劉建軍 劉海超 王崇智

河南商丘市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 商丘 476100

腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）、遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）和再出血是蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）患者致死、致殘的主要原因。30%～60%的SAH患者可發(fā)生CVS，可導(dǎo)致1／3以上的病例腦實(shí)質(zhì)缺血。DCI一般發(fā)生于SAH后4～6d，最晚可在2～3周時(shí)發(fā)生［1］，可出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損。因此SAH后防治CVS、DCI有重要臨床意義。目前，已確立的CVS內(nèi)科治療主要是尼莫地平與血液動(dòng)力學(xué)治療，也就是“三高”治療。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)SAH發(fā)生CVS、DCI的機(jī)制進(jìn)行了更深入的研究，治療方法也有了新的進(jìn)展。他汀類藥物治療SAH后CVS、DCI目前被認(rèn)為是一個(gè)研究焦點(diǎn)，他汀類藥物能否有效防治SAH后CVS、DCI國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道不一。本研究選擇2009－09—2013－09符合入選標(biāo)準(zhǔn)的43例SAH患者，應(yīng)用辛伐他汀聯(lián)合尼莫地平防治SAH后CVS、DCI，效果良好，現(xiàn)分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009－09—2013－09我院住院的自發(fā)性SAH患者102例，臨床診斷參照第4屆全國(guó)腦血管會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)［2］，并經(jīng)顱腦CT或腰穿證實(shí)。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）癥狀體征：突發(fā)劇烈頭痛伴嘔吐、頸強(qiáng)直等腦膜刺激征，伴或不伴意識(shí)模糊、反應(yīng)遲鈍，體檢除了伴有動(dòng)眼神經(jīng)麻痹外無(wú)其他局灶性神經(jīng)體征。（2）顱腦CT或腰穿證實(shí)SAH。（3）發(fā)病48h內(nèi)人院。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非首發(fā)SAH；（2）發(fā)病3d內(nèi)死亡者；（3）入院時(shí)已經(jīng)處于瀕死狀態(tài)患者（Hunt－Hess分級(jí)V級(jí)）；（4）嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；（5）Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心動(dòng)過(guò)緩；（6）妊娠；（7）血液病、腫瘤所致SAH；（8）腦出血和腦室出血繼發(fā)SAH。實(shí)際入選86例，男45例，女41例；年齡31～69歲，平均（54.12±12.78）歲。采用完全隨機(jī)方法分為辛伐他汀聯(lián)合尼莫地平治療組（觀察組）和尼莫地平治療組（對(duì)照組），各43例。2組患者在年齡、性別、臨床表現(xiàn)、既往史、家族史、TCD探查MCA的方法和流速基礎(chǔ)值以及Hunt－Hess分級(jí)等一般臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

1.2 SAH后CVS、DCI診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CVS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①SAH臨床癥狀經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后再出現(xiàn)惡化或出現(xiàn)新的癥狀；②SAH經(jīng)治療后出現(xiàn)意識(shí)障礙或意識(shí)障礙進(jìn)行性加重；③治療過(guò)程中頭痛加重，出現(xiàn)偏癱、偏身感覺障礙、失語(yǔ)等神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；④腦脊液檢查和（或）頭顱CT排除再出血或急性腦積水；⑤TCD提示大腦中動(dòng)脈（MCA）和大腦前動(dòng)脈的收縮峰速度≥120cm／s，大腦后動(dòng)脈（PCA）的收縮峰速度≥90cm／s［3］。

1.2.2 DCI診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：①出現(xiàn)局灶神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，如偏癱、偏身感覺障礙、失語(yǔ)等，且24h內(nèi)未緩解。②CT顯示與癥狀和體征相對(duì)應(yīng)的低密度灶，并且除外其他原因。③TCD顯示MCA血流速度正常或輕度降低，但PI下降至＜0.9；MCA Vm≥120cm／s或受檢動(dòng)脈平均血流速度每日遞增≥20cm／s；血管痙攣指數(shù)（MCA與頸內(nèi)動(dòng)脈速度之比）＞6；相應(yīng)部位無(wú)信號(hào)或血流信號(hào)中斷。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：2組患者均采用絕對(duì)臥床休息，控制高血壓、鎮(zhèn)靜、解除精神緊張，保持大便通暢，同時(shí)給予止血、脫水降顱壓、鈣離子結(jié)抗劑（尼莫地平注射液按0.5mg／h的速度持續(xù)微量泵泵入，15d為一療程，再給予尼莫地平40mg口服，4次／d）及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等藥物治療。另外，治療組每日服用辛伐他汀20mg，連服2周，昏迷患者經(jīng)胃管給藥。

