張仲林，鐘 玲，袁明勇※，唐春梅(綜述)，凌保東(審校)

(1.四川省高校結構特異性小分子藥物重點實驗室，成都 610083； 2.成都醫(yī)學院藥學院，成都 610083)

變應性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是指機體在接觸變應原后主要由免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E介導的致敏介質(zhì)釋放，并有多種免疫活性細胞和細胞因子共同參與所致的鼻黏膜非感染性炎性疾病，患者伴有高水平的血清過敏原特異性IgE和嗜酸性粒細胞增多。AR可導致許多疾病和勞動力喪失，其發(fā)病率高且呈上升趨勢，現(xiàn)已成為國際關注性疾病。傳統(tǒng)觀點認為，AR是由Th1/Th2免疫反應的失衡引發(fā)，以鼻黏膜Th2免疫反應占優(yōu)勢的變應性炎癥[1]。研究發(fā)現(xiàn)，Treg細胞在過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用,Treg細胞極其復雜，涉及多種細胞因子和炎性遞質(zhì),一直以來都是研究的熱點[2]。直到2005年認識到產(chǎn)生白細胞介素(interleukin,IL)17的Th17細胞是一類起負調(diào)節(jié)作用的CD4+、CD25+T細胞亞群，可抑制免疫反應和維持機體的耐受[3]。后來通過對AR發(fā)病機制更深入的研究，發(fā)現(xiàn)其機制已經(jīng)由Th1/Th2細胞模式擴展到Th1/Th2/Th17和Treg細胞模式[4]。在AR發(fā)生與發(fā)展中，這4種不同T細胞亞群的相關細胞因子都發(fā)揮了重要的作用，該文就這方面的研究進展予以綜述。

1 Th1細胞相關細胞因子

Th1細胞是初始T細胞在IL-12刺激下分化而成的免疫細胞，其主要增強吞噬細胞介導的抗感染免疫，特別是抗胞內(nèi)病原體的感染。Th1細胞產(chǎn)生的干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)因子是重要的抗炎因子。IFN-γ由Th1細胞產(chǎn)生，是巨噬細胞活化必不可少的細胞因子，它能使吞噬細胞吞噬和殺傷病原體的活力增強，同時促進IgG的生成。IFN-γ能夠抑制IL-4誘導的IgE的合成，從而抑制體內(nèi)IgE的生成[5]。IL-12是一種多功能細胞因子，通過促進IFN-γ的生產(chǎn)和擴散，增強自然殺傷細胞和T細胞的殺傷活性，來誘導細胞免疫[6]。它誘導Th1細胞分化的同時抑制產(chǎn)生Th2細胞，增強Th1細胞型免疫應答[7]。試驗研究表明，AR患者血清IL-12水平顯著降低[8]?？梢?，Th1細胞因子主要為IL-12所驅(qū)動誘發(fā)，主要分泌IL-2、IFN-γ、腫瘤壞死因子β等，其功能為參與調(diào)節(jié)細胞免疫、輔助細胞毒性T細胞分化、介導細胞免疫應答、參與遲發(fā)型超敏反應等，從而導致AR的發(fā)生與發(fā)展。

