李 寅，韓永梅(綜述)，王勇強(審校)

(天津市第一中心醫(yī)院ICU，天津 300192)

貧血是ICU危重患者普遍發(fā)生的臨床現(xiàn)象，很多臨床觀察發(fā)現(xiàn)，入住ICU>3 d的危重患者，其貧血的發(fā)生率>95%[1]。貧血的存在與住院時間延長和病死率增加密切相關(guān)[2]。貧血發(fā)生的原因是多方面的：①ICU內(nèi)危重患者日平均采血量達0.04～0.07 L，為普通病房的2倍以上，是導(dǎo)致其貧血不可忽視的重要原因[2]。②顯、隱性胃腸道失血。③入院前的創(chuàng)傷。④外科干預(yù)導(dǎo)致的失血。⑤危重貧血患者對于促紅細胞生成素反應(yīng)下降及體內(nèi)腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素6等細胞因子的大量釋放，直接抑制骨髓導(dǎo)致紅細胞生成障礙[3]。⑥危重患者存在類似于慢性病貧血的鐵利用障礙，這種情況稱之為炎癥性貧血，表現(xiàn)為血清鐵、血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降，鐵蛋白上升[4]。

1 鐵在體內(nèi)的代謝

1.1鐵的攝入 鐵是紅細胞合成的原料。平衡膳食每日包括0.01～0.02 g的鐵，通常情況下每日僅吸收10%，生長期的兒童、懷孕的婦女、婦女經(jīng)期的大量失血和其他少量出血的情況下，鐵的吸收可以增加到20%。平均每日紅細胞生成需要的鐵是0.02～0.025 g，其中僅有一小部分是通過食物吸收的，大部分鐵是通過衰老的紅細胞血紅蛋白降解，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細胞吞噬釋放的鐵再循環(huán)利用的。

1.2鐵的吸收轉(zhuǎn)運和儲存 鐵主要以兩種狀態(tài)被十二指腸近端吸收，分別是離子鐵和亞鐵血紅素鐵。飲食中的鐵是以Fe3+的形式存在的，首先被十二指腸上皮細胞刷狀緣細胞色素酶B還原成Fe2+，然后通過二價金屬鐵運載體通過刷狀緣的頂端。而亞鐵血紅素鐵是通過亞鐵血紅素運載蛋白進入十二指腸上皮細胞。一旦進入十二指腸上皮細胞，根據(jù)機體對鐵的需求出現(xiàn)兩種結(jié)果：當鐵的需求下降，吸收的鐵就會以鐵蛋白的形式隨著腸上皮細胞的脫落而排出；當機體需求鐵時，便通過鐵輸出蛋白經(jīng)過腸上皮細胞基底外側(cè)膜，同時伴有二價鐵轉(zhuǎn)化成三價鐵的氧化過程。肝臟是儲存吸收鐵的主要場所，衰老紅細胞再循環(huán)利用的鐵被儲存在巨噬細胞內(nèi)，而且是以鐵蛋白的形式儲存，一個鐵蛋白分子可以儲存4000個鐵離子。血漿中的鐵和組織中的鐵保持動態(tài)平衡，反映了機體總的儲存鐵水平。通常血漿中的鐵蛋白在感染、妊娠、肝細胞功能紊亂時會異常升高[5]。

