蘇盈盈王伏生

乳腺癌干細(xì)胞的研究現(xiàn)況*

蘇盈盈①王伏生①

乳腺癌是當(dāng)今嚴(yán)重危害女性健康及生命的頭號殺手，目前有多項(xiàng)研究認(rèn)為乳腺癌起源于乳腺癌干細(xì)胞。乳腺癌干細(xì)胞理論的提出較為合理地解釋了乳腺癌的根源、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，為根治乳腺癌提供了一個(gè)新的方向。

乳腺癌； 乳腺癌干細(xì)胞； 信號通路； 治療

乳腺癌是當(dāng)今嚴(yán)重危害女性健康及生命的頭號殺手，已成為當(dāng)代女性腫瘤性疾病中發(fā)病率最高的腫瘤[1]。盡管醫(yī)療水平和診療技術(shù)不斷進(jìn)步提高，但主要還是以手術(shù)切除癌灶，結(jié)合化療、放療以及生物治療，仍然有很多患者出現(xiàn)化療耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致治療失敗。乳腺癌干細(xì)胞理論學(xué)說的提出，讓無數(shù)學(xué)者看到了乳腺癌徹底根治的希望。乳腺癌干細(xì)胞是一類存在于乳腺癌組織中數(shù)量很少，具有自我更新能力和產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞亞群，與乳腺癌的起源、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等有著極為密切的關(guān)系。

1 乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

2003年，Marsden等[2]學(xué)者通過對乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行異種間移植，建立動(dòng)物模型，第一次通過實(shí)驗(yàn)證明了乳腺癌干細(xì)胞的存在。他們從乳腺癌患者的惡性胸腔積液中分離出一類具有特殊表型的細(xì)胞，即CD44+CD24-/low，移植到NOD/SCID免疫缺陷小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞只需200個(gè)就能在NOD/ SCID小鼠中成瘤，移植瘤的細(xì)胞組成和性質(zhì)與致瘤細(xì)胞相同，并同樣有較強(qiáng)的致瘤性，而其他表型的腫瘤細(xì)胞10 000個(gè)也不能形成腫瘤。表示這類細(xì)胞可能具有自我更新能力和分化潛能。而Shipitsin等[3]的研究也發(fā)現(xiàn)CD44+CD24-/low可作為乳腺癌干細(xì)胞的標(biāo)志，并且是乳腺癌患者評價(jià)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)在已普遍將CD44+CD24-/low作為乳腺癌干細(xì)胞的表面標(biāo)志物，另外還可以與ESA、ALDH1、CDl33等表型和一些特定的受體整合素家族成員結(jié)合，都可以作為乳腺癌干細(xì)胞表面的標(biāo)記物。

關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的起源學(xué)說目前尚有諸多爭論，但較為公認(rèn)的有以下兩種假說：（1）部分已經(jīng)開始分化的祖細(xì)胞或已進(jìn)一步分化為較為成熟的細(xì)胞在損傷或致癌等外在有害因素的作用下，某些基因經(jīng)歷致癌突變，獲得自我更新能力，形成腫瘤干細(xì)胞[1，4]。（2）由已具有自我更新能力的正常乳腺干細(xì)胞獲得惡性突變轉(zhuǎn)化而來，因?yàn)楦杉?xì)胞存活時(shí)間較長，細(xì)胞周期中能經(jīng)歷累積更多的惡性突變，最終轉(zhuǎn)變成腫瘤干細(xì)胞。

2 乳腺癌干細(xì)胞的鑒定和分離

由于乳腺癌組織中乳腺癌干細(xì)胞的含量很低，所以想要進(jìn)一步研究乳腺癌細(xì)胞，首先要將乳腺癌干細(xì)胞從普通乳腺癌細(xì)胞中分離鑒定、富集純化。

