譚紅陽，許弄章

(1.上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 200124;2.上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院，上海 201318)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種由多重自身抗體產(chǎn)生全身多系統(tǒng)損害的自身免疫性結(jié)締組織病。狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是SLE最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥，極大地影響了SLE患者的生存率。研究顯示，超過40%的SLE患者有腎臟受累的臨床表現(xiàn)。SLE患者5年和10年內(nèi)的總體生存率分別為95%和92%，而出現(xiàn)LN的患者10年內(nèi)的總體生存率僅為88%，明顯低于未出現(xiàn)LN的患者的總體生存率(94%)［1-2］。LN的治療原則包括免疫抑制治療和支持治療，治療的最終目的是防止狼瘡性腎炎的進(jìn)展及復(fù)發(fā)，保護(hù)腎功能，防止治療帶來的損傷，提高患者的生活質(zhì)量和生存率。而不同病理類型的LN，免疫損傷性質(zhì)不同，因此需根據(jù)腎活檢病變性質(zhì)選擇免疫抑制治療方案［3］。

根據(jù)2003年國際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)的LN分型標(biāo)準(zhǔn)，LN可依據(jù)病理類型分為6類——Ⅰ型:系膜輕微病變型狼瘡性腎炎;Ⅱ型:系膜增生性狼瘡性腎炎;Ⅲ型:局灶性狼瘡性腎炎;Ⅳ型:彌漫性狼瘡性腎炎腎炎;Ⅴ型:膜性狼瘡性腎炎;Ⅵ型:終末期硬化性狼瘡性腎炎。通常，對(duì)于Ⅰ型及輕癥Ⅱ型LN患者，無須針對(duì)LN的特殊治療措施，一般給予中、小劑量糖皮質(zhì)激素治療即可。對(duì)于較重的Ⅱ型和輕癥Ⅲ型LN，可給予單純的糖皮質(zhì)激素治療，待病情控制后逐漸減量至最小有效劑量并維持。對(duì)于Ⅵ型，一般不再進(jìn)行免疫抑制治療而是為后期腎移植做一些準(zhǔn)備性治療。而對(duì)于重癥Ⅲ型及Ⅳ、Ⅴ(Ⅴ+Ⅲ，Ⅴ+Ⅵ)型，則需給予積極地免疫抑制治療［4-5］。

1 治療LN的主要免疫抑制劑和治療方案

LN的免疫抑制治療包括誘導(dǎo)階段和維持階段。誘導(dǎo)階段主要是針對(duì)急性嚴(yán)重的活動(dòng)性病變，使用的免疫抑制藥物作用較強(qiáng)，劑量較大，以達(dá)到迅速控制免疫性炎癥和臨床癥狀的目的，誘導(dǎo)階段一般持續(xù)6～9個(gè)月。維持階段常選用副作用小，患者易耐受的免疫抑制劑，且使用劑量較小，目的在于維持病情的穩(wěn)定，防止復(fù)發(fā)，減輕損傷以及隨后的慢性纖維化病變。

2 誘導(dǎo)階段

美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)關(guān)于狼瘡性腎炎的最新診療指南(2012年)［5］(后文簡稱ACR指南)以及歐洲風(fēng)濕病防止聯(lián)合會(huì)/歐洲腎臟協(xié)會(huì)—?dú)W洲透析和移植協(xié)會(huì)(Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，EULAR/ERA-EDTA)的最新指南［6］(后文簡稱 EULAR/ERA-EDTA 指南)都推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺(靜脈注射)作為LN免疫抑制治療誘導(dǎo)期的主要方案。在主要方案治療無效或存在禁忌證等特殊情況下，其他免疫抑制劑(如環(huán)孢素A、他克莫司等)也可以作為備選方案。

