張靜 李平華

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是指每晚7 h睡眠中，胸腹式呼吸存在的情況下，上呼吸道無氣流通過超過10 s，呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上或呼吸紊亂指數(shù)(respiratory disturbance index，RDI)超過5次/h。OSAS是一種常見并且嚴(yán)重危害公眾健康，涉及心血管內(nèi)科、眼科、口腔科、耳鼻喉科等諸多學(xué)科的疾病［1］。國外對 OSAS與青光眼、視神經(jīng)疾病、視盤水腫、非動(dòng)脈性前節(jié)缺血性視神經(jīng)病變、視野缺損等之間的關(guān)系已有報(bào)道［2-5］，但國內(nèi)報(bào)道尚少。

1 OSAS與青光眼之間發(fā)病關(guān)系的研究

目前我國青光眼發(fā)病率已接近 1.95%～3.60%［1］。OSAS在人群中廣泛存在，調(diào)查發(fā)現(xiàn)30～40歲間4%的女性及2%的男性有睡眠呼吸暫停，而65歲以上老人患病率高達(dá)20%～40%［6］。而大量學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)OSAS與青光眼特別是開角型青光眼及正常眼壓型青光眼存在聯(lián)系［7-12］:Onen 等［13］對212例門診開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)患者及218例無POAG對照組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)POAG中睡眠呼吸紊亂發(fā)生率較高:POAG組患者打鼾47.6%，打鼾合并白天嗜睡27.8%，打鼾合并白天嗜睡合并失眠癥狀24.6%。Mojon等［2］對30例POAG患者進(jìn)行夜間指尖氧監(jiān)測(監(jiān)測的數(shù)據(jù)用于診斷呼吸睡眠暫停綜合征及判斷其嚴(yán)重程度)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)POAG組OSAS發(fā)生率高于對照組(P＜0.05)，POAG組的血氧紊亂指數(shù)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對照組(P=0.01)，由此得出POAG與呼吸睡眠暫停綜合征有一定關(guān)系。Mojon等［3］又對16例正常眼壓型青光眼(normal tension glaucoma，NTG)患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)45～64歲間50%患有 OSAS，64歲以上發(fā)病率為63%，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對照組(P＜0.05)，此項(xiàng)分析表明NTG與OSAS相關(guān)。Marcus等［4］在其研究中也指出NTG患者中睡眠呼吸障礙發(fā)生率高，指出睡眠呼吸紊亂可能為NTG的一個(gè)危險(xiǎn)因子。Sergi等［5］對51例OSAS患者及40名健康人分別進(jìn)行視野、視覺誘發(fā)電位、圖形視網(wǎng)膜電圖和海德堡視網(wǎng)膜X線斷層照相檢查，發(fā)現(xiàn) OSAS中3例為 NTG，而健康組無NTG，3例患者視野缺損、視杯/視盤比、神經(jīng)纖維層厚度、眼壓與OSAS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，結(jié)果提示OSAS是NTG的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。Mojon等［7］對114例懷疑有呼吸障礙患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描計(jì)，60.5%患者 RDI≥10而診斷為 OSAS，而此部分 OSAS患者中青光眼發(fā)病率為7.2%，明顯高于白人青光眼人群發(fā)病率2.0%(P=0.01)，提示 OSAS患者為青光眼高發(fā)人群。Lin等［8］對256例參與者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，最終納入247例，其中209例診斷為OSAS為病例組，38名作為正常對照組進(jìn)行分析，最終發(fā)現(xiàn)OSAS組中NTG患病率高于正常對照組(P=0.003)，其中輕度青光眼1例，中度3例，重度8例，而正常對照組中未發(fā)現(xiàn)青光眼患者，在中至重度 OSAS中，青光眼患病率為 7.1%(P=0.033)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無及輕度 OSAS患者，結(jié)果表明 OSAS患者NTG發(fā)病率較高，尤其高發(fā)于中度及重度OSAS患者中。Muniesa等［9］對152例患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示OSAS未合并眼瞼松弛癥狀(flppy eyelid syndrome，F(xiàn)ES)的患者青光眼發(fā)病率為 5.33%，OSAS合并FES的患者青光眼發(fā)病率為23.07%，而無OSAS的25例患者中未發(fā)現(xiàn)青光眼患者，不僅顯示OSAS患者中青光眼發(fā)病率高，還顯示OSAS患者中合并FES的患者與未合并FES的患者青光眼發(fā)病率差異顯著(P=0.004)。而 Lin等［10］對 1012例 OSAS患者及6072例對照組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示1000例確診為OSAS患者，在規(guī)避了糖尿病、高血壓、冠心病、肥胖等危險(xiǎn)因素后，5 a內(nèi)發(fā)展為 POAG的風(fēng)險(xiǎn)仍比正常組高(P＜0.001)。

