武紹梅(綜述)，馬嵐青(審校)

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，昆明 650032)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是代謝綜合征的組成部分，疾病譜范圍包括單純性脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關(guān)的肝纖維化和肝細胞癌[1]。NAFLD的主要危險因素為肥胖及糖尿病，肥胖人群中NAFLD的患病率高達80%～90%，糖尿病人群的患病率為30%～50%，高脂血癥患者的患病率為90%[2]。生活方式干預被認為是目前NAFLD最有效的治療方法，但許多患者因依從性差導致治療中斷，難以獲得理想的療效。因此，尋求有效的治療藥物是目前NAFLD的研究熱點。

1 NAFLD的發(fā)病機制

目前，NAFLD的發(fā)病機制尚未明確，比較公認的是“二次打擊”學說，第一次打擊：由于胰島素抵抗(insulin resistance，IR)等使三酰甘油在肝臟中蓄積、排出障礙，引起脂肪肝的發(fā)生，使肝細胞變得容易受損傷；第二次打擊：氧化應激導致線粒體和細胞色素P50產(chǎn)生大量的活性氧類，從而發(fā)生脂質(zhì)過氧化作用，大量細胞因子及脂肪因子的產(chǎn)生，導致單純性肝脂肪變進展為NASH。

1.1第一次打擊 肥胖及糖尿病均可引起IR，從而導致脂質(zhì)代謝紊亂，大量脂質(zhì)在肝臟中蓄積，導致肝脂肪變。脂肪變后的肝細胞比較脆弱，在脂肪因子和炎性細胞因子的相互作用下，單純的脂肪變進展為脂肪性肝炎。脂肪因子和細胞因子也會導致IR的發(fā)生，從而產(chǎn)生惡性循環(huán)。

IR主要通過過度的脂肪攝入、大量的非酯化脂肪酸進入肝臟、肝臟脂肪酸的代謝發(fā)生障礙及脂肪從頭合成增加等作用導致大量脂肪在肝細胞中蓄積形成脂肪肝。IR還可通過激活蛋白激酶Cε增加肝細胞內(nèi)二酰甘油的含量，從而引起NAFLD的發(fā)生[3]。固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白是由膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol-regulatory element binding protein，SREBP)1基因和SREBP-2基因編碼的三種蛋白質(zhì)，即固醇調(diào)節(jié)蛋白SREBP-1a、-1c、和-2。其中SREBP-1c是脂質(zhì)代謝調(diào)控的重要核轉(zhuǎn)錄因子，在肝臟脂肪和葡萄糖的代謝中起重要作用，IR可影響SREBP-1c的功能，從而導致脂肪肝，因此SREBP-1c在NAFLD的發(fā)病機制中具有重要作用[4]。SREBP-2被激活后能與CREB蛋白質(zhì)和核因子γ相結(jié)合，通過協(xié)同作用增加羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的表達，導致膽固醇的合成增加，致使肝臟內(nèi)膽固醇大量蓄積及高膽固醇血癥的發(fā)生[5]。

1.2第二次打擊 單純性肝臟脂肪變是NAFLD的穩(wěn)定狀態(tài)，但由于大量脂肪蓄積在肝細胞中，導致肝細胞容易受損害，當氧化應激時，線粒體及細胞色素P50產(chǎn)生大量活性氧類，導致脂質(zhì)過氧化、細胞因子和脂肪因子的產(chǎn)生，使患者由單純性NAFLD進展為NASH，即為第二次打擊。肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激不僅參與IR的形成，而且在NASH的進展中起重要作用，當肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激不能被非折疊蛋白反應所調(diào)節(jié)時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應激反應會引起肝細胞脂肪蓄積、肝細胞炎性反應及肝細胞死亡等病理結(jié)果，從而導致NAFLD的進展[6]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時，近端感受器和核糖核酸內(nèi)切酶引起X盒結(jié)合蛋白1信使RNA的非傳統(tǒng)剪接，編碼有活性的轉(zhuǎn)錄因子XBP1，該轉(zhuǎn)錄因子能直接與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白基因的啟動子區(qū)結(jié)合，XBP1還能作用于脂肪合成相關(guān)基因脂肪酸合成酶、硬脂酰輔酶A脫氫酶1、乙酰輔酶A羧化酶1和乙酰輔酶A羧化酶2，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成[7]。有研究指出，氧化應激與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，硫巴比土酸反應物是脂質(zhì)過氧化的標志物，NAFLD患者體內(nèi)硫巴比土酸反應物及羥基蛋白顯著增加，谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽顯著降低[8]。

