李巧飛 曹光玲 陳小紅 周 暉 唐旭華 葉艷婷

·病例報告·

多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥1例

李巧飛 曹光玲 陳小紅 周 暉 唐旭華 葉艷婷

患者女，35歲。全身紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)伴瘙癢7個月，雙手指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)腫痛2個月。肌電圖示左三角肌、右股二頭肌肌源性損害。右前臂皮疹組織病理示:真皮可見大量組織細胞和多核巨細胞，細胞體積大，胞漿豐富、嗜酸性，均質(zhì)或細顆粒狀，呈“毛玻璃”樣，瘤細胞Vimentin (＋)，CD68(＋)，CD163(＋)，S－100(－)，CD1a(－)。診斷:多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥。經(jīng)“甲潑尼龍、MTX、羥氯喹”聯(lián)合治療后皮疹和關(guān)節(jié)癥狀明顯改善。

多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥

多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥(multicentric reticulohistiocytosis，MRH)是一種以組織細胞和多核巨細胞浸潤為特征，主要累及皮膚和關(guān)節(jié)的系統(tǒng)性疾病。1病因迄今未明，臨床上比較少見?，F(xiàn)將我科診治的1例MRH以及國內(nèi)2000年以來報道的37例MRH的臨床資料進行復習，報道如下。

臨床資料 患者女，35歲。因“全身紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)伴瘙癢7個月，雙手指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)腫痛2個月”收入我科。7個月前無明顯誘因雙側(cè)面頰部出現(xiàn)紅斑，伴輕度瘙癢，日曬后皮疹瘙癢加重，在當?shù)蒯t(yī)院診斷為日光性皮炎、結(jié)締組織病，服用中藥治療，未見好轉(zhuǎn)，面頰部紅斑擴大融合，并擴展至頸部、前胸V形區(qū)。3個月前雙上肢、雙側(cè)乳房下緣、腹部及雙大腿內(nèi)側(cè)皮膚出現(xiàn)水腫性紅色斑片，其上逐漸出現(xiàn)米粒大密集分布的紅色丘疹，且雙手指甲周圍亦出現(xiàn)類似米粒大硬實丘疹。2個月前出現(xiàn)雙手指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)腫痛，肘關(guān)節(jié)因疼痛不能伸直。外院查雙手、雙膝關(guān)節(jié)正側(cè)位片:雙腕周圍軟組織腫脹，雙手、雙膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)未見異常。患者自發(fā)病以來，無發(fā)熱，無肌痛、肌無力表現(xiàn)，無口腔潰瘍，無雷諾現(xiàn)象，精神、食欲佳，體重無明顯變化。既往無特殊病史。

系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科檢查:顏面部、前胸V區(qū)、頸背部可見彌漫分布水腫性紫紅色斑片(圖1A)；頸部、雙上肢、雙大腿內(nèi)側(cè)及腹部紅斑上可見密集米粒至綠豆大暗紅色質(zhì)地硬實丘疹、結(jié)節(jié)，雙手指甲周圍可見大小均一的肉色小丘疹(圖1B、C)；四肢關(guān)節(jié)無紅腫；頸部及四肢肌力正常；口腔黏膜未見異常。實驗室檢查:血WBC 14.08×109/L，N 7.88× 109/L，尿、生化常規(guī)檢查無異常，肌酶譜正常，抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗SS－A抗體、抗SS－B抗體、抗Sm抗體陰性，血清免疫球蛋白及補體正常。輔助檢查肌電圖示:左三角肌、右股二頭肌肌源性損害。右前臂皮疹活檢示:真皮可見大量組織細胞和多核巨細胞，細胞體積大，胞漿豐富、嗜酸性，均質(zhì)或細顆粒狀，呈毛玻璃樣，細胞異型性不明顯(圖2A、B)；免疫組化:瘤細胞Vimentin(＋)，CD68(＋)，CD163(＋)，S－100(－)，CD1a(－)，CK(－)，Langerin(－)，Ki－67約5%(＋)(圖2C、D)；直接免疫熒光:表皮基底膜處IgG＋＋、IgA±、IgM－、C3＋、C1q－、Fg＋。

