陳 名，邵 蓉

( 中國藥科大學醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心，江蘇 南京 211198)

1 引言

伴隨著生物藥品專利的陸續(xù)到期，一些制藥公司開始著手研發(fā)生物類似物(即生物仿制藥)。為了規(guī)范生物醫(yī)藥市場的可持續(xù)發(fā)展和保障患者的用藥安全，探索生物類似物行之有效的監(jiān)管體系已成為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要課題之一。

在世界范圍內，歐洲藥品管理局(EMEA)、世界衛(wèi)生組織(WHO)和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)等已出臺較完善的生物類似物指南。目前，我國藥品管理當局正積極探索這一指南以規(guī)范促進該行業(yè)的科學發(fā)展。

2 數(shù)據(jù)來源和方法

2.1 數(shù)據(jù)來源

在Web of Science 中，以數(shù)據(jù)庫= SCI-EXPANDED，CCR-EXPANDED，IC，主題詞= “biosimilar* ”O(jiān)R“follow-on biologic* ”O(jiān)R“follow-on biological product* ”，文獻類型=Article，選擇題錄信息，不限時間跨度進行檢索 (數(shù)據(jù)更新至2013/09/19)，實得2004—2013 年間374 篇文獻。

2.2 研究方法

選擇基于Java 程序的信息可視化軟件CiteSpace II［1］作為生物類似物知識圖譜的分析工具。通過共現(xiàn)網(wǎng)絡、共詞分析和文獻共被引等方法，從文章發(fā)表時間、地區(qū)分布、所屬機構和研究內容等方面來探索世界范圍內生物類似物研究的基本情況、研究熱點和未來可能的發(fā)展趨勢，并尋求適合我國國情的生物類似物政策啟示。

3 數(shù)據(jù)分析和結果

3.1 生物類似物研究的時間分布

一個研究領域的年度發(fā)文量變化趨勢可從側面反映該領域的研究發(fā)展狀況。在SCI 文獻數(shù)量方面(見圖1)，以生物類似物為主題的研究始于2004 年，2004—2011 年間逐年遞增，于2011 年達高峰。歐盟早在1998 年就已陸續(xù)發(fā)布一系列生物類似物指導原則，2004 年在世界上首次正式起草生物類似物審批指南(2005 年10 月30 日正式生效)。美國總統(tǒng)奧巴馬于2010 年3 月簽發(fā)《患者保護與平價醫(yī)療法》，并在《生物制劑價格競爭與創(chuàng)新法》部分創(chuàng)建了生物類似物縮短審批途徑。2010 年4 月，WHO 正式發(fā)布用于指導各成員國生物類似物評估的指南。同時，世界上其他國家和地區(qū)也逐漸意識到生物類似物監(jiān)管的重要性。

圖1 2004—2013 年生物類似物研究發(fā)展趨勢

3.2 生物類似物研究的空間分布

(1)國家共現(xiàn)網(wǎng)絡分析。以2004—2013 年為時間跨度，時間切片為1，用Pathfinder 剪枝算法進行生物類似物研究領域的國家共現(xiàn)網(wǎng)絡分析(見圖2)。圖2 中每個節(jié)點代表一個國家，年輪粗細表示該國的發(fā)文頻率。

圖2 生物類似物研究的國家共現(xiàn)網(wǎng)絡

SCI 數(shù)據(jù)庫中生物類似物文獻來自55 個國家和地區(qū)，按發(fā)文數(shù)量排序，美國、德國和英國在世界上遙遙領先。在歐洲，以德國和英國為代表國家，這兩國科技與經(jīng)濟實力雄厚，擁有先進的醫(yī)藥科研機構。歐洲各國統(tǒng)一遵照歐盟生物類似物法案進行藥品的注冊審批，相互交流與合作緊密。美國作為世界第一醫(yī)藥強國，由FDA 制定專門的生物類似物法案，因此，圖2 節(jié)點中自形成一個聚類核心。在亞洲，以中國臺灣、日本和印度為代表，這些國家的節(jié)點較小，屬于生物類似物研究領域中的新興國家。國家共現(xiàn)網(wǎng)絡圖反映科學合作和合作規(guī)模，可間接判斷論文研究的深度和廣度、學科性質等。研究發(fā)現(xiàn)，國際合作度大的國家或地區(qū)產(chǎn)文量相對高，如美國、德國，而我國的國際合作度尚有待提高。