2 Th2細胞相關細胞因子

Th2細胞是初始T細胞在IL-4刺激下分化而成的免疫細胞，其主要對抗細胞外多細胞寄生蟲的免疫反應。Th2細胞分泌的IL-13和IL-4是AR中重要的炎性因子，同時還存在一些Th2細胞的重要調(diào)節(jié)因子(如IL-33)。研究發(fā)現(xiàn)，AR患者外周血中Th2細胞因子IL-4、IL-13等分泌增多，同時出現(xiàn)局部嗜酸性粒細胞浸潤[9]。IL-4是專屬的IgE同型轉(zhuǎn)換因子，它可以促進免疫球蛋白類轉(zhuǎn)換為IgG和IgE[10]；并且刺激IgE的基因重組和IgE的信使RNA的轉(zhuǎn)錄，從而增強B細胞的IgE產(chǎn)生，使免疫系統(tǒng)對小量抗原刺激發(fā)生免疫應答[11]。在人體內(nèi)，IL-13增殖B細胞和促進IgE的合成、促進血管細胞黏附分子1的表達等，亦可直接作用于嗜酸性粒細胞，包括促進嗜酸性粒細胞的存活、活化和募集,從而在IgE和嗜酸性粒細胞介導的炎性反應中發(fā)揮重要作用[12]。IL-9能夠募集嗜酸性粒細胞，并且通過抑制嗜酸性粒細胞的凋亡和促進IL-5介導的嗜酸性粒細胞的成熟來誘導嗜酸性粒細胞介導的免疫反應，從而導致AR的發(fā)生、發(fā)展[13]。IL-33是一種促炎細胞因子，能誘導Th2細胞炎性反應,增強IL-5和IL-13的局部水平[14]；它不僅可以促進Th2細胞因子的產(chǎn)生[15]，還作為Th2細胞的趨化因子[16]。此外，IL-33通過直接影響先天性或獲得性免疫細胞，不僅可以增強Th2細胞免疫，在一定條件下也可以促進IFN-γ的產(chǎn)生，增強Th1細胞免疫，這與IL-1家族的另一個細胞因子IL-18的功能活性相似[17]。IL-33能夠增強自然殺傷細胞和恒定自然殺傷T細胞產(chǎn)生IFN-γ[18]，特別是在IL-12存在的條件下[19]。IL-33與其受體ST2結合后激活核因子κB和絲裂原激活蛋白激酶，誘導Th2細胞產(chǎn)生細胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)，導致黏膜器官發(fā)生嚴重的病理學改變[20]。IL-33通過與其受體ST2結合，發(fā)揮其增強Th2細胞免疫反應的效應，在AR患者的鼻上皮IL-33和ST2的表達顯著升高[21]，可見，Th2細胞因子主要為IL-4所驅(qū)動誘發(fā)，其主要執(zhí)行細胞因子是IL-4、IL-5、IL-13，其最重要的執(zhí)行細胞為肥大細胞、嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞。Th2細胞免疫反應對應的是第Ⅰ型自體免疫疾病，即過多的Th2細胞因子將激活肥大細胞及嗜酸性粒細胞，從而導致AR的發(fā)生與發(fā)展。

3 Th17細胞相關細胞因子

分泌IL-17的Th17細胞是一種獨特的Th細胞亞群，IL-17是Th17細胞分泌的重要促炎因子，通過激活促炎因子和調(diào)節(jié)Th2細胞因子IL-5來調(diào)控AR的發(fā)生與發(fā)展。IL-17包括(IL-17A～F)6種細胞因子。IL-17具有強烈的促炎作用，它能誘導促炎細胞因子(如IL-6、腫瘤壞死因子)和趨化因子(如單核細胞趨化蛋白1、巨噬細胞炎性蛋白2)及基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，引起組織細胞浸潤和組織破壞[22]。在Th17細胞因子中，IL-17A在AR發(fā)展中的作用最為重要。IL-17A能促進中性粒細胞的增殖并抑制其凋亡，還能促進樹突狀細胞的成熟。在AR模型小鼠體內(nèi)IL-17A的缺乏會抑制IL-5的產(chǎn)生，降低鼻腔灌洗液中IL-5的水平。IL-23和IL-27都是IL-12的家族成員，在Th17細胞活化中起著重要作用[23]。Oppmann等[24]發(fā)現(xiàn)并命名了IL-23，它是IL-12家族的新成員，與IL-12有著共同的P40亞單位。IL-23由樹突狀細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，它能活化Th17細胞表達炎性細胞因子(如IL-17等)和趨化因子[25]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺乏IL-23時幾乎沒有Th17細胞存在，IL-23的缺乏雖然不影響Th17細胞的正常產(chǎn)生，卻使其不能擴展和存活[26]。因此，IL-23不是Th17細胞分化的必需因子，卻是Th17細胞存活、繁殖的重要因子[27]。在誘導Th17細胞分化過程中，細胞因子IL-6、IL-21和IL-23在不同階段起作用，首先是IL-6上調(diào)IL-21，然后IL-6和IL-21上調(diào)IL-23受體，最后由IL-23上調(diào)Th17的效應功能和增加致病性[28]。IL-27是一種異源二聚體細胞因子，由激活的抗原呈遞細胞所分泌[29]。它通過促進幼稚CD4+T細胞向Th1方向分化而促成炎癥[30]；與此相反，它又抑制幼稚CD4+T細胞向Th2和Th17方向分化并促進分泌IL-10的Treg細胞的發(fā)育和分化而抑制炎癥[31]。IL-27通過拮抗轉(zhuǎn)化生長因子β和IL-6對幼稚CD4+T細胞的作用，幾乎可以完全抑制其分化為Th17細胞，但是對于已經(jīng)分化為Th17細胞的功能影響很小[32]。此外，IL-6和IL-21在Th17細胞的發(fā)展中也起著重要的作用，IL-6和IL-21通過誘導IL-23受體的表達來促進Th17細胞的分化[33]?？梢?，Th17細胞主要由IL-6及轉(zhuǎn)化生長因子β所驅(qū)動誘發(fā)，其主要的執(zhí)行細胞因子是IL-1、IL-6以及腫瘤壞死因子α，其最重要的執(zhí)行細胞為嗜中性粒細胞、B細胞及CD4+T細胞等，最終能有效地介導中性粒細胞的興奮過程，從而有效地介導變應性鼻炎組織的炎性反應。

