陳小林，任宏宇

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430022

腸道微生物群由1 013 ～1 014 種微生物組成，其數(shù)量是人類基因組基因數(shù)量的一百倍之多。在不同個(gè)體間和同一個(gè)體一生中，其組成具有特異性。許多因素會(huì)影響腸道菌群的組成，比如生活方式［1］、遺傳、不同地區(qū)、飲食、年齡等［2］。胃腸道既包含共生無(wú)害的細(xì)菌，也有潛在性病原菌［3］，它們共存于復(fù)雜的環(huán)境中。研究正常胃腸道內(nèi)源菌的組成，有助于認(rèn)識(shí)微生物如何影響免疫反應(yīng)、飲食營(yíng)養(yǎng)及代謝。多項(xiàng)數(shù)據(jù)表明腸道微生物群能調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)的形成與成熟，抵抗病原菌入侵［4］。尤其是在生活早期，微生物群誘導(dǎo)腸道免疫系統(tǒng)識(shí)別無(wú)害與有害細(xì)菌，建立兩者間的平衡，維護(hù)腸道健康。當(dāng)這種平衡改變時(shí)，多種胃腸及腸外疾病就會(huì)發(fā)生。

1 腸道微生物與腸道黏膜

腸道菌群有保護(hù)、改善營(yíng)養(yǎng)代謝及免疫的功能。共生菌能影響腸道黏膜免疫的發(fā)展，防止外源病原體入侵。無(wú)菌和常規(guī)動(dòng)物的對(duì)比研究表明腸道菌群對(duì)黏膜免疫系統(tǒng)的形成和功能是必須的，尤其是在早期生活中［1］。已證實(shí)腸道免疫超微結(jié)構(gòu)的形成依賴于腸道菌群。例如，無(wú)菌小鼠的絨毛毛細(xì)血管在嬰兒期發(fā)育差，直到成年，仍然發(fā)育不良，說明微生物有助于絨毛中心血管生成［5-6］。與常規(guī)條件動(dòng)物相比，無(wú)菌動(dòng)物的腸黏膜相關(guān)淋巴組織和抗體產(chǎn)生不足，表現(xiàn)為細(xì)胞淋巴樣濾泡、細(xì)胞固有層和腸系膜淋巴結(jié)原始中心的漿細(xì)胞減少［7-8］。微生物群同樣有助于腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的發(fā)育。

2 腸道微生物和天然免疫系統(tǒng)

黏膜天然免疫系統(tǒng)和微生物群之間的相互作用有利于腸道生態(tài)系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)。天然免疫的一個(gè)典型特征即通過受體識(shí)別模式(PRR)來(lái)識(shí)別潛在的病原菌和無(wú)害抗原。Toll 樣受體(TLRs)是主要的一類PRRs，表達(dá)于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。TLRs 能使哺乳動(dòng)物細(xì)胞識(shí)別微生物表面具有保守特征的分子，這被稱為病原相關(guān)分子模式(PAMPs)。TLR2 能與TLR1 或TLR6 形成二聚體識(shí)別細(xì)菌細(xì)胞壁脂蛋白，TLR4 在CD14 和MD2 輔助下可識(shí)別革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖(LPS)，TLR5 表達(dá)于腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cell，IEC)的基底膜，能識(shí)別鞭毛蛋白，激活胞內(nèi)信號(hào)NF-κB、誘生黏附分子和炎性細(xì)胞因子。而TLR9 識(shí)別未甲基化細(xì)菌DNACpG 基序，產(chǎn)生Th1 型細(xì)胞因子，促進(jìn)NK 細(xì)胞胞毒活性。TLR2、4 和5 通常表達(dá)于細(xì)胞膜，而TLR9 表達(dá)于胞內(nèi)。據(jù)報(bào)道，在IEC，TLR9 也能表達(dá)于細(xì)胞膜［9］。在正常條件下，IEC 低表達(dá)TLR2和TLR4，因此不會(huì)對(duì)TLR 刺激產(chǎn)生應(yīng)答。但在炎癥情況下，上皮內(nèi)TLR 表達(dá)增加，這有助于炎癥反應(yīng)和免疫耐受［9］。TLR2 和TLR4 表達(dá)增加還與炎癥性腸病有關(guān)［10］，而黏膜頂端TLR9 刺激有利于腸道穩(wěn)態(tài)。體外培養(yǎng)系統(tǒng)顯示IEC TLR4 和基底TLR9 的活性對(duì)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)很重要，而頂端TLR9 激活支持抗炎反應(yīng)的分化［11］。

