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Caveolin在糖尿病神經(jīng)病理性疼痛中的研究進(jìn)展

2014-03-08 01:56:23孟慶勝綜述婁曉麗審校
醫(yī)學(xué)綜述 2014年16期
關(guān)鍵詞:軸突髓鞘細(xì)胞膜

孟慶勝(綜述),婁曉麗,朱 濤(審校)

(1.南京醫(yī)科大學(xué),南京 210029; 2.上海市松江區(qū)中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室,上海 201699; 3.上海市松江區(qū)中心醫(yī)院麻醉科,上海 201699)

國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)神經(jīng)病理性疼痛學(xué)組將神經(jīng)病理性疼痛定義為“由軀體感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成的疼痛”,代謝或營(yíng)養(yǎng)性神經(jīng)改變、病毒感染、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙等均可導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。神經(jīng)病理性疼痛的主要特征包括痛過(guò)敏、痛過(guò)度及異常痛[1]。神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,臨床上缺乏有效的治療方法和藥物使其緩解或治愈。糖尿病誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛是糖尿病患者晚期主要并發(fā)癥之一,也是導(dǎo)致足部截肢的主要原因[2]。

脂筏是一種存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞亞單位膜上的含有特殊脂質(zhì)及蛋白質(zhì)的微區(qū),陷窩蛋白(Caveolin)是構(gòu)成脂筏的重要成分,與細(xì)胞多種生理活動(dòng)有關(guān),也與周圍神經(jīng)病變相關(guān)。該文主要就Caveolin在糖尿病神經(jīng)病理性疼痛中的作用予以綜述。

1 Caveolin的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

1.1Caveolin的結(jié)構(gòu)、分布與特性 小凹又稱胞膜窖,是脂筏的一種特殊形式,位于細(xì)胞膜上,是生物學(xué)家Palade[1]于1953年在心臟的內(nèi)皮細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的一種特異性的內(nèi)陷結(jié)構(gòu),后來(lái)Yamada[2]在膽囊細(xì)胞膜上也發(fā)現(xiàn)相似結(jié)構(gòu)。Caveolin是構(gòu)成細(xì)胞質(zhì)膜微囊(Caveolae)的主要骨架蛋白,屬整合膜蛋白,具有跨膜結(jié)構(gòu)域,寡聚化結(jié)構(gòu)域以及腳手架結(jié)構(gòu)域。目前Caveolin家族已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有3種分子:Caveolin-1,Caveolin-2和Caveolin-3。各分子的分布具有組織特異性,Caveolin-1是Caveolae的主要蛋白,可在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá),如神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等。Caveolin-2常與Caveolin-1共同表達(dá)于同一細(xì)胞中。與Caveolin-2和Caveolin-1不同,目前發(fā)現(xiàn)Caveolin-3通常僅在平滑肌、骨骼肌、心肌等肌肉組織中表達(dá),并取代Caveolae中主要蛋白Caveolin-1的作用。Caveolin-1是目前Caveolae家族中研究最多的分子,其中間肽鏈位于胞膜內(nèi),N端和C端位于胞質(zhì)內(nèi)。此外,還有一些特殊的特性:①脂?;揎?;②與脂質(zhì)相互作用;③腳手架區(qū)域是Caveolin寡聚化結(jié)構(gòu)一功能區(qū)域,其可能影響Caveolin-1與分子間的相互作用。Caveolin-2和Caveolin-3中也具有Caveolin-1中發(fā)夾樣的拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu)[3]。

1.2Caveolin的生物學(xué)功能 Caveolin除了在結(jié)構(gòu)上是Caveolae的骨架蛋白以外,還參與Caveolae介導(dǎo)的生物學(xué)功能,所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)取決于組織細(xì)胞的特異性、構(gòu)成Caveolin的亞型以及配體受體等。

1.2.1參與Caveolae的形成 通過(guò)細(xì)胞剔除Caveolin-1基因和轉(zhuǎn)染Caveolae分子研究發(fā)現(xiàn),Caveolin-1可介導(dǎo)Caveolae的構(gòu)成,通過(guò)寡聚化結(jié)構(gòu)域Caveolin-1與Caveolin-2形成的異源寡聚體對(duì)于Caveolae的正確形成以及生物學(xué)功能具有重要作用[4]。

1.2.2參與大分子物質(zhì)的運(yùn)輸 髓鞘中含有的膽固醇占髓鞘總量的25%,Caveolin-1有助于膽固醇的流入與流出;參與病毒的轉(zhuǎn)運(yùn);毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的Caveolin-1可能參與血腦屏障中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。另外,位于成纖維細(xì)胞中的Caveolin-1能以可溶性形式存在細(xì)胞質(zhì)中,與熱激蛋白56等形成伴侶復(fù)合物,將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到胞膜[5-6]。