4 Treg細胞在AR中的作用

Treg細胞是一類起負調(diào)節(jié)作用的CD4+、CD25+T細胞亞群，以叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3作為其特征性標志，而叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3同時也參與其分化和發(fā)育[34]。Treg細胞通過一些機制(如分泌IL-10等)誘導免疫耐受[35]，通過抑制自身反應性T細胞的免疫反應，抑制T細胞的活化及促進某些抑制性細胞因子的分泌等，在外周免疫耐受的維持中發(fā)揮重要作用[36]。IL-10由單核吞噬細胞、自然殺傷細胞、1型調(diào)節(jié)性T細胞、Th1和Th2細胞產(chǎn)生，它在T細胞的反應中作為細胞增殖和細胞因子的抑制劑[37]。IL-10是抑制性的細胞因子，它能抑制IgE同時提高IgG4的產(chǎn)生[38]。IL-10通過以上方式來發(fā)揮其在AR中的免疫抑制作用，減少炎癥對組織的損傷。Collison等[39]發(fā)現(xiàn)了又一個抑制性的細胞因子IL-35，它是IL-2家族的新成員，IL-35由Treg細胞分泌，它主要的功能是抑制效應T細胞的活性。雖然IL-35與IL-12細胞因子家族其他成員有相同的結構基礎和配體，但在其產(chǎn)生和生物學特性方面有所不同。IL-35不同于其他家族成員由多種抗原呈遞細胞產(chǎn)生，它僅由Treg細胞分泌；實驗研究表明，IL-35能夠促進Th1和Treg細胞的增殖，另一方面又能抑制Th17細胞的分化，從而發(fā)揮其免疫抑制的作用[40]?？梢?，Treg細胞與自身免疫性疾病的發(fā)生關系密切，其異常表達可導致自身免疫性疾病，主要通過直接影響其他Th1、Th2細胞的相關因子，間接導致AR的發(fā)生與推動AR病情發(fā)展。

5 展 望

AR發(fā)生、發(fā)展的機制復雜，擴展后的Th1/Th2/Th17/Treg細胞模式更有助于對疾病更深入和全面地理解。在該模式中，細胞因子之間的相互作用錯綜復雜，而目前這方面的研究并不十分明確，多停留在理論探討層面，還未進行更進一步的實驗研究。今后，對Th1/Th2/Th17/Treg細胞模式更深層次的研究，將有助于AR發(fā)病分子機制的探討及AR治療的新作用靶點的發(fā)現(xiàn)。

[1] Park H，Li Z，Yang XO，etal.A distinct lineage of CD4T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J].Nat Immunol,2005，6(11)：1133-1141.

