齊永帥(綜述),李貴平(審校)

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,廣州 510515)

新生兒阻塞性黃疸最常見的原因是新生兒肝炎綜合征(neonatal hepatitis syndrome,NHS)和先天性肝外膽管閉鎖(extrahepatic biliary atresia,EHBA)，占50%～70%[1]。EHBA是一種新生兒及嬰兒期膽管系統(tǒng)的畸形發(fā)育，發(fā)病率為1/10000，主要治療手段為早期手術(shù)，最佳時間為6～8周，超過2個月肝臟會不可逆性嚴(yán)重?fù)p害。有研究報(bào)道，EHBA術(shù)后10年生存率與手術(shù)時年齡密切相關(guān)，60 d前為74%，90 d后為19%，120 d后為0%[2]。NHS經(jīng)利膽、護(hù)肝、抗病毒綜合藥物治療后多數(shù)預(yù)后良好，不需手術(shù)治療。而放射性核素肝膽動態(tài)顯像具有無創(chuàng)傷、簡便、靈敏的優(yōu)點(diǎn)，是目前公認(rèn)的有效鑒別EHBA與NHS的檢查方法之一[3]。因此，EHBA如能早期檢出并進(jìn)行手術(shù)治療可明顯改善預(yù)后，對提高患兒生存率具有重要意義。

1 肝膽顯像劑的顯像原理

99Tcm標(biāo)記的肝膽顯像劑經(jīng)靜脈注入受試者體內(nèi)，在血液中與白蛋白結(jié)合并被運(yùn)送至肝臟，肝細(xì)胞外的竇狀隙處有四種轉(zhuǎn)運(yùn)體，其中有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)因子2是肝細(xì)胞竇狀隙膜和膽管側(cè)膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體，后者是膽鹽和膽紅素的載體，而顯像劑被肝臟多角細(xì)胞攝取后均勻分布于肝臟，在肝內(nèi)與白蛋白分離后進(jìn)入類似于膽紅素的代謝途徑，隨肝細(xì)胞形成的膽汁分泌到毛細(xì)膽管，然后逐漸匯集于左右膽管、肝總管、膽囊、膽總管，最后經(jīng)十二指腸大乳頭，排至腸道，使膽管系統(tǒng)及腸道顯影[4]。

2 99Tcm標(biāo)記的肝膽顯像劑

2.1吡哆氨基類復(fù)合物 自1974年Baker首次報(bào)道用99Tcm-吡哆醛谷氨酸作膽管系統(tǒng)顯像以來，目前已有多種99Tcm-吡哆氨基類化合物出現(xiàn)，包括99Tcm-吡哆醛亮氨酸和99Tcm-吡哆-5-甲基色氨酸(99Tcm-pyridoxyl-5-methyl tryptophan,99Tcm-PMT)，其中99Tcm-PMT的肝攝取率、膽汁排泄和尿中排出量均比較理想[5]。

2.2乙酰苯胺亞胺二乙酸類化合物 自1975年Harvey等[6]報(bào)道99Tcm-鄰位二甲基乙酰苯胺亞胺二乙酸作為膽管系統(tǒng)顯像劑以來，相繼又有鄰位二乙基乙酰苯胺亞胺二乙酸(99Tcm-diethyl iminodiacetic acid,99Tcm-EHIDA)、99Tcm-鄰位二異丙基乙酰苯胺亞胺二乙酸(99Tcm-diisopropyl iminodiacetic acid,99Tcm-DISIDA)和99Tcm-對位異丙基乙酰苯胺亞胺二乙酸等作為膽管系統(tǒng)顯像劑報(bào)道[7-9]，其中99Tcm-EHIDA、99Tcm-DISIDA、99Tcm-甲溴菲寧(99Tcm-mebrofenin)最為常用。