2.1 乳腺癌干細(xì)胞表面經(jīng)典標(biāo)志CD44+CD24-/low利用乳腺癌干細(xì)胞表面分子標(biāo)志CD44+CD24-/low進(jìn)行流式細(xì)胞篩選，可以快速分離并純化乳腺癌干細(xì)胞。2003年，Marsden 等[2]首次通過流式細(xì)胞技術(shù)從9例原發(fā)性乳腺癌中通過表面標(biāo)志分選出腫瘤細(xì)胞，接種于NOD/SCID小鼠。根據(jù)致瘤能力先篩選出CD44+和CD24-兩個(gè)標(biāo)志抗原，再通過對各種抗原進(jìn)行組合，最終篩選出了致瘤能力最強(qiáng)的標(biāo)志：ESA+CD44+CD24-/low。具有該標(biāo)志的細(xì)胞亞群最低僅100個(gè)腫瘤細(xì)胞即可致瘤NOD/SCID小鼠，從移植瘤中分離出的ESA+CD44+CD24-/low細(xì)胞亞群還可在NOD/SCID小鼠體內(nèi)重新建出具有相同表面標(biāo)志的癌組織。

2.2 乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)志物乙醛脫氫酶1（ALDH1） 2007年，Ginestier等[5]發(fā)現(xiàn)ALDH1也可作為篩選乳腺癌干細(xì)胞的標(biāo)志物。實(shí)驗(yàn)人員采用了一種名稱為ALDEFLUOR的試劑來檢測細(xì)胞的ALDH1活性。結(jié)果顯示，無論在正常乳腺細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中，只有ALDH1陽性的細(xì)胞才具有類似干細(xì)胞的特性。并且通過進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，只有ALDH1陽性細(xì)胞才能致瘤。研究者使用5萬個(gè)ALDH1陰性細(xì)胞卻不能形成腫瘤，而與之形成對比的是，僅僅用500個(gè)ALDH1陽性細(xì)胞就可以形成腫瘤。而細(xì)胞中同時(shí)表達(dá)ALDH1與CD44+CD24-/low兩組表面分子標(biāo)志的亞群，最少僅需20個(gè)細(xì)胞即可形成腫瘤。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中ALDH1陽性表達(dá)的患者預(yù)后最差，總體生存率較低，可造成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率是ALDH1陰性腫瘤患者的1.76倍。這表明ALDH1還可能與乳腺癌的預(yù)后存在密切關(guān)系，在判斷預(yù)后方面具有潛在價(jià)值。

2.3 SP（side population）細(xì)胞亞群 有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞處于相對靜止期，細(xì)胞膜表面高表達(dá)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCG2）等ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子，能將DNA增補(bǔ)性熒光染料Hoechst33342泵出而使細(xì)胞不被染色，但其他細(xì)胞不具有此功能[6-7]。利用熒光染色結(jié)合流式細(xì)胞分選技術(shù)，將沒有熒光、未被染色的細(xì)胞分選出來，即為SP細(xì)胞。正常乳腺組織中分離出的SP細(xì)胞，在懸浮培養(yǎng)狀態(tài)下生長可形成細(xì)胞微球，移植到小鼠身上能夠生成完整的乳腺組織，提示可能在SP細(xì)胞中乳腺干細(xì)胞含量較高[8]。并且，在乳腺癌細(xì)胞株中分離出的SP細(xì)胞接種于免疫缺陷小鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)致瘤能力，提示這類SP細(xì)胞中可能富含乳腺癌干細(xì)胞。但該熒光染料對細(xì)胞的毒性削弱了這種分選方法的可靠性。

