蘇夢翔 狄斌 李博 陳金龍 王磊 杭太俊

中國藥科大學(xué)藥學(xué)院 （南京 210009）

藥物分析課程是藥學(xué)專業(yè)的主干課程之一，其目標是培養(yǎng)學(xué)生全面控制藥品質(zhì)量的觀念和研究探索藥品質(zhì)量的基本知識和技能，使學(xué)生能夠勝任藥品研究、生產(chǎn)、供應(yīng)和臨床使用過程中的藥物質(zhì)量分析與研究工作[1]。近年來，藥品質(zhì)量管理研究不斷深入，我國制藥行業(yè)的質(zhì)量觀也積極地由“質(zhì)量源于檢測”向“質(zhì)量源于生產(chǎn)”轉(zhuǎn)變[2]，而國際上已開始由“質(zhì)量源于生產(chǎn)”向“質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD）”邁進[3]。如何有效提高藥物分析課程的教學(xué)質(zhì)量，培養(yǎng)具有現(xiàn)代藥品質(zhì)量觀念的人才，是值得高等藥學(xué)教育工作者思考和探索的問題。筆者結(jié)合人民衛(wèi)生出版社出版的第7版《藥物分析》教材[1]，將探究式教學(xué)方法應(yīng)用于教學(xué)，取得了一定的成效。

1 QbD的質(zhì)量觀與藥物分析課程教學(xué)的不足

美國FDA在2004年的《Pharmaceutical cGMPs for the 21st century-A Risk Based Approach》報告一文中正式提出了QbD的概念，并且被ICH納入質(zhì)量體系中[4]。QbD理念強調(diào)藥品的質(zhì)量是根據(jù)實際生產(chǎn)情況和藥物的安全性、有效性要求設(shè)計出來的。換句話說，就是必須在生產(chǎn)工藝中設(shè)計并控制每一步中間產(chǎn)品的質(zhì)量，這就要求在新藥研發(fā)的每一個環(huán)節(jié)和階段，都有藥物分析工作的介入，幫助設(shè)計大規(guī)模生產(chǎn)時中間產(chǎn)品的在線或近線的質(zhì)量控制方法、指標和可接受范圍;成功實施QbD，可以避免只通過最終產(chǎn)品的檢測來保證產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷。在這種形勢下，藥學(xué)院校培養(yǎng)的藥物分析專業(yè)的學(xué)生，不僅應(yīng)該掌握傳統(tǒng)的靜態(tài)事后質(zhì)量檢驗方法，更應(yīng)該具備針對藥物結(jié)構(gòu)特點和不同生產(chǎn)階段，分析藥品質(zhì)量問題并提出解決方案的能力，這也正是藥物分析專業(yè)學(xué)生與分析化學(xué)專業(yè)學(xué)生的藥學(xué)素質(zhì)與能力差異的核心所在。

目前在藥學(xué)專業(yè)開設(shè)的藥物分析課程是建立在分析測定技術(shù)基礎(chǔ)之上，應(yīng)用于藥學(xué)研究的專業(yè)學(xué)科和課程[5]。課程的主要內(nèi)容包括各國藥典簡介，新藥質(zhì)量研究，鑒別、檢查、含量測定的基本規(guī)律、按結(jié)構(gòu)分類的藥物分析方法等。有一半的篇幅按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，總結(jié)結(jié)構(gòu)相近的藥物的分析方法規(guī)律，涵蓋的內(nèi)容廣泛、知識點瑣碎，細節(jié)變化多端，學(xué)生面對傳統(tǒng)的“填鴨式”教學(xué)帶來的大量信息，常常很困惑，掌握不住學(xué)習(xí)重點，往往陷入知識細節(jié)的糾纏，而對為什么要建立這個方法，方法如何建立起來的思維過程重視不夠，偏離了本門課程的教學(xué)目標。藥物分析課程的學(xué)習(xí)，不能將教學(xué)目標僅定位于具體知識的記憶，而應(yīng)該由教師和學(xué)生共同主動、積極地完成教學(xué)過程，使學(xué)生能夠掌握解決藥物分析問題的體系及應(yīng)用方法，同時能夠轉(zhuǎn)換為解決問題的能力，為了達到這一目標，筆者在教學(xué)中引入了探究式教學(xué)法。