1.3脂肪因子在NAFLD發(fā)病機制中的作用 脂肪因子(瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素)間的相互作用和IR在NAFLD的發(fā)病機制中都起重要作用。

瘦素是1994年肥胖基因定位克隆發(fā)現(xiàn)的一個含有167個氨基酸的蛋白質(zhì)，它可激活轉(zhuǎn)化生長因子β來激活肝星狀細胞導致肝臟纖維化的發(fā)生[9-10]。瘦素可通過降低硬脂酰輔酶A還原酶的活性來限制單不飽和脂肪酸的合成，因此具有阻止脂肪肝形成和改善胰島素敏感性的作用[11]。

脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，具有抗炎、抗纖維化、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化、胰島素增敏及抗肝細胞凋亡的作用，脂聯(lián)素的減少可導致胰島素依賴組織發(fā)生IR、肝臟葡萄糖攝取、非酯化脂肪酸氧化障礙、糖異生及脂質(zhì)從頭合成增加，最終導致高血糖和非酯化脂肪酸清除率降低。脂聯(lián)素可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶來增加脂肪酸氧化[12]。脂聯(lián)素也可通過脂聯(lián)素受體1來激活鈣調(diào)蛋白依懶性蛋白激酶β使過氧化物酶增生物激活受體γ輔激活物1α的表達增加，此外脂聯(lián)素還可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶和去乙酰化酶1致使過氧化物酶增生物激活受體γ輔激活物1α去乙?；瘉碓鰪娖浠钚?，還能降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化態(tài)/還原態(tài)比值、增加鈣離子內(nèi)流，從而產(chǎn)生抗IR和保護線粒體的作用[13]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1、IL-8、IL-18、單核細胞化學吸引蛋白質(zhì)1等細胞因子與脂聯(lián)素的相互作用在NAFLD發(fā)病中起重要作用。脂聯(lián)素降低程度與肝脂肪變及NAFLD的病情嚴重程度密切相關(guān)，它能減輕肝臟和全身系統(tǒng)的IR，減輕肝臟的炎癥和纖維化程度[14]。Sabio 等[15]對NAFLD患者及健康人對照研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白3是一種通過使胰島素底物受體蛋白降解而抑制胰島素受體的蛋白質(zhì)，IL-6可以上調(diào)細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白3介導肝臟IR的發(fā)生。NAFLD患者與正常人相比，促炎細胞因子TNF-α、IL-6顯著升高，抗炎細胞因子IL-4、IL-10則顯著降低。TNF-α導致IR主要通過減少肝臟葡萄糖的輸出和外周組織對葡萄糖的利用而引起，其作用的分子機制為TNF-α抑制胰島素受體和胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，從而使胰島素功能受損，引起葡萄糖利用障礙，TNF-α還能下調(diào)脂肪細胞葡萄糖載體葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的表達，導致葡萄糖輸出障礙[16-17]。

抵抗素是脂肪組織和巨噬細胞分泌的脂肪因子，其可以顯著增加內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，影響胰島素的作用，從而發(fā)生IR[18]。細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白3基因為胰島素信號抑制劑，抵抗素能顯著增加該基因的表達，從而抑制胰島素的作用。抵抗素還可以引起胰島素受體磷酸化、胰島素受體底物1磷酸化、磷脂酰肌醇3-激酶的激活、磷脂酸肌醇三磷酸根的產(chǎn)生、蛋白激酶B/Akt的激活，從而導致胰島素抵抗[19]。抵抗素可通過增加轉(zhuǎn)化生長因子β1及TNF-α信使RNA的表達水平促進NAFLD肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展[20]。