2.4 乳腺微球體培養(yǎng)法 研究表明，已分化的細(xì)胞不能在無血清培養(yǎng)基上正常生長，而乳腺癌細(xì)胞可以在含堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、表皮生長因子（EGF）的無血清培養(yǎng)液中懸浮生長并形成微球體，該微球體中富含CD44+CD24-/low細(xì)胞，不表達(dá)分化標(biāo)志物，當(dāng)在分化條件下培養(yǎng)時(shí)，表現(xiàn)多系分化的能力，致瘤性也明顯增強(qiáng)，并且此微球體經(jīng)酶分解后可連續(xù)傳代，表明無血清懸浮培養(yǎng)法可成功分離出乳腺癌干細(xì)胞，并已成為體外培養(yǎng)乳腺癌干細(xì)胞的一種常規(guī)方法[9-10]。

除上述方法外，還有人發(fā)現(xiàn)CD133、CD49、整合素α6等也有可能作為腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志。前述方法雖然可以對乳腺癌干細(xì)胞進(jìn)行篩選分離，但因?yàn)榧?xì)胞表面標(biāo)志與腫瘤干細(xì)胞自我更新及分化特性之間的聯(lián)系尚不明確，所以細(xì)胞表面標(biāo)志不能單獨(dú)作為鑒定腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)。在2006年美國癌癥研究協(xié)會主辦的腫瘤干細(xì)胞研討會上，Clarke等[11]提出鑒定腫瘤干細(xì)胞的金標(biāo)準(zhǔn)是連續(xù)傳代的動(dòng)物移植瘤模型，因其最能滿足定義干細(xì)胞的2個(gè)關(guān)鍵特性——自我更新和分化，從而在功能上鑒定腫瘤干細(xì)胞。

3 乳腺癌干細(xì)胞的信號通路

通常情況下，乳腺干細(xì)胞的更新、分化能力受到信號通路和激素的嚴(yán)格調(diào)控，當(dāng)該機(jī)制發(fā)生異?；虮黄茐臅r(shí)，就會導(dǎo)致細(xì)胞分化異常，生長、繁殖不受控制，即形成了乳腺癌干細(xì)胞。目前已知的參與乳腺癌干細(xì)胞自我更新調(diào)控的信號通路主要包括Wnt、Notch和Hedgehog通路[12]。除此，近年來還發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT、Jak/STAT、SDF-1-CXCR4等通路可能也與乳腺癌干細(xì)胞有密切關(guān)系。

3.1 Wnt信號通路 Wnt信號通路是腫瘤發(fā)生的經(jīng)典通路，在乳腺干細(xì)胞維持自我更新和抑制分化中起重要作用。研究表明，在MMTV-Wnt轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺癌中，干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)升高[13]。Wnt通路致癌的關(guān)鍵，是β-catenin降解障礙使得細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin聚集，然后與TCF/LEF-1結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，激活下游靶基因c-myc、cyclinD1的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生[14-16]。

3.2 Notch信號通路 澳大利亞的Bouras等[17]研究者發(fā)現(xiàn)，Notch信號途徑在調(diào)控乳腺干細(xì)胞功能和乳腺上皮層中發(fā)揮重要作用，該信號通路的異常激活將促進(jìn)腔上皮祖細(xì)胞的自我更新和轉(zhuǎn)化，正常的Notch信號對乳腺干細(xì)胞的增殖起一定限制作用。同時(shí)，研究者還發(fā)現(xiàn)，在導(dǎo)管上皮中Notch會被預(yù)先激活，表明Notch信號對腔上皮祖細(xì)胞的作用有特異性，腔上皮祖細(xì)胞等的擴(kuò)展將導(dǎo)致增生肥大及腫瘤等發(fā)生。Notch信號通路在促進(jìn)乳腺干細(xì)胞保持其自身更新和增殖方面起重要作用，該通路的異常激活與早期乳腺癌發(fā)生及腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。

