劉 霞 張永莉

延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院綜合內(nèi)科，陜西延安716000

利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵治療非初診2型糖尿病的應(yīng)用前景

劉 霞 張永莉

延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院綜合內(nèi)科，陜西延安716000

糖尿病主要發(fā)病機(jī)制是由于胰島素分泌缺陷和（或）作用障礙引起的一種慢性疾病。糖尿病發(fā)病過程極其復(fù)雜，目前尚沒有找到根治的方法，糖尿病一旦確診，患者需要終生接受治療。尤其是非初診2型糖尿病患者隨著病程延長(zhǎng)，β細(xì)胞功能逐漸減退甚至喪失，治療的難度系數(shù)更高。本文主要闡述了利拉魯肽和胰島素泵聯(lián)合應(yīng)用治療非初診2型糖尿病的治療研究進(jìn)展。

非初診2型糖尿病；利拉魯肽；胰島素泵

糖尿病已成為全球公認(rèn)的危害人們健康的公共問題。尤其是非初發(fā)的2型糖尿病其慢性并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。多項(xiàng)研究顯示[1-2]，β細(xì)胞分泌缺陷致使胰島素分泌減少，α細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致胰升糖素分泌異常，對(duì)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展和其慢性并發(fā)癥的進(jìn)展起著至關(guān)重要的作用，因此同時(shí)解決這兩大難題是治療2型糖尿病的重要靶點(diǎn)。降糖新藥利拉魯肽是通過基因重組技術(shù)利用酵母生產(chǎn)的一種長(zhǎng)效人胰高糖素樣肽1（GLP-1）類似物[3]；胰島素泵是采用人工智能控制的胰島素輸入裝置，能模擬胰島素生理性分泌模式控制高血糖的一種胰島素治療方法[4]。利拉魯肽和胰島素泵能夠有效地調(diào)控胰島素和胰高血糖素等復(fù)雜的病理生理機(jī)制。本文就兩者聯(lián)合用于治療非初發(fā)的2型糖尿病方面進(jìn)行綜述。

1 利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵應(yīng)用對(duì)血糖的影響

對(duì)于糖尿病患者，高血糖使各靶器官嚴(yán)重受損。非初發(fā)性2型糖尿病患者隨著病情的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞逐漸破壞，導(dǎo)致胰島素分泌減少，且胰島β細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，同時(shí)胰高血糖素分泌異常增高，導(dǎo)致血糖代謝紊亂，進(jìn)一步使糖化血紅蛋白增高。本文對(duì)利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵是如何影響β、α細(xì)胞及糖化血紅蛋白，來使血糖平穩(wěn)控制在生理范圍內(nèi)進(jìn)行綜述。

1.1 利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵應(yīng)用對(duì)β細(xì)胞的影響

非初發(fā)性2型糖尿病患者由于病史較長(zhǎng)，β細(xì)胞大量破壞，導(dǎo)致高血糖發(fā)生。利拉魯肽通過結(jié)合β細(xì)胞上的GLP-1受體，活化絲裂原、蛋白激酶（MAPK）[2]和使胰十二指腸同源盒轉(zhuǎn)錄因子-1表達(dá)增加[5]，促進(jìn)β細(xì)胞新生、分化和增殖來增加β細(xì)胞的數(shù)量[6-7]，這一點(diǎn)在動(dòng)物試驗(yàn)得以證實(shí)[8-9]。另外利拉魯肽還可以激活腺苷酸環(huán)化酶、下游抗凋亡信號(hào)、PI3K/Akt/FoxO1信號(hào)通路[10]和介導(dǎo)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）來達(dá)到抗β細(xì)胞凋亡的目的[11]。Matthews等[12]的LEAD研究的薈萃分析中有6項(xiàng)指出，利拉魯肽能使穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-β（HOMA-β）的水平增加，同時(shí)使P/IR比值明顯降低，來達(dá)到使2型糖尿病患者β細(xì)胞功能改善的目的。胰島素泵的工作原理是模擬生理分泌水平來人工地調(diào)整餐時(shí)胰島素劑量，能夠快速減弱患者的糖毒性和脂毒性[13]，使部分未真正破壞的β細(xì)胞得到休息、受損緩解，甚至進(jìn)一步使β細(xì)胞功能恢復(fù)正常[14]。更加令人驚喜的是，Lind[15]研究報(bào)道，兩者聯(lián)合治療胰島素劑量可減少38.9 U，明顯改善了胰島的功能。由此可見利拉魯肽和胰島素泵都具有改善β細(xì)胞的功能，而且兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)。

