黃琬璐 楊慶華

色素上皮源性因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)是一種可溶性糖蛋白。研究表明，PEDF具有保護(hù)營養(yǎng)神經(jīng)、抑制新生血管形成、抗纖維化、抗炎、抗增殖等多種生物活性［1-3］，其在維持視網(wǎng)膜正常的生理功能等方面具有重要作用，能夠影響視網(wǎng)膜的分化、發(fā)育和成熟［4］。目前年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)的發(fā)病率逐年增高，是患者致盲的主要疾病，上述疾病的發(fā)生均伴有新生血管形成等病理學(xué)改變，其詳細(xì)的分子機(jī)制仍未完全明了。刺激血管生長的因素增多和(或)抑制血管形成的因素減少均可以導(dǎo)致新生血管的形成。長期以來，學(xué)者們的研究主要集中于表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等的作用。增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)是視網(wǎng)膜受損后由于多種因子促進(jìn)眼內(nèi)多種細(xì)胞增殖而形成的增生性病變。PEDF能夠抑制新生血管生成和細(xì)胞增殖［5］，在上述眼病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。本文就PEDF與視網(wǎng)膜疾病關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 PEDF的分子結(jié)構(gòu)、分泌、分布和生物學(xué)特性

1.1 PEDF的分子結(jié)構(gòu) PEDF首先由 Tombran-Tink等［6］在人類胎兒視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)和提取。Steele等［7］研究發(fā)現(xiàn)，PEDF 基因全長 16 kb，由 8 個外顯子和7個內(nèi)含子組成，其表達(dá)含418個氨基酸殘基的PEDF蛋白，相對分子質(zhì)量約為46.3 kDa，糖基化后相對分子質(zhì)量為50 kDa［6］。PEDF分子主鏈規(guī)則排列成精細(xì)的不對稱結(jié)晶樣結(jié)構(gòu)［8］，其活性中心螺旋(8個氨基酸殘基組成)由于脯氨酸殘基的存在而使其中的肽鍵更加穩(wěn)固［9］。PEDF屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑的一種，但其無抑制蛋白水解酶的活性［9］。

1.2 PEDF的產(chǎn)生、分泌和分布 RPE細(xì)胞是眼內(nèi)產(chǎn)生PEDF的主要細(xì)胞，RPE細(xì)胞產(chǎn)生的PEDF主要以旁分泌的方式分泌至感受器間質(zhì)［4］，在視網(wǎng)膜分化中發(fā)揮重要作用。胎兒和青年人RPE中PEDF高表達(dá)，而老年人RPE中PEDF表達(dá)下調(diào)。另外，房水中的PEDF主要由人睫狀體上皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。Karakousis等［10］采用原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，人和大鼠的角膜上皮和內(nèi)皮細(xì)胞、光感受器細(xì)胞、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜內(nèi)層細(xì)胞及晶狀體上皮細(xì)胞中均表達(dá)PEDF mRNA。Yan等［11］在正常眼中的房水、玻璃體中發(fā)現(xiàn)高濃度的PEDF。除眼外，人類胎兒和成年人包括整個大腦在內(nèi)的多種組織均存在 PEDF的轉(zhuǎn)錄［12］。因此，PEDF在人體內(nèi)分布廣泛，并在相應(yīng)組織中發(fā)揮重要的生理功能。

1.3 PEDF的生物學(xué)特性

1.3.1 神經(jīng)營養(yǎng)作用 PEDF具有多效性的神經(jīng)營養(yǎng)作用，對神經(jīng)組織的發(fā)育和成熟具有重要意義［6，13］。(1)與早期神經(jīng)元的發(fā)育有關(guān)，人胎兒 17周時的RPE中PEDF基因已有表達(dá);(2)調(diào)節(jié)RPE的分化，PEDF可增加新生小鼠RPE中色素顆粒的含量并促進(jìn)其成熟;(3)PEDF對培養(yǎng)的小腦顆粒細(xì)胞有明顯的促進(jìn)作用;(4)保護(hù)感受器免于變性，PEDF對缺血引起的視網(wǎng)膜內(nèi)層損傷和氧自由基誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞死亡具有重要的保護(hù)作用［14-16］;(5)以裂孔源性視網(wǎng)膜脫離患者為對象的臨床研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜脫離可代償性誘導(dǎo)PEDF表達(dá)增高，以延緩脫離視網(wǎng)膜的變性［14-15］。研究顯示，小腦顆粒神經(jīng)元、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、光感受器等均有大小80～85 kDa的受體，可特異性地與PEDF氨基末端44-mer的肽段結(jié)合。說明PEDF可能通過自身受體及相應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或通過間接調(diào)節(jié)其他神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)而發(fā)揮對神經(jīng)元的保護(hù)作用［17-18］。