脂肪因子在NAFLD發(fā)病中的作用被Jung等[21]通過臨床試驗所證實，通過對68例年度體檢排外糖尿病、甲狀腺功能亢進、腦垂體疾病、性功能減退及慢性肝腎疾病的男性進行研究，結(jié)果顯示脂聯(lián)素/瘦素比胰島素抵抗指數(shù)顯著相關(guān)，在代謝綜合征的研究對象中瘦素、胰島素抵抗指數(shù)顯著增高，脂聯(lián)素/瘦素顯著降低，有代謝綜合征的研究對象的脂聯(lián)素水平相對于沒有代謝綜合征的研究對象降低，但差異無統(tǒng)計學意義。Kumar等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在NAFLD患者中脂聯(lián)素、瘦素水平降低，細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、丙二醛顯著升高，維生素C、超氧化物歧化酶顯著降低。因此，脂肪因子、細胞因子的異常及氧化應激在NAFLD發(fā)病中起重要作用。

2 胰島素增敏劑抗NAFLD的作用

2.1二甲雙胍的抗NAFLD作用 二甲雙胍通過激活胰島素受體底物2使胰島素受體β亞基酪氨酸磷酸化，但對于胰島素受體底物1無顯著作用，其還能增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1轉(zhuǎn)運至質(zhì)膜，增加葡萄糖的攝取，從而降低血糖[23]。二甲雙胍能抑制腸道對葡萄糖的吸收，促進組織對葡萄糖的利用，增加肌肉組織中糖的無氧降解，減少肝內(nèi)糖的異生，抑制胰高血糖素的釋放，改善IR，降低血清轉(zhuǎn)氨酶、體質(zhì)量指數(shù)、IR指數(shù)。經(jīng)Kita等[24]研究發(fā)現(xiàn)，NASH大鼠給予4周含0.1%二甲雙胍的飲食能改善其肝組織脂肪變、炎性反應及纖維化，抑制羥脯氨酸的升高，改善肝臟三酰甘油的蓄積，減少肝星狀細胞的激活和α平滑肌動蛋白的表達，二甲雙胍能通過SREBP-1c和轉(zhuǎn)化生長因子β依賴途徑和纖維酶原激活物抑制物介導途徑來改善肝脂肪變和纖維化程度。但二甲雙胍治療NAFLD的療效仍有爭議，Ziya Omera等[25]研究顯示，二甲雙胍不能降低NAFLD患者的轉(zhuǎn)氨酶水平，改善IR及降低組織學評分。

2.2噻唑烷二酮類的抗NAFLD作用 過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)是一個調(diào)節(jié)脂肪代謝和炎性反應的轉(zhuǎn)錄因子，被激活時可增強脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白1、脂蛋白脂酶、脂肪酸轉(zhuǎn)移酶、脂肪酸結(jié)合蛋白2基因的表達，導致脂肪組織對非酯化脂肪酸的攝取增加，同時也上調(diào)SREBP-1和硬脂酰輔酶A脫氫酶1基因的表達，脂肪組織的脂肪合成增加，使體內(nèi)脂肪分布從肝臟轉(zhuǎn)移到脂肪組織，減輕了肝臟脂毒性。PPAR-γ還能調(diào)節(jié)脂肪組織釋放細胞因子，減少TNF-α和IL-6的生成，增加脂聯(lián)素的產(chǎn)生，從而增加肝臟胰島素敏感性和增強脂肪酸的β氧化。因此，PPAR-γ具有改善NASH炎性程度的作用[26]。