1.2.3參與并調(diào)控多種細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) 到目前為止,研究發(fā)現(xiàn)Caveolin-1參與調(diào)控多種信號(hào)分子的轉(zhuǎn)導(dǎo),如Caveolin-1可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶所介導(dǎo)的信息傳遞[7];Caveolin-1的缺失可能影響細(xì)胞間的縫隙連接而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞信息向后傳遞中斷[8];Caveolin-2通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),參與內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[9]。

在胰島素信號(hào)傳遞過(guò)程中,研究證實(shí)在2型糖尿病小鼠肝臟中過(guò)表達(dá)Caveolin-1能降低空腹血糖,改善胰島素抵抗,增強(qiáng)糖原合成酶的表達(dá),下調(diào)糖異生關(guān)鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸激酶的表達(dá)[10]。

通過(guò)基因剔除和轉(zhuǎn)染研究發(fā)現(xiàn),Caveolin家族分子參與了糖尿病[11]、動(dòng)脈粥樣硬化[12]、周圍神經(jīng)病變[13]等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展,有關(guān)其在各疾病中的具體作用還需進(jìn)一步研究。

2 Caveolin與糖尿病神經(jīng)病理性疼痛

糖尿病神經(jīng)病理性疼痛是臨床上常見(jiàn)的由于周圍神經(jīng)病變而引發(fā)的疼痛,是晚期糖尿病患者的主要并發(fā)癥之一,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前臨床上無(wú)有效的治療措施。

2.1Caveolin-1與施萬(wàn)細(xì)胞 糖尿病導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病病變除了軸突發(fā)生退行性病變外,構(gòu)成有髓神經(jīng)元髓鞘的施萬(wàn)細(xì)胞(schwann cell,SCs)也發(fā)生了異常改變,軸突可通過(guò)SCs來(lái)調(diào)控髓鞘的厚度[14],但SCs的形態(tài)和功能的異常并非全部由于軸突的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn),在成熟的髓鞘SCs中發(fā)現(xiàn)有大量的Caveolin-1表達(dá)[15],髓鞘堿性蛋白是髓鞘SCs的標(biāo)志,通過(guò)染色發(fā)現(xiàn)Caveolin-1和髓鞘堿性蛋白表達(dá)于同一位點(diǎn)[16]。隨著髓鞘的生長(zhǎng)發(fā)育,SCs中的Caveolin-1逐漸增多[17]。而在高血糖環(huán)境中培養(yǎng)有髓感覺(jué)神經(jīng)纖維,檢測(cè)軸突標(biāo)志物9.5蛋白基因產(chǎn)物含量,發(fā)現(xiàn)軸突標(biāo)志物9.5蛋白基因產(chǎn)物含量并沒(méi)有明顯減少[18],但SCs已經(jīng)發(fā)生去分化,因此在調(diào)控SCs中,軸突可能只是其中的參與者之一,而Caveolin-1可能參與了SCs的去分化,也暗示SCs的病變可能先于軸突。

除了SCs,研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中也有Caveolin-1的表達(dá),可調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)[17]。由此推測(cè),表達(dá)于SCs膜上的Caveolin-1可能參與了糖尿病導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病病變,從而引起疼痛的病理生理過(guò)程。