1.3.2 新生血管抑制作用 PEDF對眼新生血管的抑制作用已經(jīng)在動物模型中得到證實，其能夠抑制鼠視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、角膜等部位新生血管生成。研究表明［19］，PEDF對血管生成的抑制作用具有廣譜性，可以抑制不同刺激物所引起的血管形成，其他的血管生成抑制劑對新生血管的抑制作用具有特異性，即特異地針對某單一的誘導(dǎo)劑或單一類型的受體。以小鼠模型為研究對象的兩個研究結(jié)果進(jìn)一步證明了PEDF對血管生成的抑制作用:(1)向低氧誘導(dǎo)的缺血性視網(wǎng)膜病變小鼠模型的玻璃體內(nèi)注入PEDF(2 μg)，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管明顯消退［20］;(2)Stellmach等［21］在同樣小鼠模型中，于腹腔中注入不同劑量的 PEDF，發(fā)現(xiàn)最低劑量(2.2 mg·kg－1)的 PEDF注射即可觀察到內(nèi)皮細(xì)胞核計數(shù)明顯減少，并表現(xiàn)出劑量依賴關(guān)系。PEDF對新生血管抑制作用的機(jī)制包括:(1)PEDF能特異地抑制內(nèi)皮細(xì)胞浸潤，能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞向新生血管誘導(dǎo)因子的遷移，具有劑量依賴性［22］;(2)PEDF可誘導(dǎo)活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過Fas-FasL途徑發(fā)生凋亡［5］。值得注意的是，PEDF對血管形成的抑制作用表現(xiàn)為選擇性抑制新生血管，而對正常血管沒有影響，其機(jī)制可能與PEDF可通過Fas-FasL分辨新生血管內(nèi)皮細(xì)胞和已有的正常血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)［5］。

2 PEDF與視網(wǎng)膜疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

2.1 PEDF與DR PEDF在DR發(fā)病中的作用越來越受到重視［4，23］。研究顯示，增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者眼內(nèi)液中PEDF含量與新生血管形成呈負(fù)相關(guān)［24-26］。DR的最早病理改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜微血管周細(xì)胞喪失及功能障礙，而周細(xì)胞在血管生成調(diào)控中的作用主要表現(xiàn)為抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長和遷移。研究表明［27］，PEDF 對晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycationend products，AGE)或活性氧家族(reactive oxygen species，ROS)等誘導(dǎo)的周細(xì)胞損傷的抑制作用可能與其抗氧化作用有關(guān)。需要說明的是 AGE或ROS可抑制視網(wǎng)膜周細(xì)胞中PEDF的表達(dá)，從而加劇氧化應(yīng)激等誘導(dǎo)的周細(xì)胞損傷，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行和新生血管形成等，促進(jìn) DR進(jìn)展。另外，PEDF還能抑制缺氧等誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管化，促進(jìn)視網(wǎng)膜的修復(fù)［25］。上述研究結(jié)果提示，PEDF的作用貫穿于DR的始終，這可能是由于高糖環(huán)境可直接抑制RPE細(xì)胞中PEDF的表達(dá)，導(dǎo)致DR患者房水和玻璃體中PEDF含量降低，PDR患者則更加明顯。