[2] Baars EW，Savelkoul HF.Citrus/Cydonia comp.can restore the immunological balance in seasonal allergic rhinitis-related immunological parameters in vitro[J].Mediators Inflamm，2008，2008：496467.

[3] Harrington LE,Hatton RD,Mangan PR,etal.Interleukin 17-producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages[J].Nat Immoul,2005,6(11):1123-1132.

[4] Milner JD.IL-17 producing cells in host defense and atopy[J].Curr Opin Immunol,2011,23(6):784-788.

[5] Chen X,Liu H,Peng Y,etal.Expression and correlation analysis of IL-4,IFN-γ and FcαRI in tonsillar mononuclear cells in patients with IgA nephropathy[J].Cell Immunol,2014,289(1/2):70-75.

[6] Del VM,Bajetta E,Canova S,etal.Interleukin-12:biological properties and clinical application[J].Clin Cancer Res,2007,13(16):4677-4685.

[7] Haselow K,Bode JG,Wammers M,etal.Bile acids PKA-dependently induce a switch of the IL-10/IL-12 ratio and reduce proinflammatory capability of human macrophages[J].J Leukoc Biol,2013,94(6):1253-1264.

[8] Liang C,Jiang T.Acupoint autohemotherapy for allergic rhinitis and its effect on serum IL-12 and IFN-gamma[J].Zhongguo Zhen Jiu,2012,32(12):1077-1080.

[9] Bousquet J，Khaltaev N，Cruz AA，etal.Allergic rhinitis and its impact on asthma(ARIA) 2008 update(in collaboration with the World Health Organization，GA(2)LEN and AllerGen)[J].Allergy，2008，63(Suppl 86)：8-160.

[10] Kasaian MT,Marquette K,Fish S,etal.An IL-4/IL-13 dual antagonist reduces lung inflammation,airway hyperresponsiveness,and IgE production in mice[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2013,49(1):37-46.

[11] Rana S,Waheed I.Specific post-transcriptional inhibition of mRNA for ligand binding chain of IgE high affinity receptor[J].Mol Biol Rep，2011,38(1):675-681.

[12] Fukuda K,Nishida T,Fukushima A.Synergistic induction of eotaxin and VCAM-1 expression in human corneal fibroblasts by staphylococcal peptidoglycan and either IL-4 or IL-13[J].Allergol Int，2011,60(3):355-363.

[13] Forbes EE,Groschwitz K,Abonia JP,etal.IL-9-and mast cell-mediated intestinal permeability predisposes to oral antigen hypersensitivity[J].J Exp Med,2008,205(4):897-913.

[14] Liew FY,Pitman NI,McInnes IB.Disease-associated functions of IL-33:the new kid in the IL-1 family[J].Nat Rev Immunol，2010，10(2):103-110.

[15] Guo L,Wei G,Zhu J,etal.IL-1 family members and STAT activators induce cytokine production by Th2,Th17,and Th1 cells[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2009,106(32):13463-13468.

[16] Komai-Koma M,Xu D,Li Y,etal.IL-33 is a chemoattractant for human Th2 cells[J].Eur J Immunol，2007,37(10):2779-2786.

[17] Liu Q,Turnquist HR.Implications for Interleukin-33 in solid organ transplantation[J].Cytokine,2013,62(2):183-194.

[18] Bourgeois E,Van LP,Samson M,etal.The pro-Th2 cytokine IL-33 directly interacts with invariant NKT and NK cells to induce IFN-gamma production[J].Eur J Immunol,2009,39(4):1046-1055.

[19] Smithgall MD,Comeau MR,Yoon BR,etal.IL-33 amplifies both Th1-and Th2-type responses through its activity on human basophils,allergen-reactive Th2 cells,iNKT and NK cells[J].Int Immunol,2008,20(8):1019-1030.

[20] Wang X,Podila R,Shannahan JH,etal.Intravenously delivered graphene nanosheets and multiwalled carbon nanotubes induce site-specific Th2 inflammatory responses via the IL-33/ST2 axis[J].Int J Nanomedicine,2013,8:1733-1748.