1.3鐵調(diào)素對鐵代謝平衡的調(diào)節(jié) 體內(nèi)鐵的平衡需要嚴格調(diào)控其在腸上皮細胞的吸收，使其與機體對鐵的需求相一致。盡管鐵的供需在不斷變化，但正常情況下血漿和細胞外液中鐵的濃度僅在小范圍內(nèi)波動。最近一些研究發(fā)現(xiàn)，機體是從細胞和體液水平對鐵的吸收進行調(diào)節(jié)的[5-6]。調(diào)節(jié)鐵吸收的主要機制依賴于鐵儲備、骨髓紅細胞生成的活躍度、體內(nèi)血紅蛋白水平、缺氧和機體炎性反應(yīng)。鐵調(diào)素是一種肝臟分泌的富含半胱氨酸的新型抗菌多肽，具有抗細菌和真菌等抗菌肽的特性。近幾年的研究證實，鐵調(diào)素在機體鐵代謝平衡的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，因而被人們稱為鐵調(diào)節(jié)激素。循環(huán)中的鐵調(diào)素結(jié)合在α2巨球蛋白上，由腎臟清除，鐵調(diào)素負性調(diào)節(jié)鐵的吸收并與體內(nèi)鐵儲備呈負相關(guān)。鐵調(diào)素自肝細胞中合成之后分泌至血液，將體內(nèi)鐵調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)至十二指腸細胞、巨噬細胞、腦細胞、心肌細胞等，通過影響鐵轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白的表達水平，進而調(diào)節(jié)機體鐵的吸收、儲存和轉(zhuǎn)運。鐵調(diào)素水平增高抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞內(nèi)鐵的釋放，減少消化道對鐵的吸收，從而降低血清鐵水平，相反鐵調(diào)素水平降低增加網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞內(nèi)鐵的釋放，增加消化道對鐵的吸收，從而提高血清鐵水平。鐵超載、感染、炎癥及細胞因子可誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達，而貧血和缺氧則抑制其表達[6]。

2 ICU危重患者的貧血

2.1炎癥性貧血 炎癥性貧血是慢性疾病在急性炎癥狀態(tài)下發(fā)生的貧血，是繼鐵缺乏性貧血之外第二大貧血原因，也是異常鐵利用情況下發(fā)生的輕-中度正細胞正色素性貧血。其標志性的特點是血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平下降，鐵蛋白水平上升。這種炎癥性貧血的主要原因是鐵調(diào)素過度分泌使巨噬細胞內(nèi)鐵循環(huán)受抑，導(dǎo)致血清鐵減少，儲存鐵增加[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)過程中炎性介質(zhì)白細胞介素6可以誘導(dǎo)鐵調(diào)素產(chǎn)生。給志愿者注入白細胞介素6，2 h內(nèi)尿液中鐵調(diào)素濃度呈5～7倍升高，同時伴有血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降30%[5]。除了肝細胞合成鐵調(diào)素外，很多研究證實，在細菌刺激下，巨噬細胞也可以產(chǎn)生鐵調(diào)素，所以炎性反應(yīng)時血漿中的鐵調(diào)素是異常增多的，另外免疫誘導(dǎo)促紅素生成減少導(dǎo)致紅細胞生成障礙，是炎癥性貧血的又一主要原因[8-9]。

2.2鐵缺乏和炎癥共同存在下的貧血 危重患者由于靜脈取血、外科手術(shù)、胃腸道隱形丟失可以導(dǎo)致大量失血。據(jù)估計由于這種原因，每日可以丟失鐵0.064 g，而每日從食物中攝入的鐵僅有0.001～0.002 g，這樣很容易導(dǎo)致鐵缺乏[10]。因此，炎癥性貧血很容易和鐵缺乏性貧血共同存在，這樣就會在鐵代謝方面出現(xiàn)競爭性的調(diào)節(jié)機制。一般情況下，在ICU中炎癥性貧血占優(yōu)勢，但是最近的報道證實，鐵缺乏在ICU中也同等重要，在極為嚴重的患者中鐵缺乏通常可以占到40%[11]。在炎癥存在的情況下，常見的用于診斷鐵缺乏的參數(shù)不再有效，血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白下降，鐵蛋白上升不再提示鐵缺乏。要嚴格甄別單純的鐵缺乏，因為這一類患者可以通過補充鐵劑獲益，而炎癥性貧血因為補充鐵劑可以加速需鐵細菌的繁殖和組織的氧化損傷，所以補充鐵劑是有害的。在炎癥性貧血并發(fā)鐵缺乏時鐵調(diào)素水平的高低顯得極為重要。在鐵缺乏性貧血時，鐵調(diào)素水平明顯下降，在炎癥時，鐵調(diào)素水平升高。Lasocki等[12]通過一個前瞻性的觀察指出，即使在那些存在炎癥的患者，如果并發(fā)鐵缺乏，鐵調(diào)素水平依然呈下降趨勢。