(2)研究機構共現(xiàn)網(wǎng)絡分析。以2004—2013年為時間跨度，時間切片為1，用Pathfinder 算法進行機構共現(xiàn)網(wǎng)絡分析。研究機構主要分為三大聚類:①以杜克大學和安進公司為代表，中國臺灣和加拿大高校與之形成共引網(wǎng)絡;②根據(jù)節(jié)點大小和年輪色彩發(fā)現(xiàn)荷蘭烏得勒支大學近年來逐漸成為歐洲生物類似物研究的核心機構;③德國臨床藥物研發(fā)合作中心是一個致力于藥物非臨床與臨床試驗的研究機構，關注藥品相似性研究，涉及藥代動力學和藥效學(PK/PD)研究及臨床數(shù)據(jù)等，以2010 年前關于生物類似物的研究形成一聚類。

3.3 生物類似物的研究內容

(1)經(jīng)典研究文獻。本部分使用CiteSpace II對該領域有效引文進行文獻共被引分析(忽略因姓名縮寫與順序造成的一作者多名誤差)。以2004—2013 年為時間跨度，時間切片為1，采取Pathfinder 算法得到492 個節(jié)點、1542 條連線。經(jīng)統(tǒng)計，被引頻次≥10 的共有33 篇文獻，被引頻次≥15 的共9 篇，其中被引頻次最高的前4 篇如下，這些是生物類似物研究領域最受關注的文章。①Mellstedt［2］等將治療癌癥的生物藥以粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、紅細胞生成素(EPO)和干擾素等類別劃分，參照歐盟生物類似物指南，從藥物替代性、標簽和命名、外推法等角度圍繞如何確保類似物的安全有效性進行討論，并明確了藥品上市后藥物警戒作用的重要性。②Woodcock［3］等FDA 研究者闡述了重組蛋白和非重組蛋白產(chǎn)品在美國FDA 申報審批的實例，并梳理美國歷史上生物類似物相關法案，包括聯(lián)邦食品藥品化妝品法案中的(21 USC§355)及公共健康服務法中的(42 USC §262)等。③Casadevall［4］等通過血清檢驗發(fā)現(xiàn)13 位慢性腎衰貧血患者經(jīng)臨床使用放射性標記的EPO，產(chǎn)生了抗EPO 的中和抗體并出現(xiàn)紅細胞再生障礙癥狀。④Schellekens［5］等表明影響治療性蛋白免疫原性的因素，除了蛋白質空間結構、儲藏條件、使用劑量和治療期的長短，也源于抗體影響蛋白質的活性。其中，Mellstedt 和Woodcock 共同表明生物類似物不可依照化學仿制藥與參比藥物間相同的化學成分與生物等效性(Equivalence)的衡量標準來研發(fā)，而需以可比相似性(Comparability)來保障藥品的臨床效用與安全性。Casadevall 和Schellekens 強調中和抗體會影響EPO的活性，甚至導致慢性貧血患者紅細胞再生障礙，在臨床使用時應注意。

(2)關鍵演進路徑。因歐盟于2005 年10 月30 日在世界上首次正式生效生物類似物指南，隨后其他國家地區(qū)開始致力于政策研究，因此，將2005 年作為路徑演進時期的劃分時點，可將該領域研究大致分為形成期→發(fā)展期。

在形成期(2002—2005 年)，具有代表意義的三篇文獻Casadevall (2002)、Schellekens (2004)和Schellekens (2005)從分子層面和試驗角度說明影響生物類似物有效性與安全性的因素，并用試驗數(shù)據(jù)證明類似物與參比藥物間相似性的重要性。其中Schellekens［7］通過評價八個不同國家EPO 產(chǎn)品的生物活性，有五款樣品竟不能滿足WHO 規(guī)定的71% ～226%標準活性范圍，強調藥品生產(chǎn)商應注重生物類似物的生產(chǎn)過程控制并將試驗數(shù)據(jù)如實反應于藥品說明書，呼吁藥監(jiān)部門設立科學全面的生物類似物審批與監(jiān)管指南。

