劉 震(綜述)，阮 林(審校)

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，南寧 530021)

隨著學科的不斷發(fā)展，麻醉已經(jīng)逐漸告別了“單純麻醉”的時代，開始討論麻醉與免疫、器官保護等方面的關(guān)系，麻醉與腫瘤生物學的關(guān)系也同樣值得關(guān)注。阿片類藥物在惡性腫瘤的治療中可用于術(shù)前用藥、麻醉輔助用藥，也是復合全麻的主要組成部分，還被廣泛用于術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛和治療晚期癌痛。隨著阿片類藥物在腫瘤治療上的廣泛使用，人們越來越關(guān)心其除了鎮(zhèn)痛以外對腫瘤細胞的影響。該文針對一些常見的阿片類藥物對惡性腫瘤細胞及其微環(huán)境的影響進行綜述，以便為臨床治療提供參考。

1 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤微環(huán)境

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個包含多基因、多步驟、多階段的復雜過程，細胞凋亡在這個過程中主要起負性調(diào)節(jié)作用，可以抑制腫瘤細胞的快速生長[1]。對于惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、細胞凋亡的抑制與細胞過度增殖相比發(fā)揮著更為重要的作用[1-2]。因此，就形成了目前治療惡性腫瘤的基本理念，提高細胞凋亡/增殖比值并對腫瘤細胞凋亡失衡采取干預性調(diào)節(jié)，很多新的抗癌藥物的作用機制就是誘導腫瘤細胞的凋亡[3]。最近的實驗結(jié)果表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展并不只發(fā)生于腫瘤細胞本身，這是一種由多種異形細胞和相關(guān)的復雜組織相互作用形成的結(jié)果，因此就產(chǎn)生了腫瘤微環(huán)境的概念[4]，即腫瘤局部浸潤的免疫細胞、間質(zhì)細胞及所分泌的活性介質(zhì)等與腫瘤細胞共同構(gòu)成的局部內(nèi)環(huán)境。腫瘤細胞調(diào)整和維持自身生存及發(fā)展的條件主要是通過自分泌和旁分泌的形式來實現(xiàn)的。此外，全身和局部組織的結(jié)構(gòu)、功能、代謝、分泌和免疫發(fā)生變化也會對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生一定的影響。腫瘤與腫瘤微環(huán)境既是相輔相成又是相互拮抗的，這是現(xiàn)代腫瘤生物學研究領(lǐng)域的一個核心問題。腫瘤微環(huán)境中包含多種不同類型的細胞，其中免疫細胞抗腫瘤效應的下調(diào)與惡性腫瘤的進展、新生血管的形成及向特定部位的轉(zhuǎn)移有很大的關(guān)聯(lián)[5]。

2 阿片類藥物對腫瘤及其微環(huán)境的影響

2.1嗎啡 Tegeder等[6]證實，10 μmol/L以上的嗎啡即可抑制腺癌細胞增殖，主要機制是對腫瘤細胞周期的影響，使腫瘤細胞不能從G1期進入S期。一些學者認為，p53基因與嗎啡的抗腫瘤細胞增殖效應密切相關(guān)[7]。因為在裸鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，嗎啡可以對乳腺癌MCF-7細胞和乳腺癌MDA-MB-231細胞的增殖產(chǎn)生明顯的抑制，這兩種細胞都表達p53基因，但是嗎啡對結(jié)腸癌HT-29細胞(不表達p53基因)沒有影響。而p53基因正是通過使細胞停滯在G1期，抑制DNA合成及誘導DNA修復來調(diào)控細胞增殖的。進一步的研究表明，嗎啡可通過下調(diào)人胃癌MGC-803細胞E2F-1基因的表達和上調(diào)p53基因的表達，抑制胃癌細胞增殖并促進胃癌細胞凋亡[8]。嗎啡還可以抑制腫瘤壞死因子(如腫瘤壞死因子α)的釋放和腫瘤壞死因子信使RNA的表達，從而在體外可以誘導許多癌細胞系的凋亡[9]。嗎啡除了直接對腫瘤細胞的生長產(chǎn)生干預外，也可以通過作用于影響腫瘤生長的中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)來影響腫瘤細胞及其微環(huán)境[10]。

