李寶秀曹小飛翁成蔭方喜生毛海波關(guān)明媚劉國(guó)龍

貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療難治性實(shí)體瘤的療效和安全性*

李寶秀①曹小飛①翁成蔭①方喜生①毛海波①關(guān)明媚①劉國(guó)龍①

目的：研究含安維汀的聯(lián)合化療方案在晚期難治性實(shí)體瘤中的療效及安全性。方法：2011年10月-2012 年9月，53例晚期實(shí)體腫瘤患者接受安維汀聯(lián)合化療方案治療。安維汀用法為7.5 mg/kg靜滴，d1；依據(jù)腫瘤類型和既往治療史選擇化療方案。所有方案均以3周為一周期。結(jié)果：53例晚期實(shí)體腫瘤患者隨訪1～12個(gè)月，在50例可評(píng)價(jià)病例中，PR23例、SD18例、PD9例，有效率為46.0%，疾病控制率為82.0%；中位無疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）為5.4個(gè)月（95%CI：3.704～6.913個(gè)月），中位生存時(shí)間（OS）為10.9個(gè)月（95%CI：9.255～14.830個(gè)月）。常見毒副反應(yīng)為：骨髓抑制、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛、高血壓等，3～4級(jí)毒副反應(yīng)以中性粒細(xì)胞減少16.0%（8/50），腹瀉12.0%（6/50），疲乏10.0%（5/50），高血壓8.0%（4/50）為主。嚴(yán)重不良反應(yīng)累積發(fā)生率為20.0%（10/50），最常見的為肺炎和腹痛，室上性心動(dòng)過速分別均為4.0%（2/50）。脫水、腹瀉、粒缺性發(fā)熱、敗血癥為2.0%（1/50）。結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合不同化療方案治療既往多次化療的難治性晚期實(shí)體腫瘤安全有效。

貝伐珠單抗； 難治性實(shí)體腫瘤； 化療； 抗血管生成

貝伐珠單抗（bevacizumab，安維汀?）是一種新型血管生成抑制劑，通過與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）特異性結(jié)合，阻止其與受體相互作用，發(fā)揮對(duì)腫瘤血管的多種作用從而持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[1]。安維汀已經(jīng)于2004年及2005年分別在美國(guó)及歐盟批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌治療，國(guó)外隨后進(jìn)行了多種晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)均取得了較好的效果[2]。在我國(guó)，安維汀聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療于2010年2月才批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療[3]。安維汀聯(lián)合化療治療其他類型實(shí)體瘤的研究鮮見報(bào)道。本文研究安維汀聯(lián)合化療治療難治性實(shí)體瘤的療效和安全性。

自2010年2月安維汀獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國(guó)上市以來，本科2011年10月-2012年9月，應(yīng)用安維汀聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤53例，效果較好，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年10月-2012年9月，53例晚期難治性實(shí)體腫瘤患者在本院腫瘤科接受安維汀聯(lián)合化療方案治療。其中48例至少接受過1個(gè)化療方案或者分子靶向治療。53例均為經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期實(shí)體瘤，有完整隨訪資料；經(jīng)CT、MRI或者PET/CT等影像證實(shí)的，且均有客觀可測(cè)量病灶；血象、心肝腎等臟器功能正常，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。體力狀況ECOG PS（performance status，PS）評(píng)分：PS：0～1分。其中男38例，女15例，年齡19～73歲，中位年齡53歲；ECOG PS評(píng)分0～1分的50例，2分及以上的3例；53例患者中，非鱗非小細(xì)胞肺癌9例，黑色素瘤2例，結(jié)直腸癌17例，宮頸癌2例，乳腺癌5例，胃癌1例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤3例，軟組織肉瘤4例，輸尿管癌2例，卵巢癌5例，腎透明細(xì)胞癌3例。既往接受化療方案1種的28例，2種或者以上的20例，其余5例為初治的廣泛轉(zhuǎn)移患者。