2 探究式學(xué)習(xí)教學(xué)法在藥物分析課程中的實施

藥物分析是一門實踐性很強的專業(yè)課程，探究意識和實踐創(chuàng)新能力應(yīng)成為人才培養(yǎng)的核心內(nèi)容[6]。探究式學(xué)習(xí)是從學(xué)科領(lǐng)域或現(xiàn)實社會生活中選擇和確定主題，在教學(xué)中創(chuàng)設(shè)一種類似于學(xué)術(shù)或科學(xué)研究的情境，通過學(xué)生自主獨立地發(fā)現(xiàn)問題、實驗、操作、調(diào)查、搜集與處理信息、表達與交流等探索活動，獲得知識、技能、情感與態(tài)度的發(fā)展，特別是獲得探索精神和創(chuàng)新能力的發(fā)展的學(xué)習(xí)方式和學(xué)習(xí)過程[7]。這一教學(xué)模式非常適合藥物分析課程的教學(xué)特點，并且已有藥物分析教育工作者開始了這方面的工作[6，8]。在藥物分析教學(xué)過程中應(yīng)用探究式教學(xué)，應(yīng)該以現(xiàn)行教材為基本探究內(nèi)容，學(xué)生獨立自主學(xué)習(xí)，在教師的啟發(fā)和誘導(dǎo)下，學(xué)生通過收集資料、小組討論、撰寫發(fā)言稿等方式，熟悉藥品質(zhì)量控制方法，增強學(xué)生進行藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制的意識，使學(xué)生具備實施QbD的素質(zhì)和能力。

2.1 探究內(nèi)容的選擇原則

2.1.1 立足教材，貼近實際

藥物分析課程的教學(xué)應(yīng)立足教材，結(jié)合藥物生產(chǎn)和應(yīng)用實際中的重點和難點，引導(dǎo)學(xué)生將所學(xué)知識靈活應(yīng)用于藥品質(zhì)量的全程控制為目標，并適當(dāng)結(jié)合一些社會關(guān)注的藥品質(zhì)量安全事件，來設(shè)計探究式教學(xué)的題目。這些內(nèi)容要與教學(xué)要求掌握的內(nèi)容密切相關(guān)，既要能激發(fā)學(xué)生的探究熱情，又要有一定的難度和挑戰(zhàn)性，以便滿足學(xué)生的探究欲望，但需要注意的是，問題設(shè)置不能太過偏離學(xué)生已掌握的知識范圍和能力，避免探究教學(xué)活動陷入僵局。

例如，在學(xué)習(xí)第十六章抗生素藥物的分析中，講解頭孢菌素類抗生素的母核7-氨基頭孢菌烷酸（7-ACA）時，筆者在課堂上介紹了2012年8月發(fā)生在焦作健康元公司的用地溝油代替豆油生產(chǎn)頭孢菌素中間體7-ACA事件背景，引入了“地溝油事件之我見”的探究式題目，讓學(xué)生課后查閱文獻和復(fù)習(xí)第三章“藥物的雜質(zhì)檢查”內(nèi)容，引導(dǎo)學(xué)生思考這起事件中地溝油的使用會給生產(chǎn)的7-ACA中間體引入哪些有害物質(zhì)，生產(chǎn)的中間體是否可以用于后續(xù)的頭孢類抗生素的合成，地溝油對最終抗生素原料產(chǎn)品質(zhì)量會有何影響。再進行課堂自由討論，讓學(xué)生理解原料藥的質(zhì)量評價是一個系統(tǒng)工程，藥物的雜質(zhì)檢查（無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)及殘留溶劑）直接關(guān)系到藥品質(zhì)量的可控性與安全性，并對藥品雜質(zhì)檢查項目的設(shè)置和檢查方法建立有了更進一步的熟悉與掌握。