3.3 Hedgehog信號通路 Hedgehog信號通路成員包括Shh （Sonic Hedgehog）、Patch1受體轉(zhuǎn)錄因子Gil1等[18]。Patch1、Gil1等Hedgehog途徑成員在正常乳腺癌干細(xì)胞或祖細(xì)胞中高表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞被誘導(dǎo)分化時(shí)，Patch1、Gil1等的表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)。Kasper等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CD44+CD24-/low乳腺癌干細(xì)胞中，Hedgehog信號通路的激活，引起Patch1、Gil1等mRNA表達(dá)量異常升高，并且，Hedgehog途徑和乳腺癌干細(xì)胞的細(xì)胞間隔形成以及細(xì)胞和基質(zhì)間的相互作用有關(guān)，可能是參與乳腺癌干細(xì)胞脫離基底膜和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過程。

4 乳腺癌干細(xì)胞與臨床應(yīng)用

自1990年以來，乳腺癌的死亡率呈下降趨勢，但其降低一方面是因?yàn)樵\斷方法的改進(jìn)，而另一方面是因?yàn)槿橄侔┰缙谳o助療法的提高[20]。而乳腺癌轉(zhuǎn)移后的存活率幾乎沒有變化。乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及對其生物學(xué)行為的研究，能更好地解釋腫瘤耐藥和復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等問題，為乳腺癌的治療指明了新方向。

4.1 乳腺癌干細(xì)胞與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移 腫瘤干細(xì)胞具有遷移特性，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Balic等[21]對早期乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移患者的骨髓標(biāo)本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶中，表達(dá)CD44+CD24-/low的乳腺癌細(xì)胞占很高比例，而原發(fā)部位中該細(xì)胞很少，提示具有干細(xì)胞性質(zhì)的CD44+CD24-/low細(xì)胞可能在腫瘤的轉(zhuǎn)移中起重要作用，早期乳腺癌患者骨髓中可能已經(jīng)存在轉(zhuǎn)移的乳腺癌干細(xì)胞，因而導(dǎo)致治療后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

目前提出的乳腺癌干細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制包括：（1）與其他表型乳腺癌細(xì)胞相比，乳腺癌干細(xì)胞中與侵襲相關(guān)的基因和蛋白（IL-6，IL-8，TL-1a和UPA）表達(dá)更高水平，顯示更強(qiáng)的侵襲性。（2）乳腺癌干細(xì)胞表面高表達(dá)特異性趨化因子受體CXCR4，而其配體SDF-1在乳腺癌常見轉(zhuǎn)移部位如肺、骨、肝、淋巴結(jié)等處高表達(dá)，兩者的特異性結(jié)合可使乳腺癌干細(xì)胞進(jìn)入特定的靶器官增殖分化形成轉(zhuǎn)移瘤。

4.2 乳腺癌干細(xì)胞與治療抵抗性 乳腺癌干細(xì)胞已被證實(shí)具有較強(qiáng)的放、化療抵抗性[22-23]。目前的治療只是殺死了大部分普通增殖性乳腺癌細(xì)胞，對耐受力強(qiáng)的乳腺癌干細(xì)胞作用較小。目前一般認(rèn)為乳腺癌干細(xì)胞對化療藥物和放療耐受的機(jī)制主要包括：（1）化療藥物和放射線主要?dú)氖翘幱贒NA合成期的細(xì)胞，而乳腺癌干細(xì)胞常處于靜止期，屬于慢分裂細(xì)胞，大部分處于細(xì)胞周期的靜息狀態(tài)G0期，對化療藥物和放射線具有更強(qiáng)的耐受性。（2）乳腺癌干細(xì)胞表面高表達(dá)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCG2）等ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子，能將化療藥物泵出而使干細(xì)胞免受損傷。（3）乳腺癌干細(xì)胞所處的特殊微環(huán)境，低氧干細(xì)胞巢-壁龕不僅能為腫瘤的快速生長提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)，也可以保護(hù)乳腺癌干細(xì)胞免受抗癌藥物、放射線的攻擊[24]。（4）乳腺癌干細(xì)胞具有很強(qiáng)的DNA修復(fù)機(jī)制，相關(guān)酶蛋白活性增高，可以修復(fù)放、化療引起的基因損傷，抑制其凋亡[25]。（5）細(xì)胞信號通路被證實(shí)與乳腺癌干細(xì)胞的治療抵抗性有關(guān)，如Notch-1信號通路可促進(jìn)抗細(xì)胞凋亡基因BIRC5的表達(dá)，從而抑制了化療藥物和放射線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[26]。（6）乳腺癌干細(xì)胞高表達(dá)抗凋亡基因如bcl-2等，使細(xì)胞凋亡受到抑制而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥。