1.3.2 影像學(xué)檢查：所有患者均于1、7、14、30d進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分及Hunt－Hess分級(jí)；于1、7、14、30d或臨床癥狀發(fā)生變化時(shí)行TCD及頭顱CT檢查。

表1 2組患者入院時(shí)一般臨床資料對(duì)比

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 2組治療后30d內(nèi)發(fā)生CVS、DCI及第30天時(shí)神經(jīng)功能缺損比較 ［n（%）］

表3 2組治療30d后存活病例Hunt－Hess分級(jí)情況比較 ［n（%）］

2 結(jié)果

SAH治療后30d時(shí)，治療組和對(duì)照組發(fā)生CVS分別為5例（其中2例死亡）和7例（其中2例死亡）；發(fā)生DCI分別為3例和9例（其中2例死亡）；因再出血而死亡者分別為3例和2例；第30天存活者遺留神經(jīng)功能缺損癥狀和體征者分別為3例和10例；可以看出治療組發(fā)生CVS的病例少于對(duì)照組，但并無(wú)顯著差異性（P＞0.05），說(shuō)明辛伐他汀聯(lián)合尼莫地平在防治CVS方面的療效無(wú)明顯差異；治療組發(fā)生DCI的病例數(shù)明顯少于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。第30天存活者Hunt－Hess分級(jí)比較有顯著差異（P＜0.05），見表3；說(shuō)明辛伐他汀聯(lián)合尼莫地平在防治DCI及改善病人預(yù)后方面療效優(yōu)于單用尼莫地平。

3 討論

CVS是SAH后最常見的并發(fā)癥，約70%的SAH患者會(huì)發(fā)生CVS，36%會(huì)出現(xiàn)癥狀性腦缺血，僅此就使病死率增加了1.5～3倍［5］。所以SAH后防治CVS、DCI有著重要的臨床意義。SAH后CVS的病理學(xué)機(jī)制尚未完全清楚。目前認(rèn)為［6］，引起CVS的主要原因包括：（1）動(dòng)脈平滑肌因素；（2）血性CSF中的致痙原；（3）炎癥反應(yīng)；（4）動(dòng)脈自主神經(jīng)紊亂；（5）動(dòng)脈結(jié)構(gòu)重建。血凝塊分解代謝產(chǎn)物促發(fā)了CVS［7］。腦動(dòng)脈壁繼發(fā)的以炎癥反應(yīng)為主的病理過(guò)程可使CVS進(jìn)一步加重，從而導(dǎo)致DCI。SAH后巨噬細(xì)胞滲入蛛網(wǎng)膜下腔，釋放興奮性氨基酸、自由基及其他毒性化合物，導(dǎo)致CVS和DCI［8］。

尼莫地平系1、4－二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑，它的藥理作用是阻斷細(xì)胞膜上鈣離子通道，減少細(xì)胞外鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)還能刺激神經(jīng)細(xì)胞Ca－ATP酶，使其活性增高，使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣減少，促使平滑肌松馳，血管擴(kuò)張、血流增加，對(duì)腦血管的作用尤為突出，可與中樞神經(jīng)的特異受體相結(jié)合，該特異性使本藥能有效的預(yù)防和治療因蛛網(wǎng)膜下腔出血所引起的腦血管痙攣造成的腦組織缺血性損害。離體和活體實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了鈣拮抗劑在SAH中的抗血管痙攣?zhàn)饔?。其中尼莫地平?yīng)用最廣，選擇性作用于腦血管，而不是全身血管［9］。另外尼莫地平還可提高組織對(duì)缺血、缺氧的耐受性，改善病灶周邊缺血區(qū)腦組織的代謝功能，具有抗血管痙攣、抗局部缺血作用［10］。

本研究是在尼莫地平治療的基礎(chǔ)上，加用HMG－COA還原酶抑制劑辛伐他汀的治療組43例SAH患者，并與43例單用尼莫地平的對(duì)照組患者進(jìn)行了對(duì)比觀察。治療組CVS發(fā)生率及病死率較對(duì)照組少，但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組DCI發(fā)生率、病死率及第30天存活者Hunt－Hess分級(jí)比較有顯著差異，說(shuō)明辛伐他汀對(duì)遏制SAH后DCI的發(fā)生及改善SAH患者的預(yù)后有較好療效。其機(jī)制與辛伐他汀增加內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶mRNA含量，提高NO合成酶水平，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成NO有一定關(guān)系；另外辛伐他汀有可能是通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)，使SAH后發(fā)生在血管局部炎癥反應(yīng)減弱，減少組織損傷，使血管正常功能得以維持，從而解除腦血管痙攣［11］。

總之，從本研究可以看出，辛伐他汀聯(lián)合尼莫地平在防治SAH后DCI及改善病人預(yù)后方面療效優(yōu)于單用尼莫地平，值得臨床推廣應(yīng)用。

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