腸上皮細(xì)胞是黏膜表面天然防御機(jī)制中最重要的部分。除了吸收、消化和分泌功能，還直接參與各種免疫過程。例如其通過免疫球蛋白與其聚合體的受體結(jié)合，將固有層漿細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型免疫球蛋白運(yùn)輸?shù)侥c腔［12］。證據(jù)表明腸上皮細(xì)胞也能呈遞抗原，腸上皮細(xì)胞表達(dá)許多參與抗原呈遞的分子:移植抗原Ⅰ類(包括經(jīng)典和非經(jīng)典型的)、移植抗原Ⅱ類［13］。腸上皮細(xì)胞能與免疫系統(tǒng)其他細(xì)胞相互作用，參與對(duì)微生物入侵的炎癥反應(yīng)。人類腸上皮細(xì)胞能表達(dá)一種重要的脂多糖結(jié)合分子CD14，和TLR 一起維持腸道自身和環(huán)境之間的復(fù)雜平衡［14］。而且這些細(xì)胞能釋放CD14 分子的可溶性形式，有可能參與黏膜免疫系統(tǒng)和腸道細(xì)菌間的相互作用。

微生物還能調(diào)節(jié)腸道杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白。黏蛋白可直接黏附于病原菌抑制腸道感染［15-16］，使黏膜免受胃酸和十二指腸液損傷。黏膜層能通過使細(xì)菌固定部位和抑制過度的免疫反應(yīng)促進(jìn)共生，而細(xì)菌產(chǎn)物的擴(kuò)散可增加宿主-共生菌或共生菌-共生菌的相互作用。

3 腸道微生物群和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)

腸道內(nèi)另一個(gè)重要的免疫部分是固有層，存在大量的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞和分泌IgA 的B 細(xì)胞。獲得性免疫應(yīng)答主要發(fā)生在腸相關(guān)淋巴組織(PP結(jié)和腸系膜淋巴結(jié))中。固有層B 細(xì)胞是有活性并能轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IgA 的漿細(xì)胞。IgA 通過上皮層運(yùn)輸后分泌到腸腔。特異性腸上皮細(xì)胞即微褶皺細(xì)胞或M 細(xì)胞攝取腸腔內(nèi)抗原，將其運(yùn)輸給特異性抗原提成細(xì)胞，如基底面的DCs［17］。

大部分細(xì)菌被巨噬細(xì)胞殺死，但那些被M 細(xì)胞運(yùn)輸?shù)紻C 的細(xì)菌可以存活數(shù)天。在健康個(gè)體，DC 攝取抗原，通過刺激初始T 細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞(Th1、Th2、Th17)或調(diào)節(jié)細(xì)胞(Tr1、Th3)的平衡，誘導(dǎo)T 細(xì)胞無(wú)應(yīng)答，維持宿主對(duì)共生菌和食物抗原的耐受。固有層特異性DC 可通過細(xì)胞延伸，穿透固有層直接攝取抗原。DC吞噬抗原，表達(dá)CD103 后遷移到淋巴組織，將抗原分解成小肽，以抗原肽-MHC-Ⅱ類分子復(fù)合物形式表達(dá)后呈遞給T 細(xì)胞，從而激活初始T 細(xì)胞，其增殖分化形成效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞。抗原被清除后，大部分效應(yīng)細(xì)胞死亡，只留下小部分永久記憶細(xì)胞。當(dāng)遭遇相似抗原時(shí)，記憶細(xì)胞能迅速增殖成免疫效應(yīng)細(xì)胞。吞噬活抗原的DC遷移到腸系膜淋巴結(jié)，可誘導(dǎo)產(chǎn)生IgA 的漿細(xì)胞。大多數(shù)DC 定居在固有層，通過輸入淋巴管遷移到腸相關(guān)淋巴組織。DC 細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進(jìn)入GALT 依賴特異的黏附分子(L-選擇素、CCR7 和L-選擇素受體、CCL21 相互作用)。DC 也決定免疫應(yīng)答的性質(zhì):IL-2 的早期產(chǎn)生，有助IFN-δ、選擇素、Th1 應(yīng)答的產(chǎn)生;IL-1、IL-6 和IL-23驅(qū)動(dòng)Th17 應(yīng)答。未成熟DC 的相互作用或IL-10 和TGF-β 的表達(dá)能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞抗炎應(yīng)答。在淋巴組織中，淋巴細(xì)胞胞質(zhì)能改變黏附分子的表達(dá)，通過下調(diào)CCR7 和L-選擇素的表達(dá)，喪失進(jìn)入淋巴組織的能力，但同時(shí)產(chǎn)生新黏附分子，引導(dǎo)其向外周細(xì)胞的遷移，稱為歸巢。在此復(fù)雜系統(tǒng)中的一步或多步失效時(shí)，自身免疫或炎癥性疾病可能發(fā)生。