2.2Caveolin-1通過(guò)SCs膜上ErbB受體參與周圍神經(jīng)病變 SCs的生長(zhǎng)發(fā)育有賴于神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白,SCs膜上erbB受體與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)合有助于SCs的生長(zhǎng)、發(fā)育和分化[19-20]。研究顯示,改變神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白Ⅲ型基因的表達(dá)會(huì)影響髓鞘的厚度[21]。Guertin等[22]通過(guò)短時(shí)間內(nèi)增加ErbB2受體的表達(dá)發(fā)現(xiàn),SCs發(fā)生了退行性病變。在非糖尿病神經(jīng)病變的動(dòng)物模型中,增加SCs膜上的ErbB2后,神經(jīng)元的傳導(dǎo)速度減慢,機(jī)械性痛閾值下降,發(fā)生了脫髓鞘等周圍神經(jīng)病變[13]。在軸索顯微外科手術(shù)和麻風(fēng)桿菌感染后發(fā)生的快速脫髓鞘病變[22-23]與ErbB2受體酪氨酸激酶活化介導(dǎo)的絲裂原蛋白激酶激活有關(guān)[24],通過(guò)抑制絲裂原蛋白激酶的激活能改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度[25]。此外,Dobrowsky等[16]發(fā)現(xiàn),ErbB2受體與配體結(jié)合后可以使受體酪氨酸激酶活化,繼而引發(fā)磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)通路的激活,磷脂酰肌醇3激酶能否促進(jìn)SCs形成髓鞘以及髓鞘標(biāo)志蛋白的表達(dá)與細(xì)胞所處的生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期相關(guān)。在糖尿病誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變的動(dòng)物模型中,構(gòu)成脊髓后角的神經(jīng)纖維發(fā)生脫髓鞘病變,髓鞘蛋白大量消失,SCs數(shù)量減少,細(xì)胞膜上的Caveolin-1表達(dá)明顯下調(diào),而ErbB2受體明顯上調(diào)[26]。糖尿病導(dǎo)致的Caveolin-1表達(dá)下調(diào)具有特異性,具體機(jī)制目前尚不清楚。滲透性損傷不是細(xì)胞膜上的Caveolin-1表達(dá)明顯下調(diào)的原因,已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)用L-葡萄糖或甘露醇改變SCs的內(nèi)環(huán)境并不能模擬高血糖導(dǎo)致的Caveolin-1下降[27]。在SCs中Caveolin-1表達(dá)下調(diào)可能與糖代謝終末期代謝產(chǎn)物有關(guān)。N-乙酰葡糖胺被O-N-乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶作用后,通過(guò)基因特異性的方式可抑制Caveolin-1的轉(zhuǎn)錄[28],神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過(guò)神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體p75能激活c-Jun氨基末端激酶,激活后的c-Jun氨基末端激酶參與抵抗高血糖導(dǎo)致的Caveolin-1下調(diào)[27]。Caveolin-1基因剔除的小鼠ErbB2受體也出現(xiàn)了明顯上調(diào),周圍神經(jīng)病變也明顯加重[29]。因而猜測(cè),Caveolin-1可能通過(guò)負(fù)調(diào)控ErbB2參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理生理過(guò)程。有文獻(xiàn)報(bào)道,Caveolin-1可通過(guò)直接或間接方式抑制ErbB2受體酪氨酸激酶激活,進(jìn)而阻斷神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白與ErbB2受體結(jié)合后導(dǎo)致的絲裂原蛋白激酶激活,從而改善脊髓后角有髓神經(jīng)元的脫髓鞘病變[30]。因此,認(rèn)為Caveolin-1對(duì)ErbB2受體的負(fù)調(diào)控可以保護(hù)神經(jīng)元防止其發(fā)生脫髓鞘病變,進(jìn)而避免周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。

2.3磷酸化的Caveolin-1促進(jìn)S100B蛋白與糖基化終產(chǎn)物受體的結(jié)合維持SCs的正常形態(tài) S100B蛋白與糖基化終產(chǎn)物受體的結(jié)合有助于維持SCs的形態(tài)。有文獻(xiàn)報(bào)道,Src家族可以磷酸化Caveolin-1,磷酸化的Caveolin-1能夠促進(jìn)S100B與糖基化終產(chǎn)物受體的結(jié)合,維持SCs的正常形態(tài)[31]。在糖尿病誘發(fā)的周圍神經(jīng)發(fā)生病變的情況下,SCs中的Caveolin-1是下調(diào)的,其正常形態(tài)難以維持,進(jìn)而可能參與了周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。此外,在毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞中存在的Caveolin-1可以參與物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn),當(dāng)血腦屏障通透性發(fā)生病變時(shí),毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的Caveolin-1表達(dá)也增多,進(jìn)而有可能導(dǎo)致通常不能透過(guò)血腦屏障的物質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)炎性反應(yīng)[32]。

2.4Caveolin-3與周圍神經(jīng)病變 Caveolin-3是Caveolin家族的成員之一,臨床研究發(fā)現(xiàn)編碼Caveolin-3的基因發(fā)生突變與肢體遠(yuǎn)端感覺(jué)缺失有關(guān)[33]。亞細(xì)胞膜上含有受體酪氨酸激酶,突變后的Caveolin-3可能與高爾基體等亞細(xì)胞膜上的受體酪氨酸激酶結(jié)合,激活蛋白激酶B26和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2,進(jìn)而引發(fā)周圍神經(jīng)病變[34]。目前還未發(fā)現(xiàn)有關(guān)Caveolin家族其他成員突變后對(duì)周圍神經(jīng)影響的相關(guān)報(bào)道。

3 小 結(jié)

Caveolin家族成員分子參與機(jī)體的多種生命活動(dòng),尤其是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。盡管在周圍神經(jīng)病變中發(fā)現(xiàn)有Caveolin家族成員的參與,但對(duì)于Caveolin家族分子為何會(huì)減少、基因?yàn)楹瓮蛔円约癈aveolin分子引發(fā)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的改變對(duì)周圍神經(jīng)病變病理生理的影響目前仍不清楚,隨著研究的深入,有關(guān)Caveolin/Caveolae在糖尿病神經(jīng)病變中的作用機(jī)制越來(lái)越明確,對(duì)于糖尿病神經(jīng)病變的病因研究和臨床藥物治療,尤其是Caveolin/Caveolae靶向藥物的研發(fā),都具有十分積極的作用。

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