1.2 治療方法 安維汀用法為7.5 mg/kg靜滴加入100 mL生理鹽水緩慢靜脈滴注，d1；并心電監(jiān)測(cè)，每3周重復(fù)。首次靜脈輸注時(shí)間持續(xù)90 min。如果第1次輸注耐受性良好，則第2次輸注的時(shí)間縮短到60 min。依據(jù)腫瘤類型和既往治療史選擇化療方案。所有方案均以3周為一周期?；熓褂玫姆桨赴ǎ簥W沙利鉑/伊立替康+5-氟尿嘧啶/希羅達(dá)、雷替曲塞+奧沙利鉑/伊立替康、紫杉類藥物+蒽環(huán)藥物，紫杉醇+卡鉑、吉西他濱+順鉑、諾維本+順鉑、氮烯咪胺+順鉑等，3周重復(fù)。所有患者均簽署知情同意書。治療1周期后評(píng)價(jià)毒性，2周期后評(píng)價(jià)療效。持續(xù)安維汀的治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)為止。

1.3 療效和毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo) 準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progressive disease，PD），CR+PR為有效（ORR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。記錄無進(jìn)展生存PFS（Progression-free survival及總生存OS（Overall survival，總生存期）。按照國(guó)際癌癥中心（National Cancer Center， NCI）制定的抗腫瘤藥物常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分析不良反應(yīng)。

1.4 隨訪 所有病例隨訪方式包括復(fù)習(xí)病歷：住院部或門診記錄、電話隨訪及信訪，隨訪1年以上，患者死亡日期為截止日期。隨訪中斷的作為刪失。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析采用Kaplan-Meier法，并用log-rank法對(duì)結(jié)果進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 入組患者有3例隨訪中斷，50例可評(píng)價(jià)療效。在53例患者中，48例接受2線及以上治療。在50例可評(píng)價(jià)病例中，PR 23例、SD 18例、PD 9例，ORR為46.0%，DCR為82.0%。獲得PR的患者分別為：結(jié)直腸癌9例、非小細(xì)胞肺癌4例、乳腺癌3例、卵巢癌3例；宮頸癌、軟組織肉瘤、腎癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤各1例，療效持續(xù)時(shí)間為2～4個(gè)月。既往接受過1個(gè)及以上化療方案的患者48例，其中PR 20例、SD 23例、PD 5例，ORR41.7%，DCR為89.6%。2.2 遠(yuǎn)期療效 隨訪至2013年10月，隨訪時(shí)間為2～25個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月。有5例患者未達(dá)終點(diǎn)，17例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，死亡35例，PFS為5.4個(gè)月（95%CI：3.704～6.913個(gè)月），OS為10.9個(gè)月，（95%CI： 9.255～14.830個(gè)月），見圖1、圖2。

圖1 安維汀聯(lián)合化療治療50例難治性實(shí)體瘤無進(jìn)展生存

圖2 安維汀聯(lián)合化療治療50例難治性實(shí)體瘤總生存

2.3 不良反應(yīng) 50例患者共接受146程安維汀聯(lián)合化療方案治療，根據(jù)NCI制定的抗腫瘤藥物常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，安維汀聯(lián)合化療的常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛、高血壓。98.0%不良反應(yīng)與安維汀及化療藥物相關(guān)。最常見的3～4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少16.0% （8/50），腹瀉12.0%（6/50），疲乏10.0%（5/50），高血壓8.0% （4/50）；高血壓發(fā)生的中位時(shí)間為31 d，降壓治療后血壓均可控制。嚴(yán)重不良反應(yīng)累積發(fā)生率為20.0%（10/50），最常見的為肺炎和腹痛，室上性心動(dòng)過速分別均為4.0%（2/50）。脫水，腹瀉，粒缺性發(fā)熱，敗血癥為2.0%（1/50）；蛋白尿少見，最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)如胃腸道穿孔，出血，肺出血/咯血，動(dòng)脈血栓栓塞未見到。生活質(zhì)量（QOL）改善者有23例（46.0%），QOL穩(wěn)定者20例（40.0%），僅7例（14.0%）QOL下降。