2.1.2 根據(jù)不同專業(yè)特點，設(shè)計特色內(nèi)容

探究式教學(xué)的開展應(yīng)根據(jù)不同專業(yè)的特點而選擇不同的題目，引導(dǎo)學(xué)生解決藥物生產(chǎn)實際中所遇到的實際問題。比如對于藥物分析專業(yè)的學(xué)生，從事新藥質(zhì)量研究工作較多，筆者設(shè)計了“一類新藥HZ-08溶劑殘留檢測方法建立及方法學(xué)驗證”的探究內(nèi)容，理論課上，教師給出HZ-08的合成路線，讓學(xué)生先確定需要檢測的溶劑種類，再查閱文獻確定需要控制的限度，以及測定方法（即氣相色譜法），方法確定后讓學(xué)生復(fù)習(xí)關(guān)于氣相色譜的儀器原理，組成以及操作要點;利用國家藥學(xué)實驗教學(xué)示范中心的開放氣相色譜實驗室，通過探究獲取具體的儀器測試參數(shù)，通過控制參數(shù)變化，讓學(xué)生觀察不同實驗條件下殘留溶劑色譜保留時間和色譜峰形的變化，并做好實驗記錄，通過實驗記錄分析得出最優(yōu)的色譜條件，再對受試樣品進行測試，幫助理解有機溶劑殘留控制的概念和具體的方法。這種完全開放式的探究學(xué)習(xí)活動賦予學(xué)生充分的自主探究權(quán)，使學(xué)生從多角度深入地理解知識、建立知識與問題的聯(lián)系，從而使他們在面對實際問題時，能更容易地激活知識、靈活地運用知識解決問題，激發(fā)起學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高了學(xué)生學(xué)習(xí)的主觀能動性和獨立思考、交流合作的精神。

對于臨床藥學(xué)專業(yè)的學(xué)生，第五章體內(nèi)藥物分析的知識點屬于重點要求，課程講授到第十章“巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析”時，筆者設(shè)計了一個喝飲料麻醉搶劫的探究背景，讓學(xué)生從體內(nèi)藥物分析的技術(shù)角度探究如何提供實驗數(shù)據(jù)，受害人生物樣品的采集與被投毒藥物的篩查測定。背景中給出了探究思路引導(dǎo)，學(xué)生需列出常見的麻醉搶劫使用的藥物范圍，并考慮實驗需要用到哪些的現(xiàn)代藥物分析儀器以及適宜的樣品處理設(shè)備，實驗需要訂購哪些試劑，每種試劑的用途是什么，采集何種生物樣品，如何進行前處理，如何進行定性分析，篩查哪種藥物引起的昏迷，并建立定量分析方法，需要做哪些方法學(xué)驗證實驗，合格的技術(shù)指標分別是多少。通過探究，學(xué)生對液-質(zhì)聯(lián)用方法在藥物定性篩查和定量分析時的強大優(yōu)勢有了深入的體會，并對體內(nèi)樣品的處理，體內(nèi)分析方法的驗證內(nèi)容和指標等知識點有了更好的掌握。

2.1.3 發(fā)揮實驗教學(xué)優(yōu)勢，開展探究式實驗教學(xué)

實驗課是藥物分析課程重要的教學(xué)內(nèi)容和學(xué)習(xí)方式，培養(yǎng)學(xué)生根據(jù)藥物性質(zhì)和分析目的不同，建立可靠、適用、準確而便捷的分析測定方法的能力是所需達到的教學(xué)目標之一。然而，常規(guī)開設(shè)的實驗基本以驗證性實驗為主，學(xué)生被動接受知識，缺乏主動思考的意識與能力，迫切需要開設(shè)探究性教學(xué)實驗項目，提高探究意識和創(chuàng)新能力，熟悉藥品生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制規(guī)律。

在實踐中，除了上述溶劑殘留的探究式實驗教學(xué)外，筆者開展了“蘭索拉唑原料藥的有關(guān)物質(zhì)檢查方法設(shè)計”的探究實驗，目的是培養(yǎng)學(xué)生學(xué)會根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和分析目標物的特點，選擇適當(dāng)?shù)姆治鍪侄?，建立合適的分析方法。學(xué)生自行組合實驗小組，根據(jù)實驗題目要求，自行查閱有關(guān)文獻，寫出開題報告，報告內(nèi)容應(yīng)包括研究背景、研究意義、文獻綜述、實驗方案設(shè)計及依據(jù)、測定原理、具體操作方法、計算公式、實驗所需主要儀器與試劑試藥、可能出現(xiàn)的問題及解決方案等。根據(jù)已有專業(yè)知識，學(xué)生應(yīng)知道不同廠家生產(chǎn)的藥品有關(guān)物質(zhì)水平存在差異;HPLC法是最常用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，方法建立需要按照《化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則》進行研究與驗證;有關(guān)物質(zhì)限度檢查4種方法（雜質(zhì)對照品法、主成分自身稀釋對照法、加校正因子的主成分自身稀釋對照法和面積歸一化法）的合理選擇;通過專屬性判斷色譜條件是否合理，需要獲得中間體和粗品，進行空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗、已知雜質(zhì)定位試驗、采用二極管陣列或質(zhì)譜進行峰純度檢測;并且進行檢測波長的選擇，應(yīng)分別制備相同濃度的主成分與各雜質(zhì)溶液，經(jīng)紫外掃描后以吸光度相近的波長為檢測波長，考慮各雜質(zhì)在檢測波長下與主成分的校正因子。實驗開始前，每個小組在理論課課堂上進行答辯，由指導(dǎo)教師提出修改意見，學(xué)生進一步完善實驗方案后，向國家藥學(xué)實驗教學(xué)示范中心預(yù)約實驗時間，自行配制試劑試藥，大型儀器的使用由教輔教師進行現(xiàn)場培訓(xùn)指導(dǎo)。