1.2 利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵應(yīng)用對(duì)α細(xì)胞的影響

傳統(tǒng)的藥物治療一般只針對(duì)β細(xì)胞的功能缺陷，而忽視了α細(xì)胞對(duì)低血糖的反應(yīng)。首先，胰島α細(xì)胞有胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)存在[16]，α細(xì)胞通過增加β細(xì)胞的代謝活動(dòng)，cAMP的濃度增高，進(jìn)而激活cAMP-蛋白激酶途徑[17]，胰島素基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，刺激和誘導(dǎo)胰島素分泌[18]，能夠有效地降低血糖。利拉魯肽與GLP-1相似度高達(dá)97%[18]，保留了GLP-1表達(dá)胰高血糖素原基因的特點(diǎn)，能夠作用于α細(xì)胞來調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌[19]，有效地抑制胰高血糖素的分泌。其次，GLP-1對(duì)胰島素有抵抗作用，當(dāng)有低血糖現(xiàn)象發(fā)生時(shí)，GLP-1對(duì)胰高血糖素分泌的抑制作用即消失[19]。LEAD系列研究已表明，利拉魯肽能夠較好地控制空腹血糖，且使低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性降低[20-21]?？梢娎旊哪軌蛴行Ы档脱乔也辉黾拥脱前l(fā)生。胰島素泵是將胰島素持續(xù)地向患者體內(nèi)泵入，模擬人體胰島素的生理需要量來調(diào)整胰島素劑量，使肝糖輸出得以維持，從而外周組織對(duì)葡萄糖的需求得到滿足；使血糖控制在生理范圍內(nèi)，減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[22]。邵發(fā)保等[23]研究報(bào)道，進(jìn)行胰島素泵強(qiáng)化血糖控制的非初發(fā)性2型糖尿病患者，血糖控制明顯優(yōu)于多次胰島素注射的患者。研究表明，兩者聯(lián)用不僅能夠控制高血糖，而且不會(huì)增加低血糖反應(yīng)概率[24]和能夠更好預(yù)防糖尿病心血管疾病的發(fā)生[25]，降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

1.3 利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵應(yīng)用對(duì)糖化血紅蛋白的影響

糖化血紅蛋白（HbA1c）作為反映近2～3個(gè)月平均血糖和血糖控制水平的金標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）均證明降低HbA1c，可使糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率降低[26-27]。Stratton等[28]的UKPDS證實(shí)：每下降1%平均HbAlc，任何與糖尿病有關(guān)的死亡率或終點(diǎn)事件可下降21%。Madsbad等[29]對(duì)120例2型糖尿病患者進(jìn)行連續(xù)皮下注射0.75mg的利拉魯肽12周，糖化血紅蛋白水平平均下降了0.75%。Wainstein等[30]研究報(bào)道胰島素泵治療2型糖尿病，可使HbA1c下降顯著。Zhang[31]的研究表明，利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵應(yīng)用于2型糖尿病患者，可能使HbA1c下降?？梢娎旊暮鸵葝u素泵均能使HbA1c下降，并且兩者聯(lián)合應(yīng)用更能使HbA1c明顯下降。對(duì)于兩者聯(lián)合應(yīng)用，現(xiàn)階段尚且缺乏大宗病例的報(bào)道得以證實(shí)，需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究來明確其療效。

