復(fù)正常范圍，未出現(xiàn)相關(guān)感染及發(fā)熱;1例為腹瀉，在洛哌丁胺治療后3 d內(nèi)控制。全組無(wú)治療相關(guān)死亡患者，見(jiàn)表1。

3 討論

胃癌是我國(guó)一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，胃癌臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已經(jīng)Ⅲ～Ⅳ期，單純手術(shù)治療往往無(wú)法根治，手術(shù)后雖經(jīng)化療等綜合治療，復(fù)發(fā)率仍高［4］。對(duì)于進(jìn)展期疾病來(lái)說(shuō)，聯(lián)合化療比最佳支持治療更能顯示出生存方面的獲益［5］。因此化療仍是晚期胃癌的主要治療手段，胃癌對(duì)化療藥物相對(duì)敏感，許多單藥治療胃癌時(shí)顯示出明顯的療效，包括阿霉素、順鉑以及氟尿嘧啶類(lèi)藥物，其有效率在19% ～86%不等。Wagner［6］等對(duì)于進(jìn)展期胃癌的患者所做的meta分析顯示聯(lián)合化療比單藥有效率更高。

表1 奧沙利鉑聯(lián)合表阿霉素與卡培他濱一線(xiàn)治療晚期胃癌的不良反應(yīng)/n(%)

盡管在進(jìn)展期胃癌中與其他藥物的聯(lián)合中順鉑應(yīng)用廣泛，然而許多以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的方案在可耐受范圍內(nèi)有效率更為提高［7］，奧沙利鉑屬于新的鉑類(lèi)衍生物，通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。某些對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞系，奧沙利鉑治療均有效。其主要不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)、骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性，如出現(xiàn)遲鈍、四肢末梢感覺(jué)異常，遇冷后癥狀更為嚴(yán)重，臨床上停藥后均可逐漸恢復(fù)。與順鉑相比，奧沙利鉑安全性更好，而且與順鉑的交叉耐藥很少［8］。美國(guó)的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(REAL-2 trial)顯示在聯(lián)合化療方案中，奧沙利鉑替代順鉑后表現(xiàn)出更有效的療效，耐受性更好［9］。

表阿霉素是為細(xì)胞周期非特異性藥物，主要作用部位是細(xì)胞核，作用機(jī)制與其能與DNA結(jié)合有關(guān)。具有廣譜的抗實(shí)驗(yàn)性腫瘤的作用，對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ也有抑制作用。療效與多柔比星相等或略高，而毒性尤其是心臟毒性低于多柔比星。

卡培他濱是一種口服的、選擇性腫瘤內(nèi)活化的氟嘧啶氨甲酸酯。口服后生物利用度很高，可經(jīng)腸黏膜完全吸收，模擬持續(xù)性靜脈輸注5-FU，同時(shí)避免胃腸外給藥的屏障問(wèn)題，這為卡培他濱在胃癌化療中的最佳使用提供了基礎(chǔ)。該藥吸收后進(jìn)入肝臟，代謝轉(zhuǎn)化為5-氟胞嘧啶核苷(5'-DFCR)和5'-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(5'-DFUR)。最后，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸腺磷酸化酶作用下，轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5-FU，發(fā)揮選擇性的局部抗腫瘤作用，極大提高了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度和抗腫瘤作用，并且明顯減少了全身的不良反應(yīng)。目前，以卡培他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療被多個(gè)指南推薦用于晚期胃癌的治療。Pozzo等研究顯示，以卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案中，患者的中位生存期明顯長(zhǎng)于以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案，并且在患者體力、疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)移方面均有明顯的生存優(yōu)勢(shì)［10］。Ⅲ期REAL-2研究(一項(xiàng)卡培他濱替代5-FU，奧沙利鉑替代順鉑的四組方案的研究:ECF、EOF、ECX和EOX方案(E，表柔比星;C，順鉑;F，5FU;X，卡培他濱;O，奧沙利鉑)的結(jié)果已經(jīng)顯示出，卡培他濱1 250 mg·m-2·d-1的劑量聯(lián)合表柔比星和順鉑(ECX)方案時(shí)具備可接受的安全性及令人鼓舞的抗腫瘤活性［11］。

我科采用奧沙利鉑聯(lián)合表阿霉素與卡培他濱一線(xiàn)治療晚期胃癌患者32例，取得較好的近期療效，臨床獲益率高，可能與入選患者年齡相對(duì)較輕有關(guān)，患者體力狀況評(píng)分較高，耐受性較好，該方案最常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、末梢神經(jīng)炎和惡心嘔吐等消化道反應(yīng)。中性粒細(xì)胞減少是該方案的劑量限制性毒性，尤其對(duì)于老年患者、既往接受過(guò)放療或既往輔助治療次數(shù)較多、KPS評(píng)分偏低的晚期患者存在一定風(fēng)險(xiǎn)。部分合并乙肝感染患者在治療期間出現(xiàn)肝功能異常，但HBV-DNA定量并未升高，考慮可能與卡培他濱肝功能損害有關(guān)，末梢神經(jīng)炎和消化道反應(yīng)較輕，給藥方便，患者易于接受，干方案對(duì)于晚期胃癌患者較為安全。

綜上，奧沙利鉑聯(lián)合表阿霉素與卡培他濱一線(xiàn)治療晚期胃癌，有效性較好，不良反應(yīng)可耐受，且給藥方便，嚴(yán)重不良反應(yīng)可預(yù)測(cè)，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。

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