符子藝，魏成功，劉小虹，戴 勇，段晨霞

(廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 佛山 528200)

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從大黃對腸道微生態(tài)的影響探討肺腸相關(guān)理論

符子藝，魏成功，劉小虹，戴 勇，段晨霞

(廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 佛山 528200)

從“肺與大腸相表里”的臟腑相關(guān)學(xué)說出發(fā)，結(jié)合腸道微生態(tài)學(xué)研究進(jìn)展，參照現(xiàn)代藥理學(xué)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對大黃影響腸道菌群作用機(jī)制的研究，提出“肺與大腸相表里”可能是通過糾正和(或)保持腸道菌群平衡這一途徑發(fā)揮臟病腑治的作用，從而為肺腸理論研究提供一個可能的方向。

肺與大腸相表里；腸道菌群；大黃

“肺與大腸相表里”是中醫(yī)臟腑相關(guān)理論的重要組成部分，揭示了人體臟腑之間相互影響、相互作用的關(guān)系, 有助于從整體方向診治疾病。既往有一些學(xué)者試圖用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究方法探討這一理論的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，這些研究在一定程度上證實了肺腸相關(guān)理論的科學(xué)性，然而目前的研究結(jié)果離揭示這一經(jīng)典理論的作用機(jī)制尚存在較大差距。隨著對“肺與大腸相表里”理論的代表方劑及組成藥物——承氣湯及其君藥大黃現(xiàn)代藥理學(xué)研究的逐步深入,并結(jié)合腸道微生態(tài)學(xué)的研究成果，筆者發(fā)現(xiàn)“肺與大腸相表里”理論可能是通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡而達(dá)到臟病腑治的目的。本文試圖通過研究大黃對腸道菌群的影響，從現(xiàn)代腸道微生態(tài)學(xué)的角度對“肺與大腸相表里”作一探討。

1 “肺與大腸相表里”學(xué)說與大黃

1.1 肺與大腸相表里學(xué)說

“肺與大腸相表里”是中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論的核心內(nèi)容之一，是臟象學(xué)說中最具代表性的理論學(xué)說。該理論認(rèn)為肺與大腸通過經(jīng)脈聯(lián)系，一陰一陽表里相對，臟腑陰陽表里相合。肺與大腸聯(lián)系密切，肺經(jīng)之脈通過大腸經(jīng)的脈絡(luò)，大腸經(jīng)之脈絡(luò)也上連于肺，故有“肺脈絡(luò)大腸上隔，在腸脈絡(luò)肺膈”之說。肺主氣，居高臨下，以節(jié)制全身之氣，主氣機(jī)的升降；而大腸的傳導(dǎo)功能，除須接受肺氣與肺中之水液外，還必須有賴于肺的肅降才能完成排泄糟粕的作用。如果肺氣受病不能下降于大腸，或大腸受病障礙于肺的肅降，均能使手太陰肺經(jīng)氣流通不暢而致病。由此可見，在利肺氣的同時通大腸，對于肺病的恢復(fù)具有重要的促進(jìn)作用。

1.2 肺與大腸相表里與通腑法

通腑法是“肺與大腸相表里”學(xué)說指導(dǎo)臨床的治法，是該學(xué)說中臟病腑治的重要方法，其代表方劑為承氣湯類。近年來，許多學(xué)者在通腑法治療肺系疾病方面做了豐富的研究。如張氏[1]根據(jù)“肺與大腸相表里”理論和“痰瘀伏肺、氣道壅塞”的學(xué)術(shù)思想，采用“滌痰行瘀、利氣除壅、通腑平喘”法治療慢性阻塞性肺部疾病急性發(fā)作期患者，效果明顯。關(guān)氏[2]采用通利大腸、清泄大腸的方法治療肺源性心臟病急性發(fā)作期痰熱壅肺型患者，取得顯著療效。長期的臨床實踐及研究已充分證明了通腑法這一基于“肺與大腸相表里”的治法在肺系疾病治療中的重要地位。于氏[3]的研究更進(jìn)一步證實了臟腑同治優(yōu)于臟病臟治，印證了“肺與大腸相表里”理論學(xué)說的正確性。