3 99Tcm標(biāo)記肝膽顯像劑的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

3.199Tcm-PMT顯像劑 高明太等[10]以99Tcm-PMT對28例持續(xù)性黃疸嬰兒應(yīng)用雙探頭單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(single photon emission computed tomography,SPECT)進(jìn)行肝膽顯像，診斷EHBA的靈敏度為100%，特異度為94.4%，假陽性率為5.56%(1/18)。假陽性的原因可能與肝細(xì)胞受損、肝內(nèi)膽汁淤積有關(guān)。陳明等[11]以99Tcm-PMT及99Tcm-EHIDA顯像劑對85例漸進(jìn)性黃疸、灰白色糞便的患兒進(jìn)行SPECT顯像，結(jié)果表明診斷EHBA的靈敏度為100%，特異度為91.95%。與99Tcm-EHIDA檢查相比較，99Tcm-PMT主要特點(diǎn)為受血清膽紅素值的影響較小，靈敏度高。

3.299Tcm-EHIDA顯像劑 有文獻(xiàn)報(bào)道，肝膽平面顯像診斷EHBA的靈敏度為100%，特異度為64.3%，準(zhǔn)確度為85.6%；診斷NHS的靈敏度為80.5%，特異度為92.3%，準(zhǔn)確度為89.4%[12]。Esmaili等[13]報(bào)道，以24 h內(nèi)腸道中有無放射性分布作為診斷EHBA依據(jù)時，則單純99Tcm-EHIDA肝膽平面顯像對EHBA的診斷靈敏度較高(97%)，但特異度低(60%)，假陽性率為24%～40%，其原因主要是部分NHS患兒腸道中無放射性分布。

苯巴比妥鈉介入后的肝膽動態(tài)平面顯像是臨床常用的減少診斷EHBA假陽性的方法。其原理為[14]：苯巴比妥鈉有誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的生成，增加未結(jié)合膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合的能力，從而增加肝臟清除膽紅素的功能；增加肝細(xì)胞內(nèi)Y蛋白水平及增加肝細(xì)胞膜通透性，而增加肝細(xì)胞攝取未結(jié)合膽紅素的能力，增加膽汁分泌的作用，最終達(dá)到增加放射性核素排出量的目的。傳統(tǒng)方法是對常規(guī)核素肝膽顯像24 h內(nèi)仍未出現(xiàn)腸道顯影者，口服苯巴比妥鈉[5 mg/(kg·d)]1～2周，再次按同樣的方法行肝膽動態(tài)平面顯像，如24 h內(nèi)腸道中出現(xiàn)放射性則診斷為NHS；如果24 h內(nèi)腸道中未見放射性顯影，則診斷為EHBA。但有學(xué)者認(rèn)為此法會延長患兒診斷和治療的時間[15]。

侯先存等[16]對58例持續(xù)性阻塞性黃疸新生兒于初次行平面顯像前7 d口服苯巴比妥鈉[5mg/(kg·d)]，結(jié)果確診為EHBA的24例患兒全部檢出；34 例NHS患兒中29例被檢出，5例誤診為EHBA。診斷EHBA的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為100%、85.3%和91.4%；診斷NHS的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為85.3%、100%和91.4%；并認(rèn)為苯巴比妥鈉介入99Tcm-EHIDA肝膽顯像能較準(zhǔn)確、早期鑒別診斷EHBA與NHS。也有報(bào)道對138例持續(xù)性黃疸患兒行肝膽平面顯像的同時加做斷層顯像[17],結(jié)果表明：肝膽平面顯像診斷EHBA的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為82.1%、59.6%和65.9%，診斷NHS的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為59.6%、82.1%和65.9%；肝膽斷層顯像診斷EHBA的靈敏度為100.0%、特異度為75.7%、準(zhǔn)確度為82.6，診斷NHS的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為75.7%、100%和82.6%。肝膽斷層顯像在靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度方面均顯著高于平面顯像，假陽性率也顯著低于平面顯像，且縮短了診斷的時間。

國內(nèi)有報(bào)道，99Tcm-EHIDA肝膽顯像聯(lián)合糞便標(biāo)本放射性測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SPECT聯(lián)合糞便放射性測定診斷EHBA的靈敏度為100%，特異度可提高至84.21%，聯(lián)合檢測明顯提高了診斷的敏感性和特異性，但是仍然出現(xiàn)了15.79%(3/19)的假陽性率，考慮與患兒肝細(xì)胞功能受損嚴(yán)重及膽汁淤積有關(guān)[18-19]。