4.3 乳腺癌干細(xì)胞與治療 目前的乳腺癌治療方法是以殺死或清除一切腫瘤為目的。但是研究發(fā)現(xiàn)放、化療對乳腺癌干細(xì)胞亞群的療效非常有限，經(jīng)過治療后，這群腫瘤干細(xì)胞的增殖、分化會促使腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，除手術(shù)外傳統(tǒng)的治療方法對乳腺癌干細(xì)胞作用的研究，為進(jìn)一步的研究奠定了基礎(chǔ)。

4.3.1 乳腺癌干細(xì)胞與化療 腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞周期長、代謝慢，因此對抗有絲分裂藥物的耐受性較高。Gupta等[27]研究發(fā)現(xiàn)，沙利霉素殺死乳腺癌干細(xì)胞的能力比普通的化療藥物如最常用的紫杉醇強(qiáng)100倍。經(jīng)過沙利霉素預(yù)處理的腫瘤干細(xì)胞注入到小鼠體內(nèi)，致瘤幾率明顯較紫杉醇預(yù)處理的腫瘤干細(xì)胞降低，并且移植瘤的生長速度也明顯變慢。由于乳腺癌干細(xì)胞具有將化療藥物排除細(xì)胞外的能力等多種原因，因而比普通癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的耐藥性，所以，如何增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞對化療藥物的敏感性是化學(xué)藥物治療首要解決的問題之一。

4.3.2 乳腺癌干細(xì)胞與內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌治療對于ER陽性乳腺癌患者來說是十分重要的輔助治療方法。因此對于ER陽性乳腺癌，雌激素和各種抗雌激素的藥物對乳腺癌干細(xì)胞的作用至關(guān)重要，其可能決定著乳腺癌內(nèi)分泌治療的成敗。許健等[28]曾采用ER陽性的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7來研究雌二醇（E2）和拮抗劑他莫昔芬（TAM）對乳腺癌干細(xì)胞亞群（CD44+CD24-/low細(xì)胞）數(shù)量的影響。發(fā)現(xiàn)在不同濃度E2作用下，MCF-7中乳腺癌干細(xì)胞亞群的含量增加，而在相同濃度的E2作用下，加入TAM能夠使MCF-7中乳腺癌干細(xì)胞亞群的含量降低。表明，內(nèi)分泌治療對于乳腺癌干細(xì)胞可能有抑制作用，但是內(nèi)分泌治療的作用機(jī)制很復(fù)雜，很多仍還處于探索階段。

4.3.3 乳腺癌干細(xì)胞和靶向免疫治療 目前認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞是腫瘤免疫的盲區(qū)，因?yàn)樵谀[瘤免疫學(xué)研究中有以下困難：（1）腫瘤干細(xì)胞數(shù)量極少，不足以表達(dá)足夠抗原量而致敏相應(yīng)特異性T細(xì)胞；（2）腫瘤干細(xì)胞生存的壁龕環(huán)境使抗原提呈細(xì)胞難以捕獲到其抗原；（3）腫瘤干細(xì)胞和普通腫瘤細(xì)胞可能有共同的抗原表達(dá)，致敏激活的特異性T細(xì)胞易與普通腫瘤細(xì)胞接觸，但難以識別并殺傷腫瘤干細(xì)胞。王小利等[29]發(fā)現(xiàn)攜帶癌胚抗原基因（CEA）的重組人腺相關(guān)病毒（rh-AAV）感染樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)獲得的抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可以殺傷表達(dá)CEA的乳腺癌細(xì)胞，對CD44+CD24-/low細(xì)胞也具有一定的殺傷活性。說明免疫治療在治療乳腺癌干細(xì)胞方面也有潛在發(fā)展可能。