1.3 大黃現(xiàn)代藥理研究

通腑法以承氣湯類為代表方劑，大黃作為其中的君藥發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，因此大黃為“肺與大腸相表里”學(xué)說的代表藥物。現(xiàn)代藥理學(xué)對大黃的藥理作用做了較充分的研究。大黃具有瀉下攻積、清熱瀉火、解毒、活血祛瘀、利濕退黃等作用。近年來的許多研究表明，大黃主要通過促進(jìn)毒物排泄、保護(hù)胃腸黏膜屏障及預(yù)防腸道細(xì)菌移位等對胃腸道產(chǎn)生影響，其中大黃預(yù)防腸道細(xì)菌移位的作用越來越受到大家的重視。陳氏等[4]研究表明，大黃能降低實驗大鼠腸道細(xì)菌移居至肝、脾、腸系膜淋巴結(jié)的發(fā)生率及減少細(xì)菌的移居量等，提出了大黃對腸源性感染以及腸源性內(nèi)毒素血癥具有顯著的治療作用。蔡氏[5]通過大黃乳酸菌素制劑對大腸艾希氏菌抑菌作用的試驗研究發(fā)現(xiàn)，大黃對大腸桿菌具有抑菌作用。姬氏等[6]研究亦表明大承氣沖劑及大黃均對臨床致病性需氧菌和厭氧菌具有一定的抑制作用。

大黃還可影響腸道微生態(tài)環(huán)境。孫氏等[7]通過對MODS的發(fā)病機(jī)制研究提出，在創(chuàng)傷和感染等應(yīng)激情況下，腸道屏障功能受損，大量細(xì)菌和內(nèi)毒素經(jīng)過門靜脈和腸系膜進(jìn)入血液循環(huán)，形成腸源性內(nèi)毒素血癥和細(xì)菌移位，并激發(fā)細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)的連鎖反應(yīng)。而大黃能通過促進(jìn)各種毒物排泄，防止腸道菌群移位，減少內(nèi)、外源性內(nèi)毒素吸收，降解和滅活血液循環(huán)和消化道中的內(nèi)毒素，從而減輕內(nèi)毒素所致的腸黏膜屏障損傷及破壞。胡氏等[8]研究也表明，大黃對許多革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌，如金葡菌、大腸埃希菌、脆弱類桿菌、單形類桿菌等具有一定的抑制作用，其主要抗菌成分為大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素。

2 慢性肺系疾病與腸道菌群

2.1 腸道菌群失調(diào)

腸道微生態(tài)環(huán)境中生存著100萬億微生物，其中最常見的菌種有10余種，主要包括類桿菌、優(yōu)(真)桿菌、消化球菌及雙歧桿菌等，這些細(xì)菌都是專性厭氧菌，為原籍的膜菌群，具有合成維生素、蛋白質(zhì)，免疫激活和抗腫瘤作用，還具有解毒和清理腸道內(nèi)環(huán)境的作用。正常而健康的專性厭氧菌腸菌群構(gòu)成宿主對外襲菌的定植抗力，即形成防止外襲菌定植的屏障，具有重要的防御感染功能[9]。腸道中菌群的數(shù)量和(或)定位一旦發(fā)生變化，即可引起菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)是指腸道正常菌群失調(diào)，包括比例失調(diào)和定位轉(zhuǎn)移。腸道菌群失調(diào)的誘因有很多，如抗生素濫用，飲食中“有害菌”過量，肝炎、肝硬化等。Berg等[10]認(rèn)為，細(xì)菌移位的發(fā)生發(fā)展有三個基本要素，即腸道細(xì)菌過度繁殖、腸黏膜屏障損害和機(jī)體免疫防御功能低下。腸道微生態(tài)失調(diào)致使某些細(xì)菌過度繁殖是導(dǎo)致細(xì)菌移位、感染的最重要原因。目前認(rèn)為腸道細(xì)菌移位的機(jī)制涉及機(jī)體的免疫功能狀態(tài)、腸道防御功能，包括腸黏膜上皮細(xì)胞等物理屏障和腸淋巴上皮組織抗感染、抗過敏作用，腸道細(xì)菌過度生長及腸黏膜供血狀態(tài)，巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的復(fù)雜作用等因素。

2.2 慢性肺系疾病與腸道菌群失調(diào)

慢性肺系疾病，如慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病等患者多因反復(fù)感染而長期、大量使用抗生素，導(dǎo)致益生菌及致病菌結(jié)構(gòu)失衡；此外，長期低氧血癥、二氧化碳潴留等情況也使得腸黏膜上皮細(xì)胞代謝障礙、酸中毒、黏膜上皮抵抗力下降。同時，隨著慢性肺病的發(fā)展，逐漸累及心臟，導(dǎo)致右心功能不全，胃腸道黏膜瘀血、缺氧，通透性增加，極易發(fā)生腸道細(xì)菌比例失調(diào)和定位轉(zhuǎn)移。陸氏[11]認(rèn)為抗生素的長期大量應(yīng)用及濫用是導(dǎo)致菌群失調(diào)癥的重要原因。在抗生素抗感染的過程中，正常菌群與機(jī)體的微生態(tài)平衡被破壞，腸道正常菌群被擾亂，生物屏障被破壞，機(jī)體免疫功能下降，腸道定植抗力減弱，使腸道球菌、真菌等過度生長，外襲菌和條件致病菌在體內(nèi)大量生長繁殖，產(chǎn)生毒素而致病。馬氏等[12]比較了T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞缺陷小鼠腸道菌群的差異，結(jié)果表明T組小鼠盲腸內(nèi)容物中的類桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌量明顯低于其它兩組小鼠, 比值明顯下降，T組小鼠盲腸內(nèi)類桿菌和乳酸桿菌量的減少與T細(xì)胞缺陷有密切關(guān)系，其在腸道細(xì)菌移位過程中也起一定作用，然后進(jìn)一步探討了機(jī)體免疫功能與腸道菌群的關(guān)系。以上研究表明，慢性肺系疾病患者在腸道細(xì)菌過度繁殖、腸黏膜屏障損害和機(jī)體免疫防御功能低下三個方面均存在高危因素，極易發(fā)生腸道菌群失調(diào)。