Biki等[11]對侵襲性前列腺癌患者術(shù)后復發(fā)率的研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外鎮(zhèn)痛聯(lián)合全身麻醉前列腺癌者的復發(fā)率較全身麻醉聯(lián)合阿片鎮(zhèn)痛者低。長時間使用大劑量的嗎啡可抑制T、B淋巴細胞和自然殺傷細胞的增殖，并降低細胞因子(如白細胞介素2、白細胞介素4、白細胞介素6)的產(chǎn)生[12-13]。另外,腫瘤血管的生成是腫瘤生長的一個關(guān)鍵因素，不僅可以把營養(yǎng)和氧氣運送到腫瘤及其微環(huán)境，還為腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)和轉(zhuǎn)移提供通路，因此與腫瘤的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系。Gupta等[14]在實驗中發(fā)現(xiàn)，在長期的嗎啡使用過程中，腫瘤細胞內(nèi)環(huán)加氧酶2的表達增加，進一步促進了前列腺素的生成，最終導致新生血管的生成，促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。嗎啡也可以抑制乳腺癌細胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)其主要的機制是通過作用于促分裂素原活化蛋白激酶、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶蛋白激酶磷酸化通路來激活血管內(nèi)皮細胞，促進新生血管的生成[15-16]。

2.2芬太尼 有學者已經(jīng)指出，芬太尼能誘導人乳腺癌細胞株MCF-7發(fā)生凋亡，進一步研究發(fā)現(xiàn)，B細胞淋巴瘤2相關(guān)X蛋白(Bax)和B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)基因分別是重要的促進凋亡和抑制凋亡的基因，影響細胞凋亡或存活的重要因素之一就是Bax和Bcl-2的比值，Bax的上調(diào)或者Bcl-2的下調(diào)都能促進多種腫瘤細胞的凋亡，而芬太尼正是通過改變Bax和Bcl-2的基因表達來發(fā)揮作用的[17]。芬太尼還可通過降低胃癌MGC-803細胞的遷移能力使腫瘤細胞向周圍組織浸潤性生長并向遠處轉(zhuǎn)移的潛力降低，這可能是通過上調(diào)PTEN的表達來實現(xiàn)的，PTEN是最早發(fā)現(xiàn)的具有磷酸酶活性的抑癌基因[18]。

芬太尼可降低自然殺傷細胞的殺傷活性進而抑制機體的免疫功能，這與其劑量相關(guān)。有學者研究了芬太尼對食管癌患者術(shù)前、術(shù)后T淋巴細胞亞群和自然殺傷細胞的影響。結(jié)果證實，患者機體免疫均受到芬太尼不同程度的抑制，這種抑制作用在使用較大劑量(20 μg/kg)的情況下，無論在強度和時間上都是比較顯著的[19]。

2.3舒芬太尼 舒芬太尼作為一種新合成的μ受體激動劑，不良反應較嗎啡和芬太尼少，且不易引起藥物蓄積而避免呼吸抑制等嚴重并發(fā)癥。最近的研究表明，舒芬太尼對腫瘤的影響與使用的濃度密切相關(guān)，在臨床常用的有效血藥濃度范圍內(nèi)舒芬太尼對人肝癌細胞株HepG2細胞增殖與細胞凋亡的影響并不明顯，但隨著濃度不斷增加，人肝癌細胞株HepG2細胞的增殖受到舒芬太尼濃度依賴性抑制，大部分細胞被阻滯在G0/G1期[20]。舒芬太尼對腫瘤細胞的微環(huán)境及免疫功能的影響除了抑制免疫細胞的增殖和活性外，還能對Th細胞亞群產(chǎn)生影響，Th1和Th2兩個細胞亞群之間的平衡在免疫反應及免疫介導的損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近期的一些研究表明，達到鎮(zhèn)痛血漿濃度時舒芬太尼對Th分化并沒有明顯影響，但進一步增大藥物濃度，Th2細胞亞群比例上升，Th1細胞亞群比例開始下降，出現(xiàn)了向Th2細胞分化占優(yōu)勢的傾向[21]。