2.1.4 重質(zhì)量輕數(shù)量，防止本末倒置

藥物分析課程學(xué)時數(shù)有限，第7版《藥物分析》教材共有21章節(jié)，理論課分配到每個章節(jié)約2個課時左右，要在規(guī)定學(xué)時內(nèi)講清楚基本概念和基本內(nèi)容，離不開常規(guī)課堂講授和驗證性實驗教學(xué);開展探究式教學(xué)并不是對常規(guī)教學(xué)方式的否定，而是對其進行有益的補充。在探究式教學(xué)實踐中，不宜過多追求數(shù)量，因為開展探究式教學(xué)，對課堂時間的占用，對本科教學(xué)實驗室準備工作的壓力，以及對學(xué)生課外時間精力等都存在一定的挑戰(zhàn)，一般每學(xué)期針對不同專業(yè)的特點，開展1～2次有特色和針對性的探究式教學(xué)活動，對提升學(xué)生學(xué)習(xí)興趣和對重要知識的理解有較大的益處。

2.2 探究式教學(xué)的時間安排

探究式教學(xué)目標應(yīng)著眼于學(xué)生的最近發(fā)展區(qū)，為學(xué)生提供帶有難度的內(nèi)容，調(diào)動學(xué)生的積極性，發(fā)揮其潛能。同時，探究式教學(xué)的實施又不能是無根之木，學(xué)生在對藥物分析課程還沒有認識和了解的時候，無法開展有成效的探究式教學(xué)?，F(xiàn)行教材的第一至五章，總論性地介紹了藥品質(zhì)量研究內(nèi)容和藥典概況，鑒別、檢查、含量測定的一般規(guī)律，以及體內(nèi)藥物分析方法，此階段主要涉及藥物分析的基本理論和概括性規(guī)律，因此，在本課程開始階段不宜安排探究式教學(xué)，應(yīng)以傳統(tǒng)的課堂講授為主，讓學(xué)生具備一定的專業(yè)基礎(chǔ)知識。教材第六至十七章，以各類常用代表性藥物的分析規(guī)律為主要內(nèi)容，涉及到具體藥物的分析問題，可以設(shè)計的案例鮮活生動，與實際工作聯(lián)系緊密，學(xué)生經(jīng)過前期學(xué)習(xí)，也掌握了基本的藥物分析概念和分析方法，因此，在課程教學(xué)時間過半以后開展探究式教學(xué)比較適合。

2.3 探究式教學(xué)的組織步驟

2.3.1 期待與準備

探究式教學(xué)的實施離不開教與學(xué)的兩個主體，學(xué)生的期待和教師的準備缺一不可。教師在布置探究式教學(xué)題目時，應(yīng)闡釋清楚題目與已學(xué)過知識點的銜接和題目的背景，調(diào)動起學(xué)生參與的熱情和興趣，讓學(xué)生對探究內(nèi)容充滿期待。對學(xué)生進行分組，各組學(xué)生課前通過查閱文獻資料，對所查閱的資料進行分析，歸類整理，撰寫調(diào)研報告，準備發(fā)言稿，學(xué)生通過資料的收集，從資料中提煉解釋，將解釋與已有的知識相聯(lián)系等過程，可鍛煉他們的推理及批判思維能力，也使他們懂得如何思考問題、如何通過探究發(fā)展并獲得新知識。教師要提前思考探究式問題的引導(dǎo)思路和方法，要避免學(xué)生討論時陷入“難探究”的僵局，但也要防止教師把所有問題都解決的“假探究”。