2.3 “肺與大腸相表里”學(xué)說與腸道菌群失調(diào)

大黃是“肺與大腸相表里”理論的單味中藥代表藥物，既往研究已較充分地證明了其是通過瀉下、活血等作用而發(fā)揮對腸道菌群的影響。大黃保護(hù)胃腸黏膜屏障及防止細(xì)菌移位的機(jī)制主要包括：①改善胃腸黏膜在感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下的血流灌注。機(jī)體高代謝反應(yīng)的持續(xù)發(fā)展導(dǎo)致組織血流分布改變，腸黏膜組織處于低灌注和低血氧狀態(tài), 引發(fā)腸黏膜損傷、充血、水腫及腸壁血管通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位。大黃能明顯提高胃腸黏膜內(nèi)pH值 ,改善胃腸黏膜的血流灌注，顯著提高組織內(nèi)PGI2/ TXA比例，降低血液黏稠度，緩解胃腸黏膜低氧狀態(tài)，從而改善胃腸道防御功能，防止腸道菌群移位的發(fā)生[13]。②抑制炎癥反應(yīng)過程。炎癥介質(zhì)是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的一系列化學(xué)因子，許多炎性介質(zhì)可引起血管擴(kuò)張、血管壁和腸黏膜通透性升高，導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位。大黃對細(xì)菌移位及其產(chǎn)生的腸源性內(nèi)毒素有一定的拮抗作用，且能減少 TNF-α、IL-6、NO等細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的合成與釋放，從而減輕或阻斷上述炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的瀑布樣效應(yīng)，減輕胃腸黏膜損害，防止腸道菌群移位的發(fā)生[14-16]。③抑制或殺滅細(xì)菌，直接抗內(nèi)毒素, 促進(jìn)腸道黏膜損傷的修復(fù)，保護(hù)腸黏膜和腸上皮細(xì)胞，維持腸黏膜的完整性。腸道內(nèi)的正常菌群與人體始終保持著平衡狀態(tài)，菌群之間相互制約，維持相對平衡。在創(chuàng)傷、燒傷、休克和其他長期應(yīng)用廣譜抗生素的情況下，常常會發(fā)生腸道菌群異常，腸道微生態(tài)平衡被破壞。大黃能通過抑制菌體糖代謝中間產(chǎn)物的氧化、脫氫、脫氨，進(jìn)而抑制菌體蛋白質(zhì)和核酸的合成而達(dá)到抑菌作用[17]。研究表明，大黃對許多革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、脆弱類桿菌、單形類桿菌等均有一定的抑制作用。

綜上所述，“肺與大腸相表里”的代表方劑為承氣湯類，藥理研究表明其君藥大黃在該方中起主要的治療作用。慢性肺系疾病患者多因反復(fù)發(fā)病而長期使用抗生素，導(dǎo)致胃腸黏膜缺氧、酸中毒等而出現(xiàn)腸道菌群移位，腸道微生態(tài)失衡。研究發(fā)現(xiàn)，黏膜通透性增加、結(jié)構(gòu)破壞是引起細(xì)菌移位的主要原因。大黃能改善胃腸黏膜的血流灌注，拮抗炎癥反應(yīng)，抑制腸道細(xì)菌及對抗內(nèi)毒素等，達(dá)到保護(hù)胃腸黏膜，防止腸道菌群移位的目的；其還可通過對腸道菌群的直接抑制作用維持腸道微生態(tài)平衡。綜上所述，糾正并保持腸道微生態(tài)平衡可能是肺與大腸相表里理論的作用機(jī)制之一，這或許能為肺腸相關(guān)理論的作用機(jī)制研究提供一條可行途徑。

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(責(zé)任編輯：尹晨茹)

2014-01-06

符子藝(1982-)，男，廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院主治醫(yī)師，研究方向為呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)。

R285;R22

A

1673-2197(2014)08-0044-02