[21] Kamekura R,Kojima T,Takano K,etal.The role of IL-33 and its receptor ST2 in human nasal epithelium with allergic rhinitis[J].Clin Exp Allergy,2011,42(2):218-228.

[22] Wei P,Hu GH,Kang HY,etal.An aryl hydrocarbon receptor ligand acts on dendritic cells and T cells to suppress the Th17 response in allergic rhinitis patients[J].Lab Invest,2014,94(5):528-535.

[23] Kolls JK,Linden A.Interleukin-17 family members and inflammation[J].Immunity,2004,21(4):467-476.

[24] Oppmann B,Lesley R,Blom B,etal.Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine,IL-23,with biological activities similar as well as distinct from IL-12[J].Immunity,2000,13(5):715-725.

[25] Romagnani S.Human Th17 cells[J].Arthritis Res Ther,2008,10(2):206.

[26] Langrish CL,Chen Y,Blumenschein WM,etal.IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation[J].J Exp Med,2005,201(2):233-240.

[27] Jiang N,Liao W,Kuang X.Effects of emodin on IL-23/IL-17 inflammatory axis,Th17 cells and viral replication in mice with viral myocarditis[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2014,34(3):373-378.

[28] Raveney BJ,Oki S,Yamamura T.Nuclear receptor NR4A2 orchestrates Th17 cell-mediated autoimmune inflammation via IL-21 signalling[J].PLoS One,2013,8(2):e56595.

[29] Holscher C.The power of combinatorial immunology:IL-12 and IL-12-related dimeric cytokines in infectious diseases[J].Med Microbiol Immunol,2004,193(1):1-17.

[30] Yoshimoto T,Yasuda K,Mizuguchi J,etal.IL-27 suppresses Th2 cell development and Th2 cytokines production from polarized Th2 cells:a novel therapeutic way for Th2-mediated allergic inflammation[J].J Immunol,2007,179(7):4415-4423.

[31] El-behi M,Ciric B,Yu S,etal.Differential effect of IL-27 on developing versus committed Th17 cells[J].J Immunol,2009,183(8):4957-4967.

[32] Pot C,Jin H,Awasthi A,etal.Cutting edge:IL-27 induces the transcription factor c-Maf,cytokine IL-21,and the costimulatory receptor ICOS that coordinately act together to promote differentiation of IL-10-producing Tr1 cells[J].J Immunol,2009,183(2):797-801.

[33] Guggino G,Giardina AR,Raimondo S,etal.Targeting IL-6 signalling in early rheumatoid arthritis is followed by Th1 and Th17 suppression and Th2 expansion[J].Clin Exp Rheumatol,2014,32(1):77-81.

[34] Ziegler SF,Buckner JH.FOXP3 and the regulation of Treg/Th17 differentiation[J].Microbes Infect,2009,11(5):594-598.

[35] Peterson RA.Regulatory T-cells:diverse phenotypes integral to immune homeostasis and suppression[J].Toxicol Pathol,2012,40(2):186-204.

[36] Corthay A.How do regulatory T cells works?[J].Scand J Immunol,2009,70(4):326-336.

[37] Li B,Tian L,Diao Y,etal.Exogenous IL-10 induces corneal transplantation immune tolerance by a mechanism associated with the altered Th1/Th2 cytokine ratio and the increased expression of TGF-β[J].Mol Med Rep，2014,9(6):2245-2250.

[38] Yamanaka K,Nakanishi T,Watanabe J,etal.Continuous high-dose antigen exposure preferentially induces IL-10,but intermittent antigen exposure induces IL-4[J].Exp Dermatol，2014,23(1):63-65.

[39] Collison LW,Workman CJ,Kuo TT,etal.The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function[J].Nature,2007,450(7169):566-569.

[40] Niedbala W,Wei XQ,Cai B,etal.IL-35 is a novel cytokine with therapeutic effects against collagen-induced arthritis through the expansion of regulation T cells and suppression of Th17 cells[J].Eur J Immunology,2007,37(11):3021-3029.