2.4瑞芬太尼 瑞芬太尼包含一個獨特的化學結(jié)構(gòu)，即不穩(wěn)定的甲基酯，血液和組織中的非特異酯酶很容易將其代謝，因此連續(xù)輸注無蓄積，同時半衰期也是相當穩(wěn)定的，無論輸注時間多長，均為3～5 min。體外試驗表明，當終濃度≥5 μg/L時，瑞芬太尼可對人肺癌A549細胞的活力產(chǎn)生濃度依賴性抑制，其機制是誘導細胞凋亡并使細胞周期停滯于G2/M期[22]。Valien等[23]通過對60例行經(jīng)腹子宮切除術(shù)患者血中白細胞總數(shù)和淋巴細胞亞群數(shù)量的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后大部分患者的淋巴細胞亞群減少，一直持續(xù)到術(shù)后24 h。瑞芬太尼代謝快，不會在機體內(nèi)產(chǎn)生蓄積，所以即使其對免疫功能有抑制作用，免疫細胞數(shù)量和功能也會很快恢復。還有研究者發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼通過影響正常人離體外周血中白細胞介素6和腫瘤壞死因子α的表達進而產(chǎn)生免疫抑制作用[24]。

2.5其他阿片類藥物 弱阿片受體激動劑曲馬多有腎上腺能和組胺能激動作用，在動物和臨床試驗中都表現(xiàn)出對細胞介導免疫的保護作用。在一項對宮頸癌手術(shù)的研究中，術(shù)后給予患者10 mg嗎啡或100 mg曲馬多，發(fā)現(xiàn)兩組患者T淋巴細胞的增殖均受到抑制，但是曲馬多組恢復得更快，而且還發(fā)現(xiàn)該組自然殺傷細胞的活力明顯增加[25]。通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺與曲馬多的這種免疫保護作用有關(guān)。有實驗表明，阿片受體部分激動劑丁丙諾啡可通過降低手術(shù)對大鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸、自然殺傷細胞活性的影響來減少轉(zhuǎn)移克隆的數(shù)量[26]。但它同時也能阻滯自然殺傷細胞釋放干擾素γ和細胞壞死因子α等，從而影響自然殺傷細胞對腫瘤的殺傷能力[27]。

3 結(jié) 語

阿片類藥物與腫瘤的關(guān)系極為復雜，阿片類藥物通過直接影響腫瘤細胞及其所在的微環(huán)境來抑制腫瘤的生長。部分阿片類藥物也可促進腫瘤的生長和引起腫瘤復發(fā)，其原因可能是抑制了人體的細胞免疫反應。造成這些不同結(jié)果的原因可能是體內(nèi)和體外實驗的差異，也可能與所用藥物劑量濃度和腫瘤細胞的種類有關(guān)。但由于缺乏進一步的基礎(chǔ)研究，這些也只是推測。因此，今后必須加深對這方面的研究，為腫瘤患者的麻醉與鎮(zhèn)痛提供更可靠的理論依據(jù)。

[1] Clark MJ,Robien K,Slavin JL.Efect ofprebintics on biomarkers of colorectal cancer in humans：a systematic review[J].Nutr Rev,2012,70(8):436-443.

[2] Wu M,Perroud TD,Srivastava N,etal.Microfluidically unified cell culture,sample preparation,imaging and flow cytometry for measurement of cell signaling pathways with single cell resolution[J].Lap Chip,2012,12(16):2823-283.

[3] Nicholson DW,Thornberry NA.Apopotosis:life and death decisions[J].Science,2007,299(6):214-215.

[4] Bissell MJ,Radisky DC,Rizki A,etal.The organizing principle:microenvironmental in the normal and malignant breast[J].Differentiation,2002,70(9):537-546.

[5] Albini A,Sporn MB.The tumour microenvironment as a target for chemoprevention[J].Nat Rev Cancer,2007,7(2):139-147.

[6] Tegeder I,Grosch S,Schmidtko A,etal.G protein-independent G1 cell cycle block and aoptosis with morphine in adenocarcinoma cells:involvement of p53 phosphory1ation[J].Cancer Res,2003,63(8):1846-1852.

[7] 姚路禹,洪敏,劉暢.嗎啡對C6神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤p53及Bcl-2蛋白質(zhì)水平的影響[J].吉林大學學報:醫(yī)學版,2004,30(3):14.