Charearnrad等[20]將進(jìn)行肝膽顯像的95例持續(xù)阻塞性黃疸患兒分為三組：第1組在顯像前應(yīng)用苯巴比妥鈉[5mg/(kg·d)]至少5 d，第2組在顯像前應(yīng)用苯巴比妥鈉[5mg/(kg·d)]或不足5 d，第3組為不應(yīng)用苯巴比妥鈉，結(jié)果三組患兒肝膽動態(tài)顯像診斷EHBA的準(zhǔn)確度分別為72.92%、89.66%和100.00%，因此認(rèn)為沒必要在顯像前應(yīng)用苯巴比妥鈉藥物，因?yàn)楹笳呖裳泳廍HBA的診斷和治療的時間。

3.399Tcm-DISIDA顯像劑 周國祥[21]以99Tcm-DISIDA為顯像劑對13例持續(xù)性黃疸新生兒進(jìn)行肝膽平面顯像，以24 h內(nèi)腸道有無放射性分布作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，檢出先天性膽管閉鎖1例，NHS 12例；隨著血清膽紅素值>342 μmol/L(200 mg/L)，顯影劑從尿液中排泄量增加，以致在高膽紅素血癥時出現(xiàn)腎影和膀胱影，影響診斷的準(zhǔn)確性。

Sevilla等[22]對94例高直接膽紅素血癥新生兒進(jìn)行99Tcm-DISIDA肝膽顯像，注射顯像劑首次平面顯像60 min內(nèi)腸道具有放射性分布14例，未檢測到放射性分布80例，而80例患兒4～6 h分別單獨(dú)進(jìn)行肝膽平面及SPECT顯像，診斷EHBA的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為100%、67%和75%以及100%、90%和93%；其中有11例患兒是苯巴比妥鈉藥物介入后，診斷EHBA的特異度為97%、準(zhǔn)確度為98%。結(jié)果表明SPECT顯像診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于肝膽平面顯像，而服用苯巴比妥鈉介入后再聯(lián)合SPECT顯像，診斷的準(zhǔn)確度會更高。

3.499Tcm-mebrofenin顯像劑 Vetel?inen等[23]則認(rèn)為，99Tcm-mebrofenin是一種無創(chuàng)性評估肝細(xì)胞功能變化的顯像劑，能較好地反映肝臟攝取、膽汁排泄等生理過程，隨著肝細(xì)胞功能損傷加重，血清膽紅素水平升高，肝細(xì)胞對99Tcm-mebrofenin的攝取及排泄也逐漸降低及延遲。Arora等[24]認(rèn)為，當(dāng)血清總膽紅素>171 μmol/L，顯像劑可選擇99Tcm-mebrofenin，并于檢查前服用苯巴比妥鈉3 d，可提高診斷的準(zhǔn)確性。

美國核醫(yī)學(xué)學(xué)會在肝膽顯像實(shí)踐指南中指出:嚴(yán)重肝功能障礙時，99Tcm-mebrofenin顯像劑仍具有較高的肝攝取率，尤其是在新生兒高膽紅素血癥情況下，99Tcm-mebrofenin顯像劑應(yīng)作為首選[25]。

3.5其他99Tcm-乙酰苯胺亞胺二乙酸類顯像劑99Tcm-乙酰苯胺亞胺二乙酸(99Tcm-iminodiacetic acid,99Tcm-IDAS)類顯像劑還有99Tcm-NIDA、99Tcm-DMIDA和99Tcm-BPIDA，目前仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段，尚未用于臨床研究。小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射99Tcm-NIDA、99Tcm-DMIDA和99Tcm-BPIDA后肝攝取率高、滯留時間長，可用作評價(jià)肝細(xì)胞功能狀態(tài)和膽管通暢的肝膽顯像劑，但其應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步的臨床實(shí)踐驗(yàn)證[26-27]。