在發(fā)展期(2006—2008 年)，生物類似物領域研究主要為指南構建與政策監(jiān)管。Roger(2006)、Woodcock (2007)和Mellstedt (2008)均表示生物類似物與化學仿制藥在仿制意義上的不同。在政策構建方面，除FDA 與EMEA 外，Roger［8］指出澳大利亞藥物治療管理局(TGA)將采納歐盟的相關指導原則。目前，生物藥的專利到期也刺激著單克隆抗體生物類似物的迅速發(fā)展，Schneider［9］表示單抗研發(fā)與生產(chǎn)中面臨著巨大挑戰(zhàn)(投資高且與參比藥物間分子結構和生產(chǎn)操作方面的微小變化就可能引起有效性的顯著差異)，探討單抗產(chǎn)品在歐盟現(xiàn)有監(jiān)管指南下研發(fā)的可行性，建議單抗生產(chǎn)商應在研發(fā)早期尋求科學的政策建議。

近年來，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在各類疾病治療領域實現(xiàn)突破，尤其在糖尿病、癌癥、血友病以及免疫系統(tǒng)缺陷等領域正逐漸滿足日益增長的患者需求。EMEA、FDA 和TGA 在實踐中不斷更新生物類似物指南以創(chuàng)造更加科學的準入機制和監(jiān)管原則，我國也積極探索著。預測在該領域研究發(fā)展期后將逐漸迎來其成熟期，將伴隨著更加完善的政策與更多的類似物審批上市。

(3)研究熱點。關鍵詞是文章的核心與精髓，能夠對研究主題進行高度概括與集中描述，因此，利用高頻關鍵詞來判斷一個專業(yè)研究領域的熱點。以2004—2013 年為時間跨度，時間切片為1，用Pathfinder 算法剪枝，每片截取前50 個高頻關鍵詞進行關鍵詞共現(xiàn)分析，共得2 個聚類(1*和2*)、241 個節(jié)點和521 條連線。

選取中心度≥0.10、頻次≥20 的節(jié)點，剔除文獻基礎詞與特征詞，如biosimilar (生物類似物)、follow-on biologic (生物類似物)、protein(蛋白質)等，進一步篩選數(shù)據(jù)以明確生物類似物研究領域熱點(見表1)。

表1 生物類似物研究熱點

免疫原性是研究聚類1*的重要關鍵詞。所有生物制劑都存在免疫原性，會增強或降低藥物生物活性，引起免疫反應或并發(fā)癥等不良反應，是生物類似物研究中需面臨的安全問題。在臨床方面，EPO 適用于慢性腎衰患者，然而作為一種生物制劑，它對機體具有一定的抗原性，刺激機體免疫反應的產(chǎn)生，相應的抗EPO抗體中和外源性與內源性EPO，使之失活繼而導致紅細胞再生障礙，大量研究圍繞這方面進行了試驗探索，也常被引為實例用以指導原則的構建。中和抗體也是影響生物類似物活性的一大因素(聚類2*)。

(4)研究前沿。研究前沿可理解為研究對象的臨時突變組合，根據(jù)關鍵詞詞頻變化的大小來確定領域的研究前沿和發(fā)展趨勢。其中，膨脹詞(Burst Term) 是頻次變化率高的詞。利用CiteSpace II 軟件的膨脹詞探測功能，得到生物類似物領域中膨脹系數(shù)較高的膨脹詞(見表2，篩選頻次≥15)。

表2 膨脹系數(shù)較高的膨脹詞

膨脹詞知識圖譜數(shù)據(jù)顯示W(wǎng)HO、EPO 和Filgrastim 是膨脹系數(shù)較高的詞，代表近些年來生物類似物的國際研究前沿和發(fā)展趨勢。2009 年10月，WHO 發(fā)布用于指導各成員國的《治療性生物制品相似物評價指導原則》，內容包括化學仿制藥的申請步驟不適于生物類似物，并介紹了證明生物類似物與參比藥物間的可比性所需的質量、非臨床和臨床等方面的技術要求［10］。對于EPO 和Filgrastim 的研究，多年來一直有生產(chǎn)商和學者致力于此。