3 討論

貝伐珠單抗（Bevacizumab，Avastin）是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial cell growth factor， VEGF）的抑制劑，是一種重組的人源化單克隆抗體，他的主要作用機(jī)制是以VEGF為靶點(diǎn)，與腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源性的VEGF結(jié)合并阻止內(nèi)源性的VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體Flt-1和KDR結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少新生血管的形成從而減少腫瘤血供、氧供和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給。由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的VEGF表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞VEGF表達(dá)量，所以貝伐單抗能夠有效的選擇性抑制腫瘤內(nèi)血管的生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[1]。貝伐單抗（安維汀）作為一種新的分子靶向治療藥物，對(duì)于絕大部分晚期各種難治性實(shí)體瘤癌的療效和安全性已逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，如結(jié)直腸癌，肺癌，卵巢、輸卵管、腹膜癌、宮頸癌，胰腺癌，胃食管癌，尿路上皮癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，腎癌等腫瘤[6-10]。安維汀聯(lián)合放化療在這些實(shí)體瘤一、二線治療及維持治療中均顯示了較強(qiáng)的抗瘤活性。

在我國(guó)，安維汀聯(lián)合化療治療實(shí)體瘤的臨床研究?jī)H限于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[3]。本文總結(jié)的50例晚期實(shí)體腫瘤患者中，包含了大部分實(shí)體瘤，其中45例接受2個(gè)療程以上治療。在50例可評(píng)價(jià)病例中，ORR為46.0%，DCR為82.0%。并且在48例二線或二線以上治療患者中，有效率都可達(dá)41.7%，并取得了較高的疾病控制率（89.6%），上述結(jié)果提示安維汀聯(lián)合化療在難治性實(shí)體瘤中充分顯示了抗瘤活性。朱春榮等[12]報(bào)道42例晚期結(jié)直腸癌患者，安維汀聯(lián)合FOLFOX或者FOLFIRI方案有效率45.2%，疾病控制率64.3%。本組病例有效率更高，生存時(shí)間更長(zhǎng)，可能與本組病例肺癌、乳腺癌、婦科腫瘤較多、PS較好導(dǎo)致化療敏感性較高有關(guān)。而且他們沒有進(jìn)行生存方面的登記，且樣本量偏小，臨床參考價(jià)值有限。筆者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)25個(gè)月的隨訪，雖然是單臂臨床觀察，可為臨床提供有意義的參考。本組50例各種實(shí)體瘤接受安維汀聯(lián)合不同化療方案治療，絕大部分為二線及二線以上治療取得了較高的疾病控制率和有效率和較滿意的生存時(shí)間：PFS為5.4個(gè)月（95%CI： 3.704～6.913個(gè)月），OS為10.9個(gè)月（95%CI：9.255～14.830個(gè)月），非常接近Giantonio等[4]報(bào)道的FOLFOX4+BEV二線治療mCRC的療效：FOLFOX4+BEV組ORR為22.7%，PFS為7.3個(gè)月，OS為12.9個(gè)月。因此安維汀聯(lián)合化療可以延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期。同時(shí)同期比較Raez等[6]的Ⅱ期臨床研究：安維汀聯(lián)合多西他賽+奧沙利鉑一線治療晚期不可切除非鱗癌非小細(xì)胞肺癌：ORR為30.2%，PFS為5.6個(gè)月，OS 14.0個(gè)月及Balar等[11]進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)：GC（吉西他濱+卡鉑）聯(lián)合安維汀治療晚期不可切除的尿路上皮癌，GC（吉西他濱+卡鉑）+安維汀組：ORR為49%、PFS為6.5個(gè)月、OS為13.9個(gè)月；本組難治性實(shí)體瘤病例有效率、無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存均十分接近一線治療的晚期肺癌和晚期尿路上皮癌。該組病例獲得了較高的疾病控制率和較長(zhǎng)的無進(jìn)展生存率和總生存率，考慮可能原因有：安維汀增強(qiáng)除抗血管生成，也通過抗體依賴介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用抗腫瘤并逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高化療藥物的敏感性。

