張倩倩綜述，杜宏審校

0 引言

骨髓中的髓樣干細(xì)胞在細(xì)胞因子的刺激下，分化發(fā)育為單核細(xì)胞并進(jìn)入血液移行至全身各組織，最終發(fā)育成熟為巨噬細(xì)胞，如肝枯否氏細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、骨骼破骨細(xì)胞等都屬于巨噬細(xì)胞，具有可塑性強(qiáng)、異質(zhì)性、免疫功能多樣且多變的特點(diǎn)［1］。其中，移行至脂肪組織的巨噬細(xì)胞，稱為脂肪組織巨噬細(xì)胞(adipose tissue macrophages，ATM)，ATM在不同的微環(huán)境中或不同的刺激下可極化為不同的表型，發(fā)揮不同的作用，現(xiàn)對ATM的極化及其調(diào)控因素予以綜述。

1 ATM的極化

當(dāng)脂肪細(xì)胞死亡時(shí)，ATM呈王冠樣結(jié)構(gòu)排列在調(diào)亡的脂肪細(xì)胞周圍，吞噬調(diào)亡的脂肪細(xì)胞，同時(shí)分泌一些導(dǎo)致胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor，TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6等。根據(jù)激活方式和免疫功能的不同，可將ATM分為經(jīng)典活化型(classically activated，M1型)和替代活化型(alternatively activated，M2型)2類。M1型巨噬細(xì)胞由輔助性T淋巴細(xì)胞Th1細(xì)胞因子如干擾素、TNF及細(xì)菌產(chǎn)物脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)等激活，活化后的細(xì)胞可誘導(dǎo)促炎因子的表達(dá)，如IL-6、TNF-α和IL1β等，起到顯著的殺菌作用，并且參與炎癥反應(yīng)，從而引起IR的發(fā)生。M2型巨噬細(xì)胞由Th2細(xì)胞因子激活，且可進(jìn)一步化分為3種亞型，有IL-4和IL-13激活的M2a亞型，由免疫復(fù)合物聯(lián)合IL-1β或細(xì)菌脂多糖激活的M2b亞型和由IL-10、TGFβ或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的M2c亞型?；罨蟮腗2型巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)炎癥抑制因子IL-10、TGF-β、精氨酸酶等的高表達(dá)，而促炎因子IL-12等的低表達(dá)，起到抑制炎癥反應(yīng)，防止周圍組織遭受有害的免疫反應(yīng)，促進(jìn)組織損傷修復(fù)的作用，從而減輕IR［2-3］。正常的脂肪組織中約有10%的巨噬細(xì)胞，且均以M2型存在，而肥胖時(shí)，肥大壞死的脂肪細(xì)胞分泌一些脂肪細(xì)胞因子及趨化因子，引起ATM的聚集及浸潤，引起無菌性炎癥，使機(jī)體處于低度炎性反應(yīng)狀態(tài)，M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞之間的平衡被破壞，M2型會向M1型極化，M1型巨噬細(xì)胞又會大量分泌促炎因子，從而形成惡性循環(huán)，加重IR。

有研究表明，對小鼠進(jìn)行高脂飲食3-14 d后，脂肪組織中會累積中性粒細(xì)胞及M1型巨噬細(xì)胞，引起IR［4］。在肥胖小鼠中，隨著周齡的增加，巨噬細(xì)胞中堆積越來越多的脂質(zhì)可導(dǎo)致M2型向M1型極化［5］。Lumeng等［6］發(fā)現(xiàn)，瘦鼠經(jīng)過高脂飲食誘導(dǎo)后，ATM會從M2型向M1型轉(zhuǎn)變，肥胖會引起ATM極化為喜好炎癥和胰島素抵抗的狀態(tài)。而人的ATM也存在類似情況，正常人高表達(dá)M2型基因［7］，而肥胖病人的ATM多以M1型存在［6］。體重減輕可增加M2型巨噬細(xì)胞，減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞［8］。而加強(qiáng)運(yùn)動不僅可以通過減輕體重間接調(diào)節(jié)M1/M2之間的平衡，也可以直接影響ATM的極化。Kawanishi等［9］對HFD誘導(dǎo)的肥胖小鼠進(jìn)行跑步訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練可以大大降低肥胖小鼠的M1/M2比率。有研究者認(rèn)為，運(yùn)動訓(xùn)練之所以能使脂肪組織中的M1型向M2型極化，或許與運(yùn)動可以誘導(dǎo)產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素有關(guān)［10］。因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可以減少脂肪組織中M1型巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生，并且抑制肥胖小鼠的炎癥反應(yīng)［11］。因而，M1型和M2型是ATM的一個(gè)連續(xù)狀態(tài)，兩者之間可相互極化，飲食和運(yùn)動可影響其極化過程。