能否靶向消除乳腺癌干細(xì)胞是能否根治乳腺癌的關(guān)鍵，目前相關(guān)靶向治療還有miRNA介導(dǎo)的基因治療、溶瘤病毒感染殺死CD44+CD24-/low細(xì)胞和對乳腺癌干細(xì)胞的誘導(dǎo)分化等方法。

5 結(jié)語

乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)解釋了乳腺癌的本質(zhì)，為探求乳腺癌的發(fā)生根源提供了幫助，也為乳腺癌的根治指明了新的研究方向。通過靶向殺傷乳腺癌干細(xì)胞徹底治療乳腺癌已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界的重視并取得了一定成果，但對于乳腺癌干細(xì)胞的研究仍然存在很多問題，其生物學(xué)特性、基因調(diào)控機(jī)制尚不明確，仍未發(fā)現(xiàn)更精確的乳腺癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物。但相信隨著對乳腺癌干細(xì)胞研究的深入以及相關(guān)靶向藥物的研發(fā)，將會為乳腺癌治療帶來革命性的變化，有望實(shí)現(xiàn)消除乳腺癌干細(xì)胞、徹底根治乳腺癌的目標(biāo)。

[1] Bonnet D，Dick J E.Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell[J].Nature Medicine，1997，3（7）：730-737.

[2] Marsden C G，Wright M J，Pochampally R，et al.Breast tumorinitiating cells isolated from patient core biopsies for study of hormone action[J].Methods in molecular biology（Clifton，N.J.），2009，125 （590）：363-375.

[3] Shipitsin M，Campbell L L，Argani P，et al.Molecular definition of breast tumor heterogeneity[J].Cancer Cell，2007，11（3）：259-273.

[4] Passegué E，Jamieson C H M，Ailles L E，et al.Normal and leukemic hematopoiesis：are leukemias a stem cell disorder or a reacquisition of stem cell characteristics?[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2003，100（suppl 1）：11842-11849.

[5] Ginestier C，Hur M H，Charafe-Jauffret E，et al.ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome[J].Cell Stem Cell，2007，1（5）：555-567.

[6] Goodell M A，Brose K，Paradis G，et al.Isolation and functional properties of murine hematopoietic stem cells that are replicating in vivo[J].The Journal of Experimental Medicine，1996，183（4）：1797-1806.

[7] Sleeman K E，Kendrick H，Ashworth A，et al.CD24 staining of mouse mammary gland cells defines luminal epithelial，myoepithelial/basal and non-epithelial cells[J].Breast Cancer Research，2005，8（1）：R7.

[8] Alvi A J，Clayton H，Joshi C，et al.Functional and molecular characterisation of mammary side population cells[J].Breast Cancer Res，2003，5（1）：1-8.

[9] Ponti D，Costa A，Zaffaroni N，et al.Isolation and in vitro propagation of tumorigenic breast cancer cells with stem/progenitor cell properties[J].Cancer Research，2005，65（13）：5506-5511.

[10] Phillips T M，McBride W H，Pajonk F.The response of CD24-/low/ CD44+breast cancer-initiating cells to radiation[J].Journal of the National Cancer Institute，2006，98（24）：1777-1785.

[11] Clarke M F，Dick J E，Dirks P B，et al.Cancer stem cellsperspectives on current status and future directions：AACR Workshop on cancer stem cells[J].Cancer Research，2006，66（19）：9339-9344.

[12] Beachy P A，Karhadkar S S，Berman D M.Tissue repair and stem cell renewal in carcinogenesis[J].Nature，2004，432（7015）：324-331.