3 貧血治療的新理念

3.1紅細胞輸注 危重患者的貧血需要紅細胞輸注，目的是提高氧輸送。進入ICU的患者中>50%進行過輸血治療，入住ICU>7 d的患者中這個比例上升到85%。臨床實踐中很多醫(yī)師遵循的目標輸血閾值要達到10 g/L的標準，并沒有理論依據(jù)。隨著人們對紅細胞輸注增加感染、輸血相關(guān)性肺損傷、變態(tài)反應(yīng)、液體過負荷、免疫抑制等危險性的認識，開始出現(xiàn)了越來越多的關(guān)于對這類患者是否應(yīng)該輸血治療的負面觀點。有兩個關(guān)于ICU患者是否應(yīng)該輸血的大宗病例的臨床觀察，其中一個觀察是包含了145個西歐國家ICU中1136例患者，在ICU住院期間37%的患者輸注了紅細胞，與未輸注紅細胞的患者相比，病死率明顯增加，說明紅細胞輸注量的增加與病死率的增加呈現(xiàn)劑量相關(guān)性反應(yīng)[2]；另一個是危重病輸血調(diào)查進行的隨機對照試驗，比較限制性輸血(血紅蛋白<70 g/L進行輸血，目標是使血紅蛋白提高到70～90 g/L)和開放性輸血(血紅蛋白<100 g/L，目的是使血紅蛋白提高到100～120 g/L)，結(jié)果顯示，前者輸血量顯著少于后者，但兩組患者30 d、ICU和120 d病死率無顯著差異，此外兩組患者間臟器功能障礙評分也無顯著差異，初步揭示了危重患者采取限制性輸血策略是安全的，對急性生理與慢性健康評分<20分及年齡<55歲者，實施限制性輸血者病死率顯著低于開放性輸血者[13]。因此，對不存在急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛的危重患者，采取限制性與開放性輸血策略相比，其臨床結(jié)果至少是等效的，甚至前者優(yōu)于后者[14]。值得一提的是，輸血雖然使氧輸送明顯提高，但氧消耗也并不是隨之增加的[15]。

3.2促紅素的應(yīng)用和鐵劑的補充 針對危重患者的促紅細胞生成素濃度相對降低或功能受損的情況，外源性補充重組人促紅細胞生成素已成為糾正其貧血的新選擇。但是一個隨機對照試驗顯示，接受了促紅素的患者，在總體病死率、住院時間和機械通氣時間方面沒有區(qū)別[16]。應(yīng)用促紅素組，輸血量平均每例患者下降了0.41 U，此外沒有顯示出任何益處，相反可能會增加血栓和腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險[17]。

區(qū)別感染性貧血和鐵缺乏性貧血在進行鐵治療決策上非常重要，但是在臨床和實驗室檢測上又是非常困難的。因為精確的鑒別檢驗手段(如可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體/鐵蛋白、鐵調(diào)素水平檢測)尚未在臨床開展。鐵缺乏的患者補充鐵劑是有益的，但是急性感染的患者十二指腸上皮細胞對于鐵的轉(zhuǎn)運能力是下降的[18]。另外，鐵可以增加氧化應(yīng)激和細菌感染的機會，因此鐵劑的治療不推薦用于急性感染、鐵蛋白升高且沒有鐵缺乏證據(jù)的患者。

4 展 望

深入了解鐵調(diào)素在鐵代謝中的作用及炎癥性貧血的發(fā)生機制，有利于按照這種調(diào)節(jié)機制研制出新的治療方案。在炎癥性貧血鐵調(diào)素過度釋放時鐵調(diào)素的拮抗物成為有效的治療設(shè)想。應(yīng)用特異性抗體中和鐵調(diào)素并聯(lián)合促紅素糾正貧血的方案目前被應(yīng)用于大鼠實驗[19]。在巨淋巴結(jié)增生癥的患者，由于淋巴組織增生紊亂及白細胞介素6水平的增加，推測給予抗白細胞介素6抗體能夠降低血漿中鐵調(diào)素水平[20]。降低鐵調(diào)素作用的另一種方法是抑制其與缺鐵蛋白的結(jié)合。這些方法尚在研究和實驗階段。

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