2 影響ATM極化的轉(zhuǎn)錄因子和信號通路

核受體轉(zhuǎn)錄因子對巨噬細(xì)胞的極化起著非常重要的調(diào)節(jié)作用。其中，核受體家族成員過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors，PPARα，PPARβ/δand PPARγ)和肝孤兒受體(Liver X Receptors，LXRαand LXRβ)在巨噬細(xì)胞抗擊炎癥時(shí)高表達(dá)并且在此過程中起著非常重要的作用［12］。PPARs被游離脂肪酸，類花生酸和前列腺素激活，而LXRs則被膽固醇的代謝產(chǎn)物所激活，它們在調(diào)控脂質(zhì)代謝中扮演著重要的作用。近年來的研究表明，核受體轉(zhuǎn)錄因子激活脂質(zhì)代謝從而引起巨噬細(xì)胞的激活，巨噬細(xì)胞核受體信號通路的紊亂會導(dǎo)致IR［13］。PPARγ不僅在脂肪細(xì)胞中高表達(dá)，也同樣在巨噬細(xì)胞中表達(dá)，巨噬細(xì)胞中表達(dá)的PPARγ可以負(fù)調(diào)控一系列炎癥通路的基因［14］。在對巨噬細(xì)胞PPARγ敲除小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，這些敲除了巨噬細(xì)胞PPARγ的小鼠，正常飲食時(shí)，即會出現(xiàn)炎癥通路高度激活，糖耐量減低，以及胰島素抵抗，高脂飲食后，這些現(xiàn)象更加明顯［7、15］。進(jìn)一步的研究表明，PPARγ和PPARδ在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換中起著轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的作用。Odegaard等［16］人用骨髓特異性敲除PPARγ和PPARδ的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，PPARγ和PPARδ是M2型巨噬細(xì)胞的最佳誘導(dǎo)物質(zhì)。并且，對骨髓特異性敲除PPARγ的小鼠進(jìn)行高脂飲食喂養(yǎng)后，與同樣高脂飲食喂養(yǎng)的野生型小鼠相比，其脂肪組織(AT)累積較少的巨噬細(xì)胞，而且M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)的基因表達(dá)減少，從而引起肥胖的發(fā)展，胰島素抵抗及糖耐量減低［17］。這些實(shí)驗(yàn)表明，ATMs中PPARγ和PPARδ的激活可以改善胰島素抵抗不僅僅通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)，也通過調(diào)節(jié)ATM的表型來實(shí)現(xiàn)。另外，PPAR家族另一個(gè)成員PPARβ也起著與PPARγ/δ同樣的作用，可與IL-4和IL-3協(xié)同促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞表型的表達(dá)［18］。然而，有些研究者持反面意見。Marathe等［19］報(bào)道Th1細(xì)胞導(dǎo)向的C57BL/6小鼠，其巨噬細(xì)胞缺乏PPARγ，PPARβ/δ及LXRs，但它們體內(nèi)的M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)并沒有減少，并且擁有正常的糖耐量。這表明，巨噬細(xì)胞的兩型之間的極化不完全依賴于核受體信號通路，其作用可能被生物的整體基因背景所調(diào)控。

在肥胖小鼠中，用PPARγ的配體羅格列酮治療后，可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞中的脂質(zhì)向脂肪細(xì)胞中轉(zhuǎn)移，從而恢復(fù)巨噬細(xì)胞M2型的表達(dá)［5］。同樣，用PPARγ的配體羅格列酮、吡格列酮或者PPARγ激動劑替米沙坦(一種血管緊張素II受體阻斷劑)激活PPARγ［20］，可以降低內(nèi)臟脂肪組織中M1型巨噬細(xì)胞的數(shù)量［21］，還可以增加M2型表面標(biāo)志物的表達(dá)，從而改善胰島素的敏感性［8、21］。