2.1 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC) 糖皮質(zhì)激素改善嚴(yán)重LN患者預(yù)后的效果是其他藥物所不能及的，因此，它目前仍是治療LN的基礎(chǔ)和首選藥物。GC通過抑制炎癥細(xì)胞趨化和聚集，抑制多種致炎因子及抗體的產(chǎn)生和作用，減輕補(bǔ)體系統(tǒng)的激活已發(fā)揮抗炎抗免疫的作用［7］。然而，糖皮質(zhì)激素的副作用卻極大地影響了LN患者的生存率。許多關(guān)于SLE的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量和長療程使用GC是導(dǎo)致SLE患者不可逆性組織損傷的主要原因［8-10］。近年來，一些臨床工作者對(duì)LN患者嘗試減少GC劑量甚至減少GC使用的免疫抑制治療方案，并取得了一定的成果。如在Condon等［11］的研究中表明，避免使用口服激素并不影響LN患者免疫抑制治療的療效，反而能大大降低長期使用激素相關(guān)的副作用。盡管目前對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用劑量仍沒有一個(gè)定論，但近期的LN相關(guān)研究中GC的起始劑量已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)推薦劑量［12］。

《臨床診療指南—腎臟病學(xué)分冊(cè)》［4］(后文簡稱《指南》)中推薦的糖皮質(zhì)激素使用方案為甲基潑尼松龍0.5 g·d-1靜脈滴注，連續(xù)3 d沖擊治療，續(xù)以潑尼松(1 mg·kg-1·d-1)口服，4～8周后逐漸減量，每2 周減5 mg·d-1至20 mg·d-1，再每 2 周減2.5 mg·d-1直到每日或隔日5～15 mg維持。ACR指南［5］推薦甲強(qiáng)龍(0.5 ～1 g·d-1)持續(xù) 3 d，續(xù)以潑尼松(0.5～1 mg·kg-1·d-1)口服，后逐漸減量至最小有效劑量維持。EULAR/ERA-EDTA指南［6］推薦甲強(qiáng)龍(500～750 mg·d-1)持續(xù)3 d，續(xù)以潑尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)口服持續(xù)使用4周，后逐漸減量至10 mg·d-1以下持續(xù)4～6個(gè)月［12］。

2.2 環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX) CTX是一種烷化劑，對(duì)被抗原刺激進(jìn)入增殖期各發(fā)育階段的T細(xì)胞和B細(xì)胞均有抑制作用，可抑制補(bǔ)體活性，減輕腎損傷。CTX用于LN的治療已有30多年的歷史。早在19世紀(jì)70年代，有研究者就發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CTX(口服)和糖皮質(zhì)激素較單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素可能對(duì)改善腎臟疾病患者的預(yù)后更有效［13］。然而，由于口服CTX可能帶來的嚴(yán)重副作用，美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes for Health，NIH)進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)以研究高劑量靜脈用CTX(750 mg，qm ×6)對(duì) LN 患者預(yù)后的改善［14］。研究結(jié)果顯示高劑量靜脈用CTX能顯著改善LN患者的長期預(yù)后，然而，長期使用高劑量的CTX卻帶來了一系列嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是不可逆的生殖毒性。在19世紀(jì)90年代開始的歐洲狼瘡性腎炎臨床試驗(yàn)(Euro-Lupus Nephritis Triallists)［15］嘗試使用低劑量靜脈用CTX(500 mg，q2w×6)。研究結(jié)果顯示低劑量的CTX與高劑量的CTX對(duì)LN患者的療效相當(dāng)，且使用低劑量的CTX不會(huì)產(chǎn)生生殖毒性，其他使用高劑量CTX帶來的不良反應(yīng)也明顯減少。

盡管CTX的毒性很大，且研究者們也一直在努力尋找能替代CTX的藥物，然而，CTX是目前治療LN的藥物中唯一有長期評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的藥物，因此，其仍作為LN治療的主要藥物之一用于免疫抑制治療的誘導(dǎo)階段。