診斷:多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥。

治療:予以甲潑尼龍30 mg靜滴，日1次；甲氨蝶呤15mg靜推，每周1次；羥氯喹200mg，日2次。治療2周后，患者紅斑變淡，丘疹、結(jié)節(jié)變平軟，關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解。治療半年后，皮膚紅斑及丘疹、結(jié)節(jié)基本消退，關(guān)節(jié)疼痛癥狀消失。

圖1 A:顏面部、前胸V區(qū)、頸背部可見彌漫分布水腫性紫色斑片；B:雙手指甲周圍米粒大肉色小丘疹；C:上肢密集分布米粒大暗紅色丘疹，丘疹表面光滑，略具光澤

圖2 A、B:真皮可見大量組織細胞和多核巨細胞，細胞體積大，胞漿豐富、嗜酸性，均質(zhì)或細顆粒狀，呈“毛玻璃”樣(HE，×40；× 400)；C:CD68陽性(免疫組化，×100)；D:CD163陽性(免疫組化，×100)

討論 多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥(MRH)為一種少見的系統(tǒng)性疾病，主要以皮膚、黏膜結(jié)節(jié)和破壞性關(guān)節(jié)炎為特征，亦可累及其他內(nèi)臟器官，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。1，2我們統(tǒng)計迄今國內(nèi)報道的37例MRH資料顯示:患者年齡25～85歲，其中女23例，男14例，23例女性患者中有17例發(fā)病年齡在30～50歲，提示本病好發(fā)于中年女性。

皮膚、黏膜為MRH最常見的侵犯部位。幾乎所有患者均有皮膚損害，皮損主要表現(xiàn)為質(zhì)地較硬的丘疹、結(jié)節(jié)，呈皮色、紅色、褐色或紫色，表面光滑，有光澤。皮疹可累及體表的大多數(shù)部位，國內(nèi)37例MRH患者皮疹主要分布于頭面、耳、手、指關(guān)節(jié)附近等，位于甲皺襞處可排列成“珊瑚珠樣”，部分患者于顏面、前胸V區(qū)、頸背等曝光部位有水腫性紅斑。約30%患者有黏膜損害，國內(nèi)37例MRH中11例有黏膜受累，表現(xiàn)為紅色肉色的丘疹結(jié)節(jié)性損害，主要侵犯口腔頰黏膜、唇和舌。本例患者顏面、前胸V區(qū)、頸背部出現(xiàn)彌漫分布水腫性紫紅色斑片，頸部、雙上肢、雙大腿內(nèi)側(cè)及腹部均出現(xiàn)硬實米粒大丘疹、結(jié)節(jié)，以及甲周肉色小丘疹，為MRH的典型皮損。

關(guān)節(jié)損害亦為MRH主要的臨床表現(xiàn)之一。絕大多數(shù)MRH會出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，約一半患者以關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。國內(nèi)報道的37例MRH有34例出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，其中14例以關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，8例關(guān)節(jié)癥狀和皮疹同時發(fā)生。主要表現(xiàn)為彌散性、對稱性、進行性、毀壞性關(guān)節(jié)受損，掌指關(guān)節(jié)及指間關(guān)節(jié)最常受累，嚴重時可以為多發(fā)殘毀性關(guān)節(jié)炎，手指和足趾縮短、雙側(cè)股骨頭無菌壞死、顱骨缺損。3MRH關(guān)節(jié)改變的影像學特征為軟骨缺失及軟骨下骨質(zhì)的吸收，這種軟骨的破壞最終可導致關(guān)節(jié)面損傷。本例患者皮膚損害5個月后出現(xiàn)雙手指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)腫痛，X線檢查未出現(xiàn)骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)變形等表現(xiàn)。

MRH尚可累及其他多處器官，常見累及部位有肌肉、肺、喉等。國內(nèi)37例MRH中有6例累及肌肉，3例累及肺部，1例為喉、胸膜、腹膜、心包、脾臟的廣泛受累。4MRH累及肌肉時表現(xiàn)為不同程度的肌肉酸痛、肌力下降或肌電圖為肌源性損害，臨床上極易誤診為皮肌炎。馬東來等5報道3例MRH在確診前均被誤診為皮肌炎。盡管MRH累及肌肉，但肌酶未見升高，肌肉活檢可見毛玻璃樣的組織細胞和多核巨細胞，可與皮肌炎鑒別。本例患者肌電圖提示有肌源性損害，未有肌無力癥狀，血清肌酶正常，且面部、胸前V區(qū)有水腫性紫紅斑、光敏感、免疫熒光異常表現(xiàn)，也曾誤診為“日光性皮炎、結(jié)締組織病”。