4 政策啟示

4.1 明確生物類似物的概念界定，提出合理有效的縮短審批途徑

在歐盟、WHO 和美國已出臺的生物類似物指南中，歐盟 (指南CHMP/437/04)將生物類似物定義為“與已通過審批的參比藥物相似的生物藥品”，并指明“生物類似物不是仿制藥”［11］。WHO 指南采納歐盟的相關定義，采用治療性生物制品 (SBPs，Similar Biotherapeutic Products)來定義生物類似物。美國則將之定義為“與FDA 批準的參比藥物具有高度相似性或可替代它的生物藥品”［12］。我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第12 條及其附件三，以及2005版《中國藥典》的三部生物治療產(chǎn)品技術標準等均提出生物制品按照新藥申請程序注冊，但還沒有明確關于生物類似物的概念界定。國內已上市生物藥物多為仿制性生物制品，在治療領域發(fā)揮了重要作用。相比我國現(xiàn)實要求，國外生物類似物指南不能完全適用于我國，需制定適合我國實際情況的指導原則，首先應明確生物類似物的概念界定。

我國《藥品注冊管理辦法》第12 條規(guī)定“生物制品仿制藥按照新藥申請程序注冊”，這意味著需要提供完整的非臨床和臨床試驗數(shù)據(jù)，無疑會增加企業(yè)的研發(fā)費用，遞交數(shù)據(jù)申報后，也不得不面臨審批周期長的局面。該規(guī)定對于那些與參比藥物具有極高相似度的藥品不太適用，這些藥品本可以節(jié)約臨床II 期的研究成本，并省去這部分時間來加速審批，提早上市。WHO 指南對于這類具高度相似性的生物類似物，表明完整的毒性研究和與使用劑量相關的臨床II 期試驗可免去，但審批必須提供臨床III 期數(shù)據(jù)。美國也在《生物制劑價格競爭與創(chuàng)新法》中創(chuàng)建了生物類似物的縮短審批途徑。建議在我國生物類似物指南構建中，對于與參比藥物具高相似性的生物類似物，提出適合生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的合理有效的縮短審批途徑。

4.2 完善不同類別藥品的質量標準，重視生物類似物的生產(chǎn)過程管理

由于生物藥品各品種間差異巨大，很難在一個評價體系中顧及所有品種，建議可為每一品種單獨建立標準。歐盟就有針對不同產(chǎn)品類別的生物類似物指南與草案。同時，由于目前國內生物制品成分標準相對簡單，與國際上通行標準相比缺少含量和制度方面等指標，這不利于對產(chǎn)品質量的綜合控制，建議提高生物類似物的質量標準，尤其在純度和成品質量控制水平方面［13］。由于生物分子空間結構復雜，生物學活性易受各種因素影響，生產(chǎn)中細微的變化都可能引起極大的安全有效性差異。因此，在生物類似物的生產(chǎn)過程中，應將“質量源于設計”理念最優(yōu)化［14］，不論是在初期的細胞株篩選、細胞培養(yǎng)過程和生物反應器的選擇，還是后期純化等過程。

4.3 建設完整的藥品檢測體系和藥物警戒系統(tǒng)，完善臨床數(shù)據(jù)庫

免疫原性會極大地影響生物藥品的安全性，在臨床前和臨床研究中也具有不可預測性。因此，在生物類似物研究過程中，需要建立充分的臨床數(shù)據(jù)檔案和必要的藥物警戒應急預案;在生產(chǎn)至上市過程中，建立覆蓋藥物生產(chǎn)、運輸、保存和使用的完整檢測體系［15］;在藥品上市后，建立完善的藥物警戒系統(tǒng)和質量風險管理體系。截至目前，世界范圍內生物類似物的臨床經(jīng)驗還比較匱乏，各國都有責任積極建立和完善其臨床數(shù)據(jù)庫，協(xié)同發(fā)展，共同保障生物類似物臨床用藥的安全有效，推進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康可持續(xù)地發(fā)展。

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