《指南》［4］推薦CTX的使用方法為第1個(gè)月的劑量為0.75 g·m-2體表面積，以后每個(gè)月劑量為0.5～1.0 g·m-2體表面積，維持外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)不低于4×109·L-1。如外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.0～4.0×109·L-1，則劑量減半;如外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3.0×109·L-1，則需暫時(shí)停藥。年齡＞60歲或血清肌酐 ＞ 300.6 μmol·L-1(3.4 mg·dl-1)的患者，劑量降低25%?？偗煶?～9個(gè)月，總劑量＜9.0 g。ACR 指南［5］推薦低劑量“Euro-Lupus”IV CTX 方案(500 mg，q2w×6)或高劑量NIH IV CTX方案(750 mg，qm ×6)。EULAR/ERA-EDTA 指南［6］僅推薦低劑量IV CTX(3個(gè)月內(nèi)總量不超過3 g)為首選方案，對(duì)于有不良預(yù)后因子的患者(腎功能嚴(yán)重惡化、存在大量新月體、纖維素樣壞死)，也可以連續(xù)使用高劑量IV CTX(0.75～1 g·m-2)6個(gè)月，或連續(xù)使用口服CTX(2～2.5 mg·kg-1·d-1)3個(gè)月。

2.3 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)MMF是一種新型、選擇性、非競爭性、可逆的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，它能抑制嘌呤合成的限速酶，從而抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖及抗體的合成。MMF用于LN的治療無疑是該領(lǐng)域的一大突破。最初將MMF用于LN的治療的研究來自中國香港的Chan等［16］鑒于CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療LN所帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)，該研究目的在于探究MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于LN免疫抑制治療誘導(dǎo)階段的效果，結(jié)果顯示MMF組患者的預(yù)后改善水平與CTX組相當(dāng)，且MMF組的藥物毒性顯著低于CTX組。后期的大量研究都對(duì)該結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證。Zhu等［17］對(duì)所有關(guān)于MMF的隨機(jī)對(duì)照臨床研究的一項(xiàng)Meta分析也指出MMF誘導(dǎo)嚴(yán)重LN緩解的效果優(yōu)于靜脈用CTX，且MMF用于LN免疫抑制治療的誘導(dǎo)階段的不良反應(yīng)少。

1) 舒適度。中國船級(jí)社(China Classification Society, CCS)在國際海事組織(International Maritime Organization, IMO)SOLAS修正案決議的基礎(chǔ)上制定了“舒適度附加標(biāo)志”的細(xì)則，包括COMF(NOISE N)噪聲舒適性附加標(biāo)志和COMF(VIB N)振動(dòng)舒適性附加標(biāo)志,N為舒適度等級(jí)1，2，3，其中：1表示舒適度最高等級(jí)；3表示可接受舒適度等級(jí)。由此可看出，船級(jí)社在隨著航運(yùn)發(fā)展的變革,逐步將客滾船舒適度要求標(biāo)準(zhǔn)化、具體化、規(guī)范化。

盡管MMF較CTX顯示出相當(dāng)甚至更優(yōu)的療效，且 MMF不良反應(yīng)更小，沒有生殖毒性，另外MMF還可能通過測定霉酚酸的滴度進(jìn)行測定，但是由于MMF是一個(gè)相對(duì)較新的藥，目前還沒有長期評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)支持，因此仍不能取代靜脈用CTX作為LN患者免疫抑制治療誘導(dǎo)階段的唯一首選［12］。

《指南》［4］推薦MMF誘導(dǎo)治療起始劑量1～2 g·d-1，分2次口服。視患者體重、血漿白蛋白和腎功能水平，酌情調(diào)整劑量。有條件應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，目標(biāo)血藥濃度 MPA-AUC0～12h:30 ～45 mg·h-1·L-1。ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA 指南［6］都推薦MMF誘導(dǎo)劑量為2～3 g·d-1口服持續(xù)6個(gè)月。

2.4 環(huán)孢素A(cyclosporine，CsA)CsA是一種來源于真菌的環(huán)狀多肽，是一種外源性鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，具有很強(qiáng)的免疫抑制作用。其主要作用是抑制T細(xì)胞的活化、細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄和淋巴因子的釋放。有研究顯示［18］，CsA能有效誘導(dǎo)60% ～75%的膜性LN患者的蛋白尿癥狀的完全或部分緩解。然而，支持CsA對(duì)膜性LN的作用僅來自于小型觀察性的短期隨訪研究，且使用CsA治療的LN患者在停藥后復(fù)發(fā)率高，因此，CsA可能成為對(duì)主要免疫抑制劑不耐受的膜性LN患者的一個(gè)備選藥物［19］。