2.3.2 課堂PPT匯報和討論

每組派出一名學(xué)生作為代表上講臺進行5分鐘的PPT匯報，然后其他組學(xué)生針對匯報內(nèi)容每組至少提問2個問題，回答問題的學(xué)生可以是匯報小組的任何一名成員，在討論過程中，教師應(yīng)鼓勵學(xué)生暢所欲言，積極談?wù)撟约簩υ撜n題的看法，互相交流思想。學(xué)生探究時教師應(yīng)眼觀六路，耳聽八方，及時發(fā)現(xiàn)討論內(nèi)容的亮點，不斷點撥強化學(xué)生的合作探究。良好的課堂探究氛圍極易讓學(xué)生興奮，問題一個接一個發(fā)散開去，這時教師應(yīng)及時把脫離教學(xué)目標的討論拉回，控制討論的方向和節(jié)奏。教師在學(xué)生討論時可以進行評分，既對小組的整體表現(xiàn)給出基礎(chǔ)分，又對小組中表現(xiàn)突出的學(xué)生給予加分。最后教師進行點評和總結(jié)，強調(diào)探究式題目設(shè)置的意義，需要掌握的基本概念和重要知識點，評價討論中的精彩創(chuàng)新點，并對表現(xiàn)突出的小組表揚鼓勵。

2.3.3 實驗安排

可根據(jù)探究題目的重要性和本科教學(xué)實驗室的接待能力，開展探究式實驗教學(xué)活動?？紤]到實驗室容量，實驗活動并不要求全體學(xué)生參加，學(xué)生自愿并自行組合實驗小組，根據(jù)討論的結(jié)果寫出實驗方案，自行配制試劑試藥，在教師的指導(dǎo)下進行實驗。

2.4 教學(xué)效果的評估方法

2.4.1 問卷調(diào)查

針對在課堂上引入探究式教學(xué)方式，我們設(shè)計了調(diào)查問卷，題目包括對藥物分析專業(yè)知識的理解變化，對藥物分析課程的學(xué)習(xí)興趣變化，對QbD背景下藥品質(zhì)量控制思路的理解，對獨立思考及團隊協(xié)作關(guān)系的理解，以及對探究式教學(xué)在藥物分析課程中應(yīng)用的認可度等方面。無記名調(diào)查結(jié)果顯示85%以上的學(xué)生對藥物分析課中引入探究式教學(xué)持肯定態(tài)度。

2.4.2 考試成績評價

在考試中題目中減少一些純粹記憶性的知識內(nèi)容，增加一些開放式的設(shè)計性題目。比如分析方法的驗證知識點，是期末考試的重點，未開展探究式教學(xué)的班級，得分率僅為45%，而經(jīng)過“一類新藥HZ-08溶劑殘留檢測方法建立及方法學(xué)驗證”探究式教學(xué)的班級，得分率高達90%。

2.5 教學(xué)實踐中存在的問題及解決建議

由于課堂討論時間有限，無法讓每一位學(xué)生上臺展示，教師可額外安排教學(xué)時間專門開展探究式教學(xué);在討論過程中，有一部分學(xué)生性格內(nèi)向不敢發(fā)言，應(yīng)該給予他們更多積極的鼓勵。學(xué)生討論時會缺乏經(jīng)驗，不能把握討論問題的思路，此時教師應(yīng)及時介入，對話題進行引導(dǎo)，使爭論焦點聚集到探究對象上來。

部分學(xué)生會以敷衍的態(tài)度對待教師的探究式教學(xué)安排，典型表現(xiàn)為文獻查閱不深入，不是通過自己理解后再綜合給出探究問題的解決方案，而是直接拷貝現(xiàn)成文獻;解決的方法可以在探究式教學(xué)中給學(xué)生評定成績，作為平時成績記入期末總成績中，以增強學(xué)生在探究式教學(xué)活動中的積極性及責(zé)任感。

總之，藥物分析不是分析化學(xué)知識簡單機械地在藥學(xué)學(xué)科的應(yīng)用，有自己獨立的、自成體系的內(nèi)容和規(guī)律，并且已經(jīng)發(fā)展為成熟的學(xué)科。在藥品質(zhì)量觀已經(jīng)轉(zhuǎn)向“質(zhì)量源于設(shè)計”的背景下藥物分析教育工作者應(yīng)該結(jié)合教學(xué)實踐，結(jié)合學(xué)科發(fā)展趨勢，不斷地對藥物分析課程的教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)方法進行創(chuàng)新改革，不僅使學(xué)生掌握傳統(tǒng)的藥品質(zhì)量分析與檢驗的基本技能，更要理解質(zhì)量源于設(shè)計的內(nèi)涵，最終使學(xué)生能夠自主思考問題，解決藥品研發(fā)、生產(chǎn)、使用各環(huán)節(jié)中的實際問題，適應(yīng)新形勢下社會對藥學(xué)專業(yè)人才的需求。

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