PPARγ的激活也可以促進(jìn)人原代單核細(xì)胞中，IL-4誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞的分化，并且導(dǎo)致更顯著的M2型抗炎活性的表達(dá)［3］。與PPARγ相反，PPARα、PPARβ/δ在動脈粥樣硬化斑塊中的表達(dá)與M2型表面標(biāo)志物的表達(dá)并沒有相關(guān)性，并且PPARα、PPARβ/δ的激活不能加強(qiáng)IL-4誘導(dǎo)人類單核細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化［22］。除了過氧化物酶體增殖物激活受體在炎癥反應(yīng)中的重要作用，LXRs是否影響巨噬細(xì)胞的極化沒有被報(bào)道過。但是，在人類IL-4激活的M2型巨噬細(xì)胞的過程中，LXRα的表達(dá)及信號傳輸會被改變。那些低表達(dá)LXRα和其目標(biāo)基因ABCA1、ApoE的巨噬細(xì)胞處理和排出細(xì)胞內(nèi)膽固醇的能力是降低的。M2型巨噬細(xì)胞中LXRα的表達(dá)和活性均是降低的，可能與15-脂氧合酶的活性增強(qiáng)有關(guān)［23］。

糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptor，GR)的激活可以誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞的形成，表現(xiàn)為高表達(dá)M2型表面標(biāo)志物CD36，CD163，IL-10等，并且可以加強(qiáng)抗氧化內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及鐵循環(huán)［24-25］。有報(bào)道指出，使用地塞米松治療高脂飲食的老鼠，可以防止ATM的堆積，尤其對F4/80+/CD11b+/CD11c+M1子集的作用更顯著［26］。

其他核受體轉(zhuǎn)錄因子同樣也可以影響巨噬細(xì)胞的極化。例如，鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)通過炎癥因子對巨噬細(xì)胞的極化起作用。骨髓細(xì)胞缺乏鹽皮質(zhì)激素受體的小鼠，其巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化，并且可以對抗心肌肥大和纖維化［27］。另外，核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factorkappaB，NF-kB)是一種由兩個(gè)Rel蛋白單體組成的二聚物轉(zhuǎn)錄因子，它能夠調(diào)控一些列參與細(xì)胞生理活動的基因，這些基因參與先天性和獲得性免疫，炎癥，應(yīng)激，淋巴形成等生理活動。有研究表明，NF-kB在炎癥的起始階段，可以募集白細(xì)胞，促進(jìn)炎癥基因的表達(dá)，同時(shí)在炎癥消散階段又可以激活抑炎因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，促進(jìn)炎癥消散和細(xì)胞凋亡［28-29］，且NF-kB通過上調(diào)c-jun可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1型向M2型極化［30］。活化前的NF-kB與IkB結(jié)合在一起時(shí)處于失活狀態(tài)，當(dāng)細(xì)胞外信號與膜上受體結(jié)合后，通過病原相關(guān)分子模式PAMP作用于Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)，激活I(lǐng)KK激酶，磷酸化IkB，使其泛素化降解，NF-kB便從胞質(zhì)轉(zhuǎn)向核內(nèi)，激活下游基因轉(zhuǎn)錄。有研究者發(fā)現(xiàn)，IKK激酶家族成員之一IKKβ參與調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞活化，抑制M1型巨噬細(xì)胞的活化，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化，具有免疫抑制作用［31］。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal Transducer and Activator of Transcription，STAT)蛋白家族是一組可以被不同的細(xì)胞因子受體激活的相關(guān)蛋白，在細(xì)胞因子—受體相互作用的過程中充當(dāng)載體，保持信號在細(xì)胞內(nèi)傳遞的內(nèi)在特異性。STAT在巨噬細(xì)胞極化中有著重要的作用，其中，STAT1參與了M1型的極化過程，而STAT6卻是M2型極化的重要調(diào)節(jié)物，當(dāng)Th2細(xì)胞因子IL-4或IL-13激活后，STAT6的磷酸化可直接誘導(dǎo)M2型基因的表達(dá)［32-33］。干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon regulatory factor，IRF)是巨噬細(xì)胞極化過程中重要的中間介質(zhì)。有研究認(rèn)為IRF4是控制M2型巨噬細(xì)胞極化的重要轉(zhuǎn)錄因子［34］，而IRF5卻在M1型巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，并且可以抑制抗炎因子IL-10的表達(dá)［35］。