2.5 他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)FK506是一種新型的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，既能通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性而選擇性抑制白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生，又能通過非鈣調(diào)磷酸酶途徑抑制T淋巴細(xì)胞活化與增生，其作用較CsA強(qiáng)10～100倍［7］。在最近的一項(xiàng)前瞻性研究中［20］，他克莫司誘導(dǎo)LN患者完全或部分緩解的作用和高劑量靜脈用CTX相當(dāng)，且他克莫司組的不良反應(yīng)顯著低于CTX組。然而，它的毒性問題(高血壓、腎損、對(duì)血脂的影響、震顫、多毛癥、牙齦增生等)以及停藥后疾病的高復(fù)發(fā)率使得它只能作為特殊LN患者免疫治療誘導(dǎo)階段的備選藥物之一［12］。

2.6 硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)AZA主要通過作用T細(xì)胞影響人體的免疫功能。在MFF和CTX治療無效或有禁忌證的情況下，對(duì)于沒有不良預(yù)后因子的患者，AZA可以作為MMF和CTX的替代療法用于LN免疫抑制治療的誘導(dǎo)階段。但是使用AZA治療的患者具有較高的狼瘡活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)［6］。

2.7 來氟米特(leflunomide，LEF)LEF是一種新型的小分子量免疫抑制劑，它能有效抑制免疫細(xì)胞的活化而產(chǎn)生免疫抑制作用。關(guān)于LEF治療LN的相關(guān)研究［21-22］顯示，與 IV CTX相比，LEF結(jié)合激素能用于增殖性LN誘導(dǎo)階段能有效地改善患者的預(yù)后，且不良反應(yīng)發(fā)生率少，可以考慮作為一個(gè)新的免疫抑制劑用于LN的治療。然而，目前缺乏評(píng)價(jià)LEF長期安全性和有效性的數(shù)據(jù)，因此需進(jìn)一步驗(yàn)證其在LN治療領(lǐng)域的應(yīng)用。

3 維持階段

ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA 指南［6］都推薦低劑量口服MMF(2 g·d-1)或硫唑嘌呤(2 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合低劑量口服激素持續(xù)使用至少3年作為維持階段的首選方案。

3.1 硫唑嘌呤 CTX是最早被證明能長期有效的治療LN，然而，長期應(yīng)用CTX所帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是生殖毒性使得該藥不宜被選作LN免疫抑制維持治療的免疫抑制劑，這也促使了大量研究的開展以尋找用于LN免疫抑制維持階段的安全有效的藥物。AZA是第一個(gè)被評(píng)價(jià)用于LN序貫療法維持階段的免疫抑制劑。Houssiau等［15］進(jìn)行的歐洲狼瘡試驗(yàn)(ELNT)結(jié)果顯示，AZA用于LN免疫抑制治療的維持階段能夠安全有效的鞏固誘導(dǎo)階段達(dá)到的腎功能緩解，預(yù)防腎損害的復(fù)發(fā)以及慢性腎病(CKD)的發(fā)生，且AZA相關(guān)的藥物不良反應(yīng)較IV CTX明顯降低。另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［23］結(jié)果也顯示AZA用于LN免疫抑制治療維持階段能安全有效的預(yù)防非持續(xù)性的血清肌酐加倍、腎損傷復(fù)發(fā)和帶狀皰疹感染。

目前，AZA是LN免疫抑制治療維持階段的首選藥物之一。《指南》［4］推薦AZA維持期的劑量為1～2 mg·kg-1·d-1，口服。ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA指南［6］都推薦AZA劑量為2 mg·kg-1·d-1口服聯(lián)合小劑量潑尼松(＜10 mg·d-1)持續(xù)使用至少3年，后嘗試逐漸停藥，先停激素。