[13] Stingl J，Eirew P，Ricketson I，et al.Purification and unique properties of mammary epithelial stem cells[J].Nature，2006，439 （7079）：993-997.

[14]馬源，王紅霞.乳腺癌干細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路及以其為靶點(diǎn)的干細(xì)胞治療[J].中華腫瘤雜志，2010，32（12）：881-885.

[15] Roarty K，Rosen J M.Wnt and mammary stem cells：hormones cannot fly wingless[J].Current Opinion in Pharmacology，2010，10（6）：643-649.

[16] Pece S，Serresi M，Santolini E，et al.Loss of negative regulation by numb over notch is relevant to human breast carcinogenesis[J].The Journal of Cell Biology，2004，167（2）：215-221.

[17] Bouras T，Pal B，Vaillant F，et al.Notch signaling regulates mammary stem cell function and luminal cell-fate commitment[J].Cell Stem Cell，2008，3（4）：429-441.

[18] Ogden S K，Ascano Jr M，Stegman M A，et al.Regulation of Hedgehog signaling：a complex story[J].Biochemical Pharmacology，2004，67（5）：805-814.

[19] Kasper M，Jaks V，F(xiàn)iaschi M，et al.Hedgehog signalling in breast cancer[J].Carcinogenesis，2009，30（6）：903-911.

[20] Calvocoressi L，Sun A，Kasl S V，et al.Mammography screening of women in their 40 s[J].Cancer，2008，112（3）：473-480.

[21] Balic M，Lin H，Young L，et al.Most early disseminated cancer cells detected in bone marrow of breast cancer patients have a putative breast cancer stem cell phenotype[J].Clinical Cancer Research，2006，12（19）：5615-5621.

[22] Hambardzumyan D，Squartro M，Holland E C.Radiation resistance and stem-like cells in brain tumors[J].Cancer Cell，2006，10（6）：454-456.

[23] Shafee N，Smith C R，Wei S，et al.Cancer stem cells contribute to cisplatin resistance in Brca1/p53-mediated mouse mammary tumors[J].Cancer Research，2008，68（9）：3243-3250.

[24] Li L，Neaves W B.Normal stem cells and cancer stem cells：the niche matters[J].Cancer Research，2006，66（9）：4553-4557.

[25] Frosina G.DNA repair and resistance of gliomas to chemotherapy and radiotherapy[J].Molecular Cancer Research，2009，7（7）：989-999.

[26] Sajithlal G B，Rothermund K，Zhang F，et al.Permanently blocked stem cells derived from breast cancer cell lines[J].Stem Cells，2010，28（6）：1008-1018.

[27] Gupta P B，Onder T T，Jiang G，et al.Identification of selective inhibitors of cancer stem cells by high-throughput screening[J].Cell，2009，138（4）：645-659.

[28]許健，王水，許立生，等.雌激素對MCF-7中腫瘤干細(xì)胞相關(guān)亞群影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華腫瘤防治雜志，2007，14（9）：650-652.

[29]王小利，馬博，賈軍，等.rAAV/CEA轉(zhuǎn)染樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)特異性CTL殺傷MCF-7細(xì)胞系CD44+CD24-/low乳腺癌干細(xì)胞[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，43（2）：173-178.

Status of the Study on Breast Cancer Stem Cells/

SU Ying-ying，WANG Fu-sheng.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：143-146

For women，breast cancer is a severe threat to health and the number one killer of life currently，there are a number of studies suggest that breast cancer may originated in the breast cancer stem cells.Hypothesis of breast cancer stem cell put forward a more reasonable explanation of the biological behavior of breast cancer such as its initiation，recurrence and metastasis，provide a new direction to therapy of breast cancer.

Breast cancer； Breast cancer stem cell； Signal pathway； Therapy

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.056

2014-01-25） （本文編輯：歐麗）

山西省科技攻關(guān)項(xiàng)目（20130313021-11）

①山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 山西 太原 030001

王伏生

First-author’s address：The Second Affiliated Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China