微生物刺激能使免疫反應(yīng)向Th1 極化，而缺乏微生物刺激則維持Th2 極化的免疫反應(yīng)，這是特異性反應(yīng)的特點(diǎn)［18］。短雙歧桿菌可能激活腸道CD103+DC產(chǎn)生IL-10 和IL-27 誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-10 的Th1 細(xì)胞［19］，然而，無(wú)菌鼠植入脆弱擬桿菌可恢復(fù)Th1/Th2 的平衡，通過誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-10 的CD4+T 細(xì)胞阻止腸道炎癥反應(yīng)，這依賴于腸道DC 對(duì)脆弱擬桿菌多糖A 的識(shí)別［20］。

4 腸道微生物與特異性疾病

在過去的40 年里，過敏性疾病(濕疹、食物過敏、花粉熱和哮喘)的患病率呈全球性增長(zhǎng)。遺傳易感性起著重要的作用，但患病率的增加比基因突變快的多。越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道內(nèi)環(huán)境因素，比如共生菌，對(duì)腸道免疫穩(wěn)定的維持和破壞起重要作用［21］。腸道細(xì)菌群能誘導(dǎo)宿主免疫的成熟，其功能的突變會(huì)導(dǎo)致過敏性疾病的形成。這種突變來(lái)自與西方生活方式相關(guān)的環(huán)境改變，包括飲食變化、抗生素使用和其他藥物如抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎治療藥物。1989年，Strachan 引入了衛(wèi)生假說，兒童時(shí)期缺乏細(xì)菌群暴露會(huì)擾亂腸道細(xì)菌群組成，誘導(dǎo)后期生活中對(duì)無(wú)害抗原的異常免疫應(yīng)答，形成慢性炎癥疾病。早期生活中微生物群的暴露能改變Th1/Th2 的平衡，支持Th1 免疫反應(yīng)。另一種理解認(rèn)為抗炎免疫反應(yīng)是黏膜和系統(tǒng)耐受形成的重要基礎(chǔ)。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg 細(xì)胞)可調(diào)控免疫抑制，通過IL-10 和/或TGF-β1 的Th1 和Th2 反應(yīng)，加強(qiáng)過敏性和自身免疫性疾病的發(fā)展［22］。健康嬰兒和多種食物過敏嬰兒十二指腸活檢顯示，占主導(dǎo)地位的黏膜異常不是Th2 異常而是受損的產(chǎn)生TGF-β 的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞［23］。腸道微生物對(duì)IgA 抗體應(yīng)答發(fā)展的影響，有助于清除腸腔內(nèi)病原菌和過敏原。事實(shí)上，腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)的影響不僅與食物抗原有關(guān)，也與空氣中過敏原和過敏性呼吸道癥狀的表現(xiàn)形式相關(guān)。Noverr 等［24］研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致細(xì)菌和真菌菌群變化的抗生素治療，會(huì)引起宿主的過敏性呼吸道疾病。此外，羅伊氏乳酸菌口服治療能夠抑制小鼠氣道變應(yīng)性反應(yīng)［25］。這些結(jié)果支持過敏原致敏可能發(fā)生在肺外，并且涉及到宿主-微生物之間的相互作用。腸道可影響全身免疫系統(tǒng)和局部遠(yuǎn)處組織的炎癥反應(yīng)，如呼吸道。由于抗原攝入可以誘導(dǎo)對(duì)這種抗原的耐受(口服耐受性)，胃腸道可作為對(duì)吸入抗原形成耐受的“傳感器”。誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞可轉(zhuǎn)移到全身其他組織，如呼吸道。