2 利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵應(yīng)用對(duì)體重的影響

肥胖人群中2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比正常體重人群高2.6倍[32]。Van Gaal等[33]研究報(bào)道肥胖和超重可導(dǎo)致血脂代謝紊亂，增加胰島素抵抗，使血糖控制的難度加大。體重每增加1 kg，可使糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高9%；同時(shí)體重揸數(shù)（BMI）每增加5個(gè)單位，冠心病的病死率就增加30%[34]。我國(guó)2010年2型糖尿病防治指南中指出：糖尿病綜合性治療管理的重要環(huán)節(jié)之一是要嚴(yán)格控制體重，目標(biāo)是使患者的體重控制在BMI＜24 kg/cm2。但是傳統(tǒng)的藥物治療?？梢痼w重的增加，更增加非初發(fā)性2型糖尿病肥胖患者治療的難度。Redmon等[35]研究超重或肥胖的120例患者在減重治療，體重下降4～6 kg時(shí)即發(fā)現(xiàn)血糖改善，平均HbA1c下降0.5%和血壓減少4mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）。Asturp等[36]研究證明利拉魯肽結(jié)合GLP-1受體有控制體重的作用，并且可使血脂降低[37]。利拉魯肽能夠作用于大腦，增加飽腹感，從而減少能量攝入[2]；還可作用于肝臟，使肝糖輸出減少[38]，胃腸運(yùn)動(dòng)減弱，胃排空延遲[39]，從而使能量攝入減少。常規(guī)多次胰島素注射常致劑量過大，從而引起體重增加，因?yàn)橐葝u素本身具有促進(jìn)脂肪生成、肌肉蛋白合成的作用[40]；同時(shí)易致低血糖反應(yīng)，引起額外進(jìn)食。而胰島素泵是模擬正常胰島素的分泌，一般應(yīng)用劑量為多次胰島素注射的70%～80%，故彌補(bǔ)了多次胰島素注射的這一不足，使引起上述不良反應(yīng)的可能性大大降低。Wainstein等[30]對(duì)10例肥胖2型糖尿病患者進(jìn)行為期40周的胰島素泵治療，結(jié)果胰島素的需要量由最初的（1.46±0.43）U/（kg·d），最后降至（1.19±0.42）U/（kg·d），并且體重有輕度下降。這些表明利拉魯肽和胰島素泵都有減輕體重的作用，可見利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵治療方法有可能成為非初發(fā)性2型糖尿病合并肥胖患者治療的最有利武器。

綜上所述，腸促胰類似物利拉魯肽對(duì)患者糖尿病、高脂血癥、脂肪肝等代謝性疾病和高血壓、冠心病等心血管疾病的改善非常有利，并且胰島素泵能夠模擬人體生理需要量供給胰島素且不增加體重，注射方法非常方便。那么，利拉魯肽和胰島素泵無論是單一或者聯(lián)合應(yīng)用治療非初診性2型糖尿病患者，都能夠改善β、α細(xì)胞的功能、降低糖化血紅蛋白、減輕體重，使血糖得到有效的控制。兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠作用于不同的降糖機(jī)制，將這兩種治療方法的優(yōu)勢(shì)聯(lián)合起來，給非初診性2型糖尿病患者的治療提供了全新的選擇，能夠克服傳統(tǒng)藥物治療的缺陷，直擊糖尿病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，改善胰島β、α細(xì)胞，有望解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn)。目前在我國(guó)糖尿病治療指南上，尚且沒有關(guān)于利拉魯肽和胰島素泵聯(lián)合治療的具體方案，希望我國(guó)能夠進(jìn)行有關(guān)兩者聯(lián)合應(yīng)用治療非初發(fā)性2型糖尿病的臨床實(shí)驗(yàn)，提高療效和安全性，使患者能夠早應(yīng)用、早獲益。

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Prospect of Lalu peptide combining w ith insulin pum p treating in nonfirst diagnosis type 2 diabetes

LIU Xia ZHANG Yongli
Department of Comprehensive Internal Medicine,Dongguan Branch Hospital Affiliated to Yan'an University,Shaanxi Province,Yan'an 716000,China

Diabetes is a chronic disease that themain pathogenesis is because insulin secretion defect and(or)function disorder.Diabetes onset process is complex,it has not find a way to effect a radical cure.Patients need lifelong treatment once diagnosed diabetes,especially for in patients with non-first diagnosis type 2 diabetes.Because its long duration and decreasedmore than of theβcell function and even lost,treatment difficulty coefficient is higher.At present this paper reviews the lalu peptide and jointing application of insulin pump therapy research progress of new treatment for type 2 diabetes.

Non-first diagnosis type 2 diabetes;Lalu peptide;Insulin pump

R781.63

A

1673-7210（2014）08（b）-0154-03

2014-04-14本文編輯：蘇暢）

陜西省教育廳資助項(xiàng)目(編號(hào)08JK506)。

劉霞（1978.7-），女，延安大學(xué)2012級(jí)內(nèi)分泌專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：內(nèi)分泌疾病。

張永莉（1967.1-），女，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院綜合內(nèi)科主任，主要從事內(nèi)分泌及代謝性疾病的研究。