雖然目前很多報(bào)告均支持青光眼與OSAS存在聯(lián)系，但仍有部分學(xué)者認(rèn)為青光眼的發(fā)病率在OSAS人群中與普通人群中沒有明顯差別。Geyer等［14］對228例OSAS患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)OSAS患者中青光眼發(fā)病率為2%，結(jié)果表明RDI與青光眼及眼壓均沒有顯示出特殊聯(lián)系。Girkin等［15］研究得出青光眼患者中患有呼吸睡眠障礙者較正常組高，但這一結(jié)論在規(guī)避了肥胖、高血壓、代謝異常等其他危險(xiǎn)因素后，青光眼組與對照組之間無明顯差異。

2 OSAS患者的眼壓、視野、視盤及視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層等檢查的研究

有大量文獻(xiàn)從眼科客觀檢查入手，發(fā)現(xiàn)OSAS患者青光眼、高眼壓發(fā)病率、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度變薄均較正常人高。Mojon等［7］指出 RDI與眼壓、視野缺失及青光眼的視盤改變呈正相關(guān)。Tsang等［16］通過對41例診斷為中至重度OSAS的患者及35例年齡相匹配的無OSAS的參與者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描計(jì)、觀察視野指數(shù)及視盤改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAS組視野損傷明顯高于對照組，疑為青光眼性視盤改變的發(fā)生率比正常組高4倍，結(jié)果表明中重度OSAS與高發(fā)的視野缺損及青光眼性視神經(jīng)改變密切相關(guān)。Mojon等［17］對7例無眼科臨床表現(xiàn)的OSAS患者進(jìn)行視野測量，發(fā)現(xiàn)其中3例嚴(yán)重OSAS及1例中度OSAS患者有相對鼻側(cè)弓形視野缺損，而3例嚴(yán)重OSAS患者中2例患者還伴有近中心視野缺損，與之相對的1例無OSAS及2例輕度OSAS患者無視野缺損，其還發(fā)現(xiàn) RDI與平均視野缺損呈正相關(guān)(P ＜0.05)。Kargi等［18］對 66 例懷疑患有OSAS的患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描計(jì)以確定是否患病，所有患者均接受體格、神經(jīng)及眼科檢查評估，包括最佳矯正視力、裂隙燈檢查、眼壓測定、前房角鏡、眼底檢查，排除已患有青光眼及可能影響RNFL厚度的全身疾病患者，最終將54例患者納入研究，將其分為OSAS組(輕度OSAS 19例，重度OSAS 15例)及對照組(20人)，RNFL厚度測量依賴于偏振光激光掃描儀，結(jié)果顯示OSAS組患者RNFL厚度較正常組變薄(P=0.01)，且與OSAS的嚴(yán)重程度有關(guān)，這可能是由于眼部灌注的減少引起缺氧所致，這種RNFL變薄常于臨床發(fā)現(xiàn)其為青光眼之前就發(fā)生了。而類似的研究結(jié)果還有:Lin等［8］在OSAS患者中，平均氧飽和度及最低氧飽和度與RNFL厚度呈正相關(guān)，提示OSAS的嚴(yán)重程度與RNFL厚度呈負(fù)相關(guān)。Lin等［19］對127例有打鼾及白天嗜睡的患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描計(jì)，最終將其分為OSAS組(105例)及正常對照組(22人)，對 RNFL厚度、視盤地形圖、黃斑厚度進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示:患有嚴(yán)重OSAS的RNFL厚度及上方象限RNFL厚度明顯較輕度OSAS及正常對照組薄(均為P＜0.01);將其分為中重度OSAS組(RDI≥15)及輕度和無 OSAS組時(shí)，中重度組的RNFL厚度、上方RNFL厚度、下方RNFL厚度、鼻側(cè)RNFL厚度均明顯較輕度及無OSAS組薄，其中最低氧飽和度與RNFL厚度(P＜0.01)、上方RNFL厚度(P=0.001)、鼻側(cè) RNFL 厚度(P=0.029)、顳側(cè)RNFL厚度(P=0.007)呈正相關(guān)，結(jié)果表明中重度OSAS患者增加了青光眼發(fā)生的危險(xiǎn)性。