5 腸道菌群和炎癥性腸病

炎癥性腸病(IBD)包括兩類慢性腸道疾病:克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。IBD 是一種多因素疾病［26］，涉及腸道微生物群［27］、免疫細(xì)胞的活性［28］、血管內(nèi)皮［29］及結(jié)腸細(xì)胞緊密連接結(jié)構(gòu)的改變［30］，導(dǎo)致腸道細(xì)胞的相互作用紊亂，形成IBD。即在遺傳易感宿主中，對(duì)腸道微生物不恰當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)而發(fā)生IBD。以下實(shí)驗(yàn)可說明微生物在IBD 中的作用:(1)抑制微生物(使用抗生素或基因毒性藥物);(2)添加微生物或微生物成分(益生菌、CPG-DNA、上清培養(yǎng)液);(3)使用益生元改變微生物組成;(4)對(duì)缺乏微生物信號(hào)受體的敲除動(dòng)物研究，這些實(shí)驗(yàn)表明微生物和宿主的特異性相互作用［31］。微生物分子如脂多糖、肽多糖、鞭毛蛋白和細(xì)菌DNA，被腸道和/或免疫細(xì)胞特異性受體識(shí)別。這些識(shí)別受體包括Toll 樣受體和NOD樣受體。值得注意的是，在動(dòng)物模型和人體中，這些受體(NOD2、TLR4 和其他諸如蛋白酶聚集結(jié)構(gòu)域家族、CARD15)的基因多態(tài)性與IBD 的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［32］。正常的腸道分泌各種具有抗微生物特性的肽，包括防御素、溶菌酶、抗菌肽和分泌性免疫球蛋白。防御素在潘氏細(xì)胞內(nèi)合成，一部分釋放到腸隱窩和上皮表面，后停留在黏膜層。多項(xiàng)研究顯示回腸CD 的α-防御素表達(dá)下降，IBD 患者的結(jié)腸β-防御素的誘導(dǎo)衰減。通過使用現(xiàn)代分子技術(shù)采集糞便標(biāo)本的報(bào)道顯示:相比于對(duì)照組，在患有CD 和UC 患者的糞便中，黏膜相關(guān)的厚壁菌和擬桿菌的多樣性減少，這兩種菌以多種方式促進(jìn)胃腸道健康。普拉氏梭桿菌(厚壁菌門家族的主要成員)刺激外周血單核細(xì)胞減少IL-12 和IFN-γ 的產(chǎn)生，刺激IL-10 的分泌。普拉氏梭桿菌或其上清液口服給藥，減少了結(jié)腸炎TNBS(2、4、6-三硝基苯酸)的嚴(yán)重程度，并糾正相關(guān)微生態(tài)失調(diào)，使IBD 患者大腸桿菌的數(shù)量增加。從CD 患者中分離的大腸桿菌表達(dá)入侵黏膜的毒力因子。IBD 患者腸道菌群失調(diào)可加重疾病程度，因?yàn)楫惓５奈⑸锱cCD 患者膿腫的發(fā)生率相關(guān)，并且菌群失調(diào)的IBD 患者比那些菌群正常的患者更早接受手術(shù)治療。

6 IBD 的治療:益生菌

益生菌作為生物治療可用于IBD 患者。其基本研究主要集中于作用機(jī)制:(1)某些益生菌株能通過腸細(xì)胞誘導(dǎo)抗菌肽的分泌，抗菌肽可被細(xì)菌或特異性潘氏細(xì)胞分泌，并能調(diào)節(jié)細(xì)菌進(jìn)入黏膜的通路。研究發(fā)現(xiàn)CD 與防御素的缺乏相關(guān)，而益生菌能增加這些肽類，成為有吸引力的候選藥物;(2)益生菌能增強(qiáng)腸屏障的完整性，腸道通透性增加被疑為IBD 發(fā)病機(jī)制的主要因素，益生菌似乎能使腸道通透性恢復(fù)正常，一些乳酸桿菌能抑制病原菌黏附誘導(dǎo)蛋白表達(dá);(3)益生菌似乎有免疫調(diào)節(jié)作用，能刺激天然免疫和引導(dǎo)適應(yīng)性免疫對(duì)Th1、Th2 或Th3(耐受)應(yīng)答［33］。

益生菌已在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)上進(jìn)行了評(píng)估。益生菌的某些菌種能通過增強(qiáng)上皮屏障治療IBD。VSL#3 治療IL-10 缺乏患有IBD 小鼠，引起結(jié)腸生理功能和屏障完整性正常化，伴隨黏膜層促炎細(xì)胞因子的減少，通過增強(qiáng)屏障完整性可溶性因子的分泌，顯著改善組織炎癥，在感染和炎癥環(huán)境下，益生菌能增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞間緊密連接的完整性［33］。因此，益生菌的移植能使免疫細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)致病性細(xì)菌抗原的低暴露。Rachmiliewitz 等［34］發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸炎葡聚糖硫酸鈉模型實(shí)驗(yàn)中，益生菌的保護(hù)作用是通過黏膜TLR9 受體識(shí)別的DNA 來(lái)介導(dǎo)的，這種相互作用能增加內(nèi)源性β-防御素和調(diào)節(jié)細(xì)菌生存的抗菌肽的產(chǎn)生。此外，VSL#3 作用于培養(yǎng)的腸上皮細(xì)胞，能導(dǎo)致跨上皮電阻抵抗的增加?；旌弦嫔€可促使腸上皮細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)幾種黏蛋白表達(dá)，導(dǎo)致微生物及其成分對(duì)上皮表面的黏附性降低。

綜上所述，益生菌在未來(lái)治療IBD 中可能扮演重要角色。針對(duì)患者細(xì)菌組成不同，治療需個(gè)體化。更好的理解細(xì)菌與宿主間的相互作用及新技術(shù)的使用可能成為IBD 患者益生菌治療有效的關(guān)鍵。

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