細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制物(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)作為一類免疫抑制分子，對巨噬細(xì)胞的極化也有一定的影響，SOCS目前研究出至少由8種成分組成，即SOCS1-7和CIS，可直接作用于細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)通路——JAK/STAT通路。近來有研究表明，SOCS通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及TLR信號通路來促進(jìn)巨噬細(xì)胞的發(fā)育與極化，在依賴SOCS的方式下，RBP-J介導(dǎo)的Notch信號通路也參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化［36-37］。目前研究較多的是SOCS1、SOCS2、SOCS3對巨噬細(xì)胞極化的影響。在組織有炎癥的情況下，巨噬細(xì)胞會高表達(dá)SOCS1或SOCS3，但是同時(shí)表達(dá)兩者的概率較小。用γ-干擾素(Interferon γ，IFN-γ)或是LPS培養(yǎng)小鼠骨髓來源的巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)SOCS1和SOCS3，而用IL-4刺激后的巨噬細(xì)胞(M2型巨噬細(xì)胞)只表達(dá)SOCS1。相反的是，而用IFN-γ和LPS共同培養(yǎng)時(shí)，SOCS1在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)是受到抑制的，這些細(xì)胞會逐步極化為僅表達(dá)SOCS3的M1型巨噬細(xì)胞，而敲除SOCS3的巨噬細(xì)胞用IFN-γ和LPS培養(yǎng)后，這些細(xì)胞的STAT活性是增強(qiáng)的，SOCS1的表達(dá)是上調(diào)的，并且恢復(fù)了對IL-4的反應(yīng)性，從而表達(dá)M2型巨噬細(xì)胞，抑制M1型巨噬細(xì)胞的生成，炎癥介質(zhì)的形成也會減少，這些現(xiàn)象說明SOCS3對M1型巨噬細(xì)胞的激活至關(guān)重要，SOCS1則可控制巨噬細(xì)胞對IFN-γ的反應(yīng)性及TLR4和TLR9激活的信號通路，并且是STAT1通路的內(nèi)源性抑制劑，上調(diào)SOCS1表達(dá)可使巨噬細(xì)胞向M2型極化，表明SOCS1可能參與M2型巨噬細(xì)胞的極化過程［38］。Spence［39］等對敲除SOCS2和SOCS3的小鼠進(jìn)行LPS刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SOCS2和SOCS3是M1型及M2型巨噬細(xì)胞極化和炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)分子。敲除SOCS2的巨噬細(xì)胞高表達(dá)M1型標(biāo)志物，而敲除SOCS3的巨噬細(xì)胞高表達(dá)M2型標(biāo)志物，且進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)過LPS致死量處理后，敲除SOCS3的小鼠仍然存活，野生小鼠存活24 h，而敲除SOCS2的小鼠最易受影響，僅存活8～13 h，從反面說明，SOCS2對M2型巨噬細(xì)胞的極化及共同抑制炎癥反應(yīng)起到重要作用，而SOCS3參與M1型巨噬細(xì)胞的極化，并且協(xié)同M1促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生［40］。根據(jù)以往的這些研究結(jié)果，我們得出，SOCS通過JAK/STAT信號通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化過程，其中，SOCS1及SOCS2參與M2型巨噬細(xì)胞的極化過程，而SOCS3參與M1型巨噬細(xì)胞的極化過程。

3 其他體液因素對ATM極化的影響

巨噬細(xì)胞的極化可以被不同的體液因子所調(diào)節(jié)，在這些因子中，C反應(yīng)蛋白［39］，血管緊張素1受體［41］和激活素A［42］可以阻斷M2表型的表達(dá)，然而，脂聯(lián)素［43-44］、載脂蛋白E［45］、IL-33［46］、IL-10［6、47］、IL-25［48］、IL-21［49］和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶［50］卻可以促進(jìn)M2表型的表達(dá)。IL-4是最有力的M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)的驅(qū)動器。在脂肪組織中，產(chǎn)生IL-4的細(xì)胞主要是嗜酸性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞缺乏時(shí)M2型的表達(dá)會大大減弱［51］。CD40/TNF受體相關(guān)因子6的缺乏，會促使M2型巨噬細(xì)胞的表達(dá)，從而預(yù)防動脈粥樣硬化［52］。除了免疫炎癥因子外，另外在依賴載脂蛋白AI的方式下，高密度脂蛋白也可以減少小鼠中促炎因子的表達(dá)，增加M2標(biāo)志物(Arg1，MR，CD163)的表達(dá)［53］。

4 結(jié)語

對巨噬細(xì)胞的深入研究為代謝性疾病的發(fā)生機(jī)制增添了新的內(nèi)容。在不同的微環(huán)境中或在不同的刺激下，巨噬細(xì)胞可以表現(xiàn)出不同的激活方式，極化為功能不同的亞型，各亞型在肥胖、胰島素抵抗及動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，因此可通過調(diào)節(jié)影響巨噬細(xì)胞極化的各種因素來誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的極化方向，從而穩(wěn)定體內(nèi)巨噬細(xì)胞M1/M2型之間的平衡，這將使巨噬細(xì)胞有可能成為治療代謝性疾病的新靶點(diǎn)。

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