本研究觀察到安維汀聯(lián)合化療時(shí)常見毒性反應(yīng)為：骨髓抑制、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛、高血壓。98.0%不良反應(yīng)與安維汀及化療藥物相關(guān)。蛋白尿少見，最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)如胃腸道穿孔，出血，肺出血/咯血，動(dòng)脈血栓栓塞未見到。本組病例毒副反應(yīng)低于Guan等[3]在中國(guó)人群中進(jìn)行的晚期結(jié)直腸癌一線治療安維汀+mIFL。3～4級(jí)毒副反應(yīng)腹瀉12.0%和粒細(xì)胞減少16.0%與Raez等[6]基本一致。Raez 等[6]報(bào)道安維汀聯(lián)合多西他賽+奧沙利鉑一線治療晚期不可切除非鱗癌非小細(xì)胞肺癌≥3級(jí)不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少（15.4%），腹瀉（13.5%），疲乏（11.5%）。嚴(yán)重不良反應(yīng)32.7%，其中最常見的為肺炎（7.7%）腹痛（5.8%）。本組病例心血管毒性主要表現(xiàn)為心律失常和心肌缺血和高血壓，患者可出現(xiàn)頭昏頭痛、心悸、胸悶、心前區(qū)疼痛等不適，停藥或使用注射用磷酸肌酸鈉、二磷酸果糖等心臟藥物保護(hù)藥物后可恢復(fù)。本研究3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少達(dá)8例，占16.0% （8/50），可能與患者既往曾接受多線化療，或全身情況較差有關(guān)，也可能與抗血管生成效應(yīng)有關(guān)。本組患者的心血管毒性如高血壓、室上性心動(dòng)過速比例較高，可能與病例數(shù)較少、既往蒽環(huán)、紫杉等化療藥物多次化療有關(guān)?？傮w而言，本組患者的毒性反應(yīng)大多表現(xiàn)為低水平分級(jí)，多數(shù)患者可以耐受，或者經(jīng)過臨床處理，而并不需要中斷安維汀治療。因此安維汀聯(lián)合化療是安全的。來自國(guó)外的安維汀安全性資料顯示，最常見的嚴(yán)重不良事件是胃腸道穿孔、創(chuàng)傷愈合綜合征、出血和動(dòng)脈栓塞，發(fā)生率約為2%及以下[13]。本組未觀察到嚴(yán)重致死事件。

綜上所述，安維汀聯(lián)合不同化療方案治療既往多次化療的難治性晚期實(shí)體腫瘤安全有效。

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The Clinical Observation of Bevacizumab Combined with Chemotherapy for Refractory Advanced Solid Tumors/

LI Bao-xiu，CAO Xiao-fei，WENG Cheng-yin，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：031-034

Objective：To determine the safety and efficacy of bevacizumab in combination with different chemotherapy regimens for second-line and second-line above treatment of refractory advanced solid tumors.Method：From October 2011 to september 2012, fifty three patients were enrolled. The dose of bevacizumab was 7.5 mg/kg ,iv drip，d1. The chemotherapy regimens were chosen depending on the type of tumor and the past medical history. All the plans with 3 weeks for a cycle.Result：53 patients with advanced solid tumors were followed up for 1 - 12 months, 50 cases could be evaluated：PR were 23 cases, SD were 18 cases, PD were 9 cases, the effective rate was 46.0%, the disease control rates was 82.0%； PFS was 5.4 months （95% CI： 3.704 - 6.913 months）, OS was 10.9 months （95% CI： 9.255 - 14.830 months）.The common adverse reaction were： the bone marrow suppression, fatigue, diarrhea and abdominal pain, hypertension, etc.； 3 - 4 adverse reaction were： neutropenia 16.0% （8/50）, diarrhea 12.0% （6/50）, fatigue 10.0% （5/50）, hypertension, 8.0% （4/50）. The cumulative incidence of serious adverse events was 20.0% （10/50）, the most common for pneumonia and abdominal pain, SVT were 4.0% （2/50） respectively； dehydration, diarrhea, lack of sexual fever, sepsis were 2.0% （1/50） respectively.Conclusion：Bevacizumab in combination with different chemotherapy regimen in treatment for late refractory solid tumors is safe and effective.

Bevacizumab； Refractory advanced solid tumors； Chemotherapy； Anti-angiogenesis

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.011

2014-02-12） （本文編輯：黃新珍）

2012年度廣東省科技計(jì)劃（01078650166731031）；2011年度廣東省醫(yī)學(xué)科研基金（A2011689）；廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技基金（201102A213075）

①廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院 廣東 廣州 510180

劉國(guó)龍

First-author’s address： The First People’s Hospital Affiliated Guangzhou Medical University，Guangzhou 510180，China