噻唑烷二酮類是PPAR-γ受體激動劑，通過增加胰島素的反應性和逆轉(zhuǎn)胰島素受體底物1的下調(diào)來改善肝臟的IR降低空腹及餐后血糖、非酯化脂肪酸及胰島素水平，增加內(nèi)臟攝取葡萄糖，減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖[27-28]。臨床試驗研究顯示，羅格列酮治療NAFLD患者具有良好的安全性及耐受性，能夠改善其肝功能及胰島素的敏感性[29]。Zhou等[30]研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮治療NAFLD是通過脂聯(lián)素起作用的，對敲除脂聯(lián)素基因的大鼠給予羅格列酮治療，可導致代謝中間產(chǎn)物蓄積和線粒體應激反應，從而產(chǎn)生肝毒性。解偶聯(lián)蛋白2是脂肪?；鵆oA的重要調(diào)節(jié)因子，糖原合酶激酶3β是血糖平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，羅格列酮可通過脂聯(lián)素促進糖原合酶激酶3β激活和上調(diào)解偶聯(lián)蛋白2來阻止線粒體應激反應，調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝。

噻唑烷二酮類藥物能改善NAFLD患者肝纖維化、脂肪變、炎癥及肝細胞氣球樣變程度，但長期使用此類藥物可導致體質(zhì)量增加[31]。噻唑烷二酮類藥物主要通過激活核激素受體PPAR-γ調(diào)節(jié)脂肪代謝，PPAR-γ是脂肪細胞分化和脂肪生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子 ，噻唑烷二酮類藥物治療NAFLD可通過增加體內(nèi)其他組織脂肪含量而增加患者體質(zhì)量，但與水分保持無關(guān)[32-33]。PPAR-γ還能降低瘦素基因的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)瘦素信使RNA的水平，減少血清瘦素水平[34]。因此，應用噻唑烷二酮類藥物可導致體重增加、脂肪蓄積和攝食量增加。

但羅格列酮能降低轉(zhuǎn)氨酶、改善組織學變化及降低胰島素抵抗指數(shù)評分，因此認為羅格列酮治療NAFLD的療效比二甲雙胍好。盡管研究顯示IR在NAFLD的發(fā)病中起重要作用，胰島素增敏劑用于NAFLD治療也顯示有一定的療效，但噻唑烷二酮類藥物可能導致患者體質(zhì)量增加，因此要將噻唑烷二酮類藥物作為NAFLD治療的標準藥物還有待于進一步研究。

2.3二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應用 為比較二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物治療NASH的療效，Rakoski等[35]通過Meta分析顯示，羅格列酮能顯著改善NASH患者的肝臟脂肪變及氣球樣變程度，降低血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，對肝小葉內(nèi)炎癥及纖維化改變無顯著療效，但對于非糖尿病NASH患者，羅格列酮能改善包括肝纖維化在內(nèi)的所有病理變化。二甲雙胍則對NASH患者的組織學及生化改變均無顯著療效。

二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物用藥具有協(xié)同作用，使用單獨用藥最大劑量的25%即可增加胰島素受體和胰島素受體底物蛋白1的酪氨酸磷酸化，增加葡萄糖的攝取，因此聯(lián)合用藥可在達到改善IR的同時減輕因藥物濃度過高引起的毒性作用[36]。

3 小 結(jié)

NAFLD是全球廣泛流行的慢性肝病，目前尚無治療NAFLD的有效方案。鑒于IR在NAFLD發(fā)病機制中的作用，胰島素增敏劑被用于NAFLD的治療。有研究證實，二甲雙胍能較好地控制NAFLD患者病情，但部分研究顯示二甲雙胍不能很好地改善NAFLD患者肝酶學改變和組織學變化。體內(nèi)外試驗均顯示噻唑烷二酮類藥物較二甲雙胍能更好地控制NAFLD病情，但可導致肝毒性、體質(zhì)量增加等不良反應。二甲雙胍具有減輕體質(zhì)量的作用，因此聯(lián)合兩種藥物治療可能獲得較好的療效。

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