正常狀態(tài)下，眼內(nèi)的PEDF和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的含量保持動態(tài)平衡，二者之間存在互逆調(diào)節(jié)。一方面，VEGF可顯著下調(diào)PEDF的表達(dá)。另一方面，PEDF可以明顯下調(diào)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和 Müller細(xì)胞VEGF的表達(dá)。研究顯示［28］，通過 RNA干擾技術(shù)沉默Müller細(xì)胞中PEDF的表達(dá)，同時伴隨著VEGF表達(dá)顯著升高，間接表明PEDF可能是VEGF的內(nèi)源性負(fù)性調(diào)節(jié)因子。另外的研究表明［29-30］，PEDF可抑制促分裂原活化蛋白激酶的磷酸化、缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducing factor，HIF)的核轉(zhuǎn)位和缺氧誘導(dǎo)的VEGF啟動子活性增加，說明PEDF可在轉(zhuǎn)錄水平抑制VEGF的表達(dá);另外，PEDF抑制 VEGF表達(dá)的機(jī)制可能還涉及其可與 VEGF競爭 VEGF受體-2［29-30］。

綜上所述，糖尿病患者體內(nèi)高糖環(huán)境直接下調(diào)RPE細(xì)胞的PEDF表達(dá)，導(dǎo)致其對血管生成的抑制作用喪失;同時，由于 PEDF表達(dá)降低，失去了其對VEGF表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致視網(wǎng)膜VEGF水平增加，從而有利于新生血管生成，發(fā)生DR。

2.2 PEDF與ROP ROP的主要病理特征是視網(wǎng)膜發(fā)育不全及病理性新生血管形成。PEDF可通過拮抗多種血管生長因子的作用，而抑制視網(wǎng)膜新生血管生成，但不影響視網(wǎng)膜正常血管。研究顯示，與對照組相比，ROP小鼠模型組視網(wǎng)膜可見大量新生血管形成，且PEDF陽性細(xì)胞率顯著降低。臨床資料表明，吸入較低濃度的氧、相對平穩(wěn)的氧含量以及低的氧飽和度變化范圍可以降低 ROP發(fā)生率［31-33］。Mezu-Ndubuisi等［34］以氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變(oxygeninduced retinopathy，OIR)小鼠模型作為對象的研究發(fā)現(xiàn)，向玻璃體內(nèi)注入外源性的PEDF可以明顯抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，同時VEGF/PEDF＜1時也可以降低新生血管生成，該研究小組以ROP小鼠模型作為研究對象，發(fā)現(xiàn)高氧環(huán)境時，視網(wǎng)膜血氧分壓升高，氧供充足，PEDF表達(dá)增強(qiáng)，抑制血管生長;而普通氧環(huán)境時，由于氧供減少，PEDF的表達(dá)水平降低，促血管因子占優(yōu)勢，促進(jìn)血管生長。因此，在ROP高氧/血管退行-低氧/血管增生的病理生理過程中，PEDF表達(dá)的增強(qiáng)或減弱是ROP病變發(fā)展、血管異常改變的重要環(huán)節(jié)。Gao等［35］以大鼠缺血性視網(wǎng)膜病變模型為對象的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實驗組 VEGF升高 5倍，同時伴 PEDF下降 2倍，VEGF/PEDF比值升高，與視網(wǎng)膜新生血管生成一致。研究還顯示［36］，高氧時視網(wǎng)膜 VEGF mRNA和蛋白表達(dá)減弱，血管出現(xiàn)關(guān)閉或消失，視網(wǎng)膜退行，而低氧時視網(wǎng)膜VEGF mRNA和蛋白表達(dá)增強(qiáng)，刺激血管生長，出現(xiàn)病理性血管增生。上述研究結(jié)果表明，視網(wǎng)膜新生血管的形成是由于VEGF和PEDF的平衡關(guān)系改變而發(fā)生;另外，PEDF與VEGF的表達(dá)均受到氧的調(diào)控，兩者之間互相作用，力量之比使血管生長向某個特定狀態(tài)發(fā)展。