以上研究均支持OSAS可能為青光眼發(fā)病的另一危險(xiǎn)因素，但仍有專家反對此觀點(diǎn):Robert等［20］對青光眼患者及正常對照組夜間血氧飽和度進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)青光眼與正常對照組的夜間血氧飽和度下降無明顯差異，青光眼組的夜間RDI與正常對照組無明顯差異，但其無法排除OSAS是否對視盤的自動(dòng)調(diào)節(jié)及缺氧造成損傷。Stein等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在規(guī)避了其他影響因素后，OSAS與青光眼的發(fā)生發(fā)展無明顯聯(lián)系。

3 OSAS可能導(dǎo)致青光眼發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

長期以來，關(guān)于青光眼的發(fā)病機(jī)制可歸納為兩大類(即機(jī)械學(xué)說和血管學(xué)說)。機(jī)械學(xué)說強(qiáng)調(diào)眼壓的作用，認(rèn)為眼壓升高引起篩板各層變形移位產(chǎn)生剪切力，使視神經(jīng)軸漿阻滯于篩板區(qū)，軸突蛋白的生成和轉(zhuǎn)運(yùn)減少，導(dǎo)致細(xì)胞代謝受損。而血管學(xué)說則認(rèn)為，由于各種原因引起視盤微循環(huán)障礙，導(dǎo)致視盤及其周圍組織營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)減少，使該處組織發(fā)育不良或遭受破壞，視神經(jīng)纖維由于缺血缺氧及失去周圍組織的保護(hù)而發(fā)生損害，使OSAS患者更容易向青光眼性損害發(fā)展。

3.1 組織缺氧的影響 OSAS可導(dǎo)致組織缺氧，從而可能導(dǎo)致視神經(jīng)的損傷(缺血缺氧將導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡、視盤水腫、視神經(jīng)萎縮)而加快青光眼的發(fā)作。Onen等［13］指出:睡眠呼吸紊亂所致的慢性血流動(dòng)力學(xué)改變及反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重組織缺氧可能導(dǎo)致視神經(jīng)缺氧損傷(與青光眼密切相關(guān))。Lin等［8］等證實(shí)OSAS與RNFL厚度減少之間具有相關(guān)性:OSAS患者由于缺氧和血管痙攣所引起的眼部灌注壓減低可導(dǎo)致 RNFL厚度減少。Hayreh等［22］夜間低血壓可能導(dǎo)致視盤血流減少從而引起青光眼性視神經(jīng)病變，這些變化可能在臨床發(fā)現(xiàn)青光眼之前就已發(fā)生。OSAS造成的視神經(jīng)損害會(huì)給視功能帶來極大的危害，許多研究發(fā)現(xiàn)青光眼患者視網(wǎng)膜及視盤處存在組織缺氧，而OSAS更加重了這種病理改變，形成惡性循環(huán)。視神經(jīng)感光細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，如其他神經(jīng)細(xì)胞一樣，缺氧及氧分壓的降低將會(huì)導(dǎo)致其死亡。睡眠呼吸紊亂所致的夜間間斷性的組織缺氧及再灌注可能導(dǎo)致增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者虹膜及房角新生血管生長［23］，從而可能導(dǎo)致繼發(fā)性青光眼的發(fā)作。

3.2 血管灌注調(diào)節(jié)的影響 睡眠呼吸紊亂還可損傷視神經(jīng)血管灌注的自動(dòng)調(diào)節(jié)而降低眼部灌注壓:OSAS患者有血管內(nèi)皮功能紊亂［24］，而這在眼內(nèi)灌注壓(ocular perfusion pressure，OPP)改變時(shí)降低了血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致眼內(nèi)灌注的不穩(wěn)定［25］，OSAS會(huì)使視盤血流灌注而導(dǎo)致周期性 OPP降低，而OPP的降低可使眼球局部缺血及再灌注損傷而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。

OSAS患者可引起眼部血管灌注不足，而血管灌注問題在青光眼性視神經(jīng)病變中起重要作用［26］，可導(dǎo)致RNFL厚度減少。研究表明OSAS患者的眼動(dòng)脈、睫狀后動(dòng)脈、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的管腔內(nèi)徑和血液流速均發(fā)生改變，其眼部血管自主調(diào)節(jié)功能較正常對照者減弱［27］。大量文獻(xiàn)報(bào)道青光眼患者的 OPP較正常人有所減低，而眼部血流的減少常常在造成損傷之前就發(fā)生了，而引起這種變化的最主要原因并非動(dòng)脈粥樣硬化，而是血管調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致了低灌注壓及自動(dòng)調(diào)節(jié)不足，從而導(dǎo)致眼灌注的不穩(wěn)定，最終引起局部缺血及再灌注損傷。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGC)的缺血可引起細(xì)胞膜去極化延長、谷氨酸釋放及細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)的代謝失常，這些變化最終將引起RGC凋亡。眼血流量降低與青光眼的進(jìn)行性視野損害相關(guān)［28］。