3.2 霉酚酸酯 來自邁阿密大學(xué)的一項(xiàng)單中心研究［24］首次證實(shí)MMF能安全有效地用于不耐受長期IV CTX治療的高風(fēng)險(xiǎn)SLE患者免疫抑制治療的維持階段。研究結(jié)果顯示MMF和AZA作為LN患者免疫抑制治療維持階段的效果相當(dāng)，且MMF組和AZA組的死亡率、CKD發(fā)生率以及腎損害復(fù)發(fā)率都要顯著低于IV CTX組，另外，用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如閉經(jīng)和嚴(yán)重感染的發(fā)生率也都顯著低于IV CTX組。鑒于MMF和AZA是目前LN免疫抑制治療維持階段最常用的藥物，研究者們進(jìn)行了大量的研究以比較兩者的治療效果以及不良反應(yīng)。大部分研究顯示［17，25-26］，MMF 和 AZA 治療 LN 的效果相當(dāng)，但接受AZA治療組血細(xì)胞減少和閉經(jīng)的發(fā)生率較MMF組高。然而，Dooley等［27］的一項(xiàng)大樣本且人種多樣化的研究中顯示MMF用于LN患者長期維持治療的效果優(yōu)于AZA，MMF組治療失敗率、腎損害復(fù)發(fā)率以及補(bǔ)救治療的使用率顯著低于AZA組。值得注意的是MMF的價(jià)格是AZA的十倍左右，因此應(yīng)從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度對(duì)兩個(gè)藥物進(jìn)行進(jìn)一步比較［26］。

《指南》［4］推薦MMF維持期的口服劑量為0.5～0.75 g·d-1。ACR 指南［5］和 EULAR/ERA-EDTA指南［6］都推薦口服MMF2 g·d-1聯(lián)合小劑量潑尼松(＜10 mg·d-1)持續(xù)使用至少3年。

3.3 環(huán)孢素A 有研究指出［28］，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A和他克莫司也可以作為LN患者免疫抑制治療維持階段的替代療法。Moroni等［29］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以比較環(huán)孢素A和AZA用于LN維持治療的效果，結(jié)果顯示維持期使用環(huán)孢素A和AZA對(duì)患者預(yù)后改善的效果相當(dāng)，但血細(xì)胞減少和各種感染的發(fā)生率在AZA組中較高，而關(guān)節(jié)痛和高血壓的發(fā)生率在環(huán)孢素A組中較高。因此，環(huán)孢素A可以作為不耐受常規(guī)療法LN患者的替代療法，但需要特別關(guān)注其藥物不良反應(yīng)?！吨改稀罚?］推薦環(huán)孢素A用于維持階段的劑量為2～3 mg·kg-1·d-1，口服。

3.4 他克莫司 Chen等［20］對(duì)他克莫司和AZA用于LN維持治療進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者的預(yù)后改善情況相當(dāng)，且他克莫司組血細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著低于AZA組。因此，他克莫司也可以作為LN維持階段的備選藥物之一?！吨改稀罚?］推薦他克莫司用于維持階段的劑量為0.05～0.075 mg·kg-1·d-1，口服。

4 小結(jié)

所有治療LN的藥物和方案都是為了防止狼瘡性腎炎的進(jìn)展和復(fù)發(fā)，保護(hù)腎功能，防止治療帶來的損傷，最終提高患者的生活質(zhì)量和生存率。近幾十年內(nèi)研究者們?cè)谔剿鱈N治療的領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但是ESRD發(fā)生率逐漸增長的趨勢［12］說明目前的治療方案還存在很大的局限性。盡管如此，新型免疫抑制劑的出現(xiàn)給臨床提供了更多的選擇，為臨床工作者提供了更多的參考以綜合考慮影響預(yù)后的因素、患者的病理狀態(tài)、患者對(duì)治療方案的響應(yīng)以及藥物本身的不良反應(yīng)制定最佳的免疫抑制治療方案。

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