MRH可以伴發(fā)多種疾病，如各種結(jié)締組織病、腫瘤以及甲狀腺疾病、糖尿病、肺結(jié)核等，但MRH的發(fā)病機理目前尚不明確，自身免疫、腫瘤、感染因素、炎癥反應(yīng)均可能參與疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)MRH病人多種炎癥因子均升高，包括TNF－α、IL－2、IL－6和IL－12，6，7這些細胞因子可能為局部活化的巨噬細胞所分泌并導致系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。約25%MRH合并有各類腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胸膜間皮瘤、淋巴瘤等。雖然MRH與腫瘤的關(guān)系尚未能證實，但對診斷為MRH的病人有必要進行系統(tǒng)檢查以排除潛在腫瘤。本例患者經(jīng)多項相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤征象。

MRH實驗室檢查無特異性改變，而組織病理見大量嗜伊紅染的、毛玻璃樣胞質(zhì)的組織細胞及多核巨細胞浸潤為確診本病的主要依據(jù)。MRH的細胞免疫組化染色示耐酒石酸的堿性磷酸酶、CD68、溶菌酶、MAC387及人類肺泡巨噬細胞－56陽性，而S－100蛋白、CD1a、XIIIa為陰性，說明其來源于單核－巨噬細胞。本例患者組織病理可見大量組織細胞和多核巨細胞，呈“毛玻璃”樣，Vimentin(＋)，CD68(＋)，CD163 (＋)，S－100(－)，CD1a(－)，符合MRH改變，結(jié)合典型臨床表現(xiàn)確診為MRH。

關(guān)于MRH的治療，目前最常使用的藥物為糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥。其他免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素以及羥氯喹、氨苯砜也都有成功改善MRH癥狀的報道。生物制劑如依那西普、英夫利昔單抗等都有報道用于治療本病。6另外二磷酸鹽類藥物如阿侖磷酸鈉、唑來膦酸也可用于防治本病所導致的嚴重關(guān)節(jié)損傷。6，7本病經(jīng)積極治療臨床癥狀多能得到良好控制，其預后主要與關(guān)節(jié)損害程度以及是否合并免疫性疾病、腫瘤等有關(guān)。本例患者經(jīng)甲潑尼龍、甲氨蝶呤及羥氯喹聯(lián)合治療后，臨床癥狀顯著改善，長期預后仍在隨訪當中。

總之，MRH是一種罕見的系統(tǒng)性疾病，可累及全身各個器官導致不可逆的器官損害并功能障礙，同時還可能合并腫瘤、自身免疫性疾病，臨床上提高對本病的認識，盡早的診斷和治療對預防并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。

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4許可見，劉躍華，方凱.伴廣泛系統(tǒng)受累的多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥.臨床皮膚科雜志，2006，35(4):206－208.

5馬東來，王寶璽，王家璧，等.多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥三例并文獻復習.中華風濕病學雜志，2001，5(5):299－301.

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(收稿:2013－04－26 修回:2013－05－12)

A case report of multicen tric reticulohistiocytosis

LIQiao-fei，CAOGuang-ling，CHEN Xiao-hong，etal.Department ofDermatology，The First Affiliated Hospital，Sun Yat－sen University，Guangzhou，Guangdong，510080

A 35－year－old female patient presented with erythema，papules，nodules accompanied with itching on her face，trunk and extremities for seven months，with sore pain in her hands'interphalangeal joints，wrist joints and elbow joint for twomonths.The electromyography showed muscle damage in the patient's left deltoid and in her right biceps femoris muscle.Histopathological examination showed that there weremany histiocytes and multi－nucleated giant cells with"ground－glass"cytoplasm in the dermis.Immunohistochemical staining showed positive reaction of Vimentin，CD68，CD163，and negative reaction of S－100，CD1a.The final diagnosis wasmulticentric reticulohistiocytosis.After the treatmentwith"methylprednisolone，MTX and hydroxychloroquine"，the skin lesions and arthritic symptoms were significantly improved.

multicentric reticulohistiocytosis

中山大學附屬第一醫(yī)院皮膚科，廣東廣州，510080