3.3 眼壓波動(dòng)的影響 有研究證實(shí)，眼壓波動(dòng)水平和視神經(jīng)損害是青光眼診斷及治療的主要依據(jù)［29］。趙春梅等［29］對30例 OSAS患者與30例非 OSAS患者進(jìn)行對照研究，結(jié)果顯示 OSAS組21∶00、1∶00、5∶00的眼壓、眼壓峰值及眼壓差均高于非 OSAS組，OSAS患者較非 OSAS患者夜間眼壓更高，且高于白天，24 h眼壓波動(dòng)明顯、眼壓峰值高，患青光眼的幾率更高。高眼壓及較大的眼壓波動(dòng)臨床表現(xiàn)為多處的神經(jīng)纖維層缺氧、水腫、梗死，發(fā)生在不同的階段，梗死反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血增厚，黃斑彌漫水腫，最終將導(dǎo)致視神經(jīng)不可逆的損傷。

3.4 氧化應(yīng)激的影響 OSAS可引起氧化應(yīng)激而導(dǎo)致氧自由基增多，而自由基水平提高可能導(dǎo)致局部微循環(huán)障礙，可使流出通道的細(xì)胞外基質(zhì)過度增生和纖維化堆積，造成睫狀體缺血、缺氧、水腫、位置前移，從而加速房角關(guān)閉，引起眼壓升高，自由基引起青光眼的級聯(lián)反應(yīng)是小梁網(wǎng)、RGC、視神經(jīng)進(jìn)行性退行性改變的綜合結(jié)果。

3.5 持續(xù)正壓通氣的影響 持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是 OSAS 的一項(xiàng)重要治療方法，而CPAP與青光眼之間的關(guān)系存在爭議。有專家認(rèn)為CPAP治療可促使OSAS患者青光眼的發(fā)生發(fā)展，在接受CPAP治療中，OPP的降低可導(dǎo)致遠(yuǎn)期的青光眼性損害。Kiekens等［30］對21例新診斷為OSHAS的患者分別于接受CPAP前后進(jìn)行眼壓、血壓及心率監(jiān)測(每次2 h)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者夜間平均眼壓波動(dòng)明顯，眼壓最高點(diǎn)也發(fā)生在晚上。經(jīng)過1個(gè)月CPAP治療后，患者平均眼壓明顯升高，夜間尤其明顯;而24 h眼壓波動(dòng)≥8 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg):治療前7例，治療中12例;眼壓差治療前為(6.7±1.5)mmHg，CPAP 治療中為(9.0±2.0)mmHg;而數(shù)據(jù)還明顯顯示在 CPAP治療中，平均OPP明顯降低。由此說明OSHAS患者24 h眼壓波動(dòng)明顯，夜間尤甚，而 CPAP加重了眼壓的升高。CPAP治療導(dǎo)致眼壓升高的機(jī)制并不清楚，可能為CPAP導(dǎo)致了胸內(nèi)壓升高，使靜脈循環(huán)壓力升高，減少了房水從鞏膜葡萄膜靜脈流出而導(dǎo)致眼壓升高，從而加快青光眼的發(fā)展。

OSAS患者接受CPAP治療后，眼部青光眼性視神經(jīng)改變有所好轉(zhuǎn)，從而有利于預(yù)防青光眼的發(fā)生發(fā)展。Mojon等［3］在其研究中發(fā)現(xiàn)2例嚴(yán)重 OSAS患者接受了 CPAP治療，其視野缺損18個(gè)月未見加重，1例有視神經(jīng)玻璃膜疣的嚴(yán)重 OSAS患者接受CPAP后，其受限制的視野明顯改善，由此表明OSAS患者的視野缺損與視神經(jīng)病變一致，而CPAP治療可能穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)視野缺損。

4 問題與展望

綜上所述，慢性O(shè)SAS與青光眼之間存在一定聯(lián)系，但OSAS是否為青光眼另一致病因素仍存在爭議。目前的研究報(bào)告病例數(shù)較少，而且缺乏對大量OSAS患者的長期追蹤，故還需進(jìn)一步對此進(jìn)行多中心及深入的研究分析，為提早預(yù)防青光眼的發(fā)作提供理論依據(jù)。

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