[8] 覃怡,唐小曼,廖淳杰,等.嗎啡對人胃癌MGC-803細胞p53mRNA和E2F-1mRNA表達的影響[J].中華麻醉學雜志,2010,30(7):840-842.

[9] Miyagi T,Chuang LF,Lam KM,etal.Opioids suppress chemokine mediated migration of monkey neutrophils and monocytes-an instant response[J].Immunopharmacol,2000,47(1):53-62.

[10] Gach K,Wyrebska A,Fichna J,etal.The role of morphine in regulation of cancer cell growth[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2011,384(3):221-230.

[11] Biki B,Mascha E,Mofiarty DC.Anesthetic technique for radical prostatectomy surgery affects cancer recurrence:a retrospective analysis[J].Anesthesiol,2008,109(2):180-187.

[12] Eisenstein TK,Rahim RT,Feng P,etal.Effects of opioid tolerance and withdrawal on the immune system[J].J Neuroimmune Pharmacol,2006,1(3):237-249.

[13] Ballard KA,Pellegrino TC,Alonzo NC,etal.Enhanced immune sensitivity to stress following chronic morphine exposure[J].J Neuroimmune Pharmacol,2006,1(1):106-115.

[14] Gupta K,Kshirsagar S,Chang L,etal.Morphine stimulates angiogenesis by activating proangiogenic and survival-promoting signaling and promotes breast tumor growth[J].Cancer Res,2002,62(15):4491-4498.

[15] Koodie L,Ramakrishnan S,Roy S.Morphine suppresses tumor angiogenesis through a HIF-1alpha/p38MAPK pathway[J].Am J Pathol,2010,177(2):984-997.

[16] Martin JL,Charboneau R,Barke RA,etal.Chronic morphine treatment inhibits LPS-induced angiogenesis:implications in wound healing[J].Cell Immunol,2010,265(2):139-145.

[17] 丁漢琳,張咸偉,張傳漢.芬太尼影響MCF-7細胞凋亡的實驗研究[J].實用醫(yī)學雜志,2004,20(12):1351-1353.

[18] 管恩健,覃怡,利莉，等.嗎啡和芬太尼對人胃癌MGC-803細胞遷移能力的影響[J].中華實驗外科雜志,2012,11(29):2178-2179.

[19] 李偉,湯惠珍,蔣艷波，等.不同劑量芬太尼對食管癌根治術(shù)患者術(shù)前術(shù)后T淋巴細胞亞群、NK細胞的影響[J].癌癥,2003,22(6):634-636.

[20] 楊金鳳,孫瑛瑋,孫輝平，等.舒芬太尼對體外培養(yǎng)HepG2細胞增殖及細胞凋亡的影響[J].腫瘤藥學,2011,1(2):121-124.

[21] 陳平,黃亞輝,金文杰，等.舒芬太尼或氯胺酮預先給藥對成人靜脈血輔助性T淋巴細胞分化的影響[J].中華麻醉學雜志,2006,5(26):397-400.

[22] 邢玉英,孟俊青,徐紅萌，等.芬太尼和瑞芬太尼對人肺癌A549細胞活力的影響[J].中華麻醉學雜志,2012,32(7):817-819.

[23] Valien JL,Hemando AN,Gasc6nAH,etal.Cellular immune response to 3 anesthetic techniques for simple abdominal hysterectomy[J].Rev Esp Anestesiol Reanim,2007,54(9):523-528.

[24] Schomberg D,Olson JK.Immune responses of microglia in the spinal cord:contribution to pain states[J].Exp Neurol,2012,234(2):262-270.

[25] Franchi S,Panerai AE,Sacerdote P.Buprenorphine ameliorates the effect of surgery on hypothalamus-pituitary-adrenal axis,natural killer cell activity and metastatic colonization in rats in comparison with morphine or fentanyl treatment[J].Brain Behav Immun,2007,21(6):767-774.

[26] 吳云,王焱林,劉茂春,等.瑞芬太尼和芬太尼對LPS誘導的細胞因子的影響[J].武漢大學學報:醫(yī)學版,2006,27(4):465-467.

[27] Martins LC,Rocha NP,Torres KC,etal.Disease-specific expression of the serotonin-receptor 5-HT(2C) in natural killer cells in Alzheimer′s dementia[J].J Neuroimmunol,2012,251(2):73-79.