4 99Tcm-甲氧基異丁基異腈作為肝膽顯像劑

99Tcm-甲氧基異丁基異腈(99Tcm-methoxyisobutylisonitrile，99Tcm-MIBI)顯像劑多應(yīng)用于心肌顯像，其體內(nèi)代謝特點(diǎn)之一就是經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。99Tcm-MIBI與99Tcm-EHIDA顯像劑不同，分子結(jié)構(gòu)與膽紅素不同，故膽紅素和99Tcm-MIBI顯像劑的肝膽攝取排泄過程無明顯競爭抑制作用，99Tcm-MIBI的肝膽排泄不受血膽紅素水平的影響[21,28]。

陳貴兵等[29]鑒于國內(nèi)99Tcm-EHIDA肝膽顯像對臨床重度膽汁淤積性肝病患兒應(yīng)用的局限性，建立了肝外膽管閉鎖動物模型，以99Tcm-MIBI作為新的肝膽顯像劑進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)證明：99Tcm-MIBI確經(jīng)肝膽排泄，且無明顯腸道自分泌現(xiàn)象，可以用作肝膽顯像。羅作明等[30]對2例血膽紅素>212 μmol/L且99Tcm-EHIDA肝膽動態(tài)顯像24 h內(nèi)未見腸道顯影的患兒，經(jīng)靜脈注射99Tcm-MIBI 1 h后腸道內(nèi)有放射性分布，提示膽管通暢，診斷為NHS。高榮光等[31]對52 例黃疸新生兒于初次行肝膽平面顯像前5～7 d口服苯巴比妥鈉[5 mg/(kg·d)]，99Tcm-MIBI肝膽顯像診斷EHBA的靈敏度為100%(17/17)，特異度為80.9%(17/21)，準(zhǔn)確度為92.3%(48/52)。在診斷EHBA方面,99Tcm-MIBI的特異性及準(zhǔn)確性都稍高于99Tcm-EHIDA肝膽顯像，這可能與使用苯巴比妥試驗(yàn)有關(guān)；尤其在膽紅素水平很高的情況下，99Tcm-MIBI顯像劑對于新生兒黃疸的鑒別診斷有顯著優(yōu)勢。分析其原因?yàn)椋孩?9Tcm-EHIDA肝膽顯像劑代謝途徑類類似于膽紅素代謝，由于肝臟的攝取和排泄過程與膽紅素相似，99Tcm-EHIDA顯像劑在高膽紅素情況下易受到競爭抑制，肝功能損害，使膽紅素水平偏高，當(dāng)血中膽紅素水平(>102 μmol/L)過高時，使被肝臟攝取和排泄的顯像劑明顯減少，從而影響膽管顯像；②病情較重，肝功能嚴(yán)重受損，肝內(nèi)膽汁淤積而使膽汁排泄不暢[32]。

5 小結(jié)與展望

新生兒阻塞性黃疸是兒科臨床常見的一類疾病，病因復(fù)雜，其鑒別診斷仍然是一個難點(diǎn)。引起新生兒阻塞性黃疸的最常見病因是NHS和EHBA，兩者的早期診治與預(yù)后密切相關(guān)。放射性核素肝膽顯像的診斷依據(jù)，只要腸道出現(xiàn)放射性，提示肝外膽管通暢，即可排除EHBA。在鑒別是否為阻塞性黃疸時，國內(nèi)最常用的99Tcm-EHIDA顯像劑對于EHBA的診斷特異性和對NHS的診斷敏感性均不高，通過苯巴比妥介入進(jìn)行膽汁促排后再次行肝膽動態(tài)平面顯像可提高診斷EHBA的特異性，但此法會延長患兒診斷和治療的時間。99Tcm-MIBI顯像劑用于鑒別新生兒黃疸常見病因的特異性及準(zhǔn)確性都稍高于99Tcm-EHIDA肝膽顯像，尤其在膽紅素水平很高的情況下。因此，利用99Tcm-MIBI的特異性來鑒別診斷高膽紅素血癥的病因是可行的，可能較99Tcm-EHIDA更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

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