2.3 PEDF與AMD AMD是引起中老年視力喪失的最主要原因，主要病理特征為黃斑區(qū)長期慢性光損傷、RPE變性(老化)、脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)及硬化［37］。如前所述，胎兒和年輕人 RPE中 PEDF高表達(dá)，而衰老 RPE中PEDF表達(dá)下調(diào)，PEDF可拮抗多種促血管生長因子，有效抑制血管生成。由此推測，PEDF濃度下降可能是導(dǎo)致AMD患者CNV形成的原因。史雪輝等［38］以氪激光誘導(dǎo)BN大鼠CNV模型為對象的研究發(fā)現(xiàn)，光凝后3～4周，光斑區(qū)內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物(FⅧR:Ag)表達(dá)增加，PEDF表達(dá)降低，二者呈負(fù)相關(guān)。Holekamp等［39］以人為對象的研究發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的非血管性視網(wǎng)膜疾病患者相比，伴有CNV的AMD患者玻璃體內(nèi)PEDF濃度下降1/6，其玻璃體樣品可在體外誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖;Matsuyama等［40］利用氪激光誘導(dǎo)BN大鼠CNV模型，同樣發(fā)現(xiàn)PEDF表達(dá)下降;這些結(jié)果提示PEDF表達(dá)下調(diào)可能是形成CNV的重要機(jī)制之一;Park等［41］利用氬激光誘導(dǎo)BN大鼠CNV模型，并檢測視網(wǎng)膜和玻璃體內(nèi)PEDF蛋白水平，發(fā)現(xiàn)大鼠CNV模型視網(wǎng)膜和玻璃體中的PEDF表達(dá)降低，表明PEDF表達(dá)和 CNV形成呈負(fù)相關(guān)。Machalińska等［42］以培養(yǎng)的人 RPE 細(xì)胞為對象的研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激狀態(tài)下，人 RPE細(xì)胞中PEDF mRNA和蛋白的表達(dá)均顯著降低，并認(rèn)為累積的氧化損傷和年齡增加抑制成人RPE細(xì)胞合成和分泌PEDF，而不是VEGF，導(dǎo)致VEGF和 PEDF之間的平衡失調(diào)，提示玻璃體內(nèi) PEDF降低可能是RPE細(xì)胞氧化損傷的直接結(jié)果。上述研究結(jié)果表明，AMD患者的黃斑區(qū)長期慢性光損傷、RPE變性(老化)、CNV及硬化之間存在密切的關(guān)系，PEDF表達(dá)降低可能是AMD病理改變的關(guān)鍵因素，為AMD的防治提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

2.4 PEDF與 PVR PVR是視網(wǎng)膜受損后眼內(nèi)各種細(xì)胞因子、生長因子、基質(zhì)蛋白和不同類型細(xì)胞等共同參與推動形成的視網(wǎng)膜增生性病變。研究PEDF基因轉(zhuǎn)染對巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的鼠PVR的作用時發(fā)現(xiàn)［43］，轉(zhuǎn)染組大鼠眼視網(wǎng)膜各層細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰，伴少量炎性細(xì)胞浸潤;對照組大鼠玻璃體內(nèi)可見隨病程進(jìn)展而加重的炎癥反應(yīng)，大量炎癥細(xì)胞聚集、成纖維細(xì)胞增殖、瘢痕形成最終導(dǎo)致眼球萎縮。另外，對PVR患者的研究發(fā)現(xiàn)［44］，不同分級PVR患者的玻璃體液之間存在著明顯的差異，以增生活躍的C級階段PEDF表達(dá)水平最高;各級PVR患者的玻璃體液中PEDF濃度都明顯低于正常玻璃體液的單純黃斑孔組;PVR患者的玻璃體液中VEGF濃度明顯降低。上述研究結(jié)果不僅進(jìn)一步驗證了PEDF的抗增殖、抗炎和抑制VEGF表達(dá)的生物學(xué)活性，而且表明PEDF在PVR的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。

綜上所述，PEDF作為一種可拮抗多種促血管生長因子的血管生成抑制劑，特別是其對血管生成的抑制作用表現(xiàn)為選擇性抑制新生血管而不影響正常血管的特性，為血管增生性疾病的治療提供了新的思路。相信隨著PEDF在眼內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)技術(shù)的成熟和以PEDF為靶點的藥物的成功研制，將有助于提高伴有血管增生的視網(wǎng)膜疾病的治療效果，改善患者的生存質(zhì)量。

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