劉 興

（臨沂市腫瘤醫(yī)院，山東臨沂276001）

亞胺培南＼西司他丁臨床使用藥物利用評價分析

劉 興

（臨沂市腫瘤醫(yī)院，山東臨沂276001）

目的利用DUE模式，評價亞胺培南臨床使用規(guī)范性、合理性，為臨床規(guī)范合理使用提供參考。方法依據(jù)衛(wèi)生部《2012年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案》、衛(wèi)生部2012年《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》、2011年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、亞胺培南使用說明、有關(guān)文獻等，制定“亞胺培南臨床使用DUE標準”。并依據(jù)該標準對某醫(yī)院2013年住院患者使用亞胺培南196例次病歷進行抗菌藥物管理、用藥指征、用藥過程、治療結(jié)果4個方面進行回顧性分析、統(tǒng)計、總結(jié)。結(jié)果①管理項：微生物送檢率70.4%（80%）；處方權(quán)限符合率91.3%（100%）；②用藥指征：適合率85.2%（90%）；③用藥過程：給藥途徑、溶媒選擇、配伍禁忌正確率100%（100%）；滴注時間醫(yī)囑未注明無法評價；療效監(jiān)測項符合率52.0%（85%）；老人及腎功能損傷4例未進行劑量調(diào)整。④用藥結(jié)果有效率73%（80%）。結(jié)論某醫(yī)院亞胺培南臨床使用與多項預(yù)期目標值存在一定差距。醫(yī)院應(yīng)針對存在問題進行干預(yù)和整改，確?？咕幬锏囊?guī)范合理使用。認為“亞胺培南臨床使用DUE標準”對臨床規(guī)范、合理使用亞胺培南有一定促進作用。

亞胺培南＼西司他??；DUE；評價分析

亞胺培南＼西司他丁（簡稱：亞胺培南）為1985年默克公司研制上市，為第一代碳青霉烯類藥物，我國1992年引進。由于廣譜、高效、耐酶、低毒等特點，已成為臨床嚴重感染、耐藥感染的經(jīng)驗性治療藥物之一。近年來隨著細菌耐藥性的增強耐藥菌株的不斷增多，亞胺培南在臨床上使用越來越多，然而任何抗菌藥物無限制使用必然會導(dǎo)致耐藥性出現(xiàn)。據(jù)報道［1］銅綠假單胞菌、不動桿菌、腸桿菌科細菌（尤其肺炎克雷伯菌），對亞胺培南、美羅培南快速發(fā)展，尤其鮑曼不動桿菌迅速播散近年來備受關(guān)注，此類碳青霉烯類抗生素，耐藥革蘭陰性桿菌的快速蔓延是當前臨床面臨的最嚴峻的挑戰(zhàn)之一。因此，為了解亞胺培南使用情況，作者對某醫(yī)院2013年住院患者應(yīng)用亞胺培南病歷，采用回顧性研究方法，查閱患者病歷，收集相關(guān)信息并使用藥物利用評價（Drug Use Evaluation，DUE）模式評價該藥使用合理性，為臨床合理使用提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料 利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)回顧性抽查2013年1月1日～2013年12月30日住院患者使用亞胺培南共計196人次，其中男124人次，女72人次；年齡最小者3歲，最大者81歲，平均年齡（59±3.2）歲；使用時間最短為1次給藥，最長時間32.5 d，平均（8±2.1）d；使用劑量最少為1 g，最多65 g，日平均劑量2.2 g。

1.2 方法

1.2.1 亞胺培南臨床使用DUE標準建立 依據(jù)衛(wèi)生部《2012年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案》（以下簡稱：方案）、衛(wèi)生部2012年《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》（以下簡稱：辦法）、2011年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、亞胺培南使用說明書及有關(guān)文獻，并與醫(yī)院、臨床專家協(xié)商制定了“亞胺培南臨床使用DUE標準”，從抗菌藥物使用管理（微生物送檢率、處方權(quán)限）、用藥指征、用藥過程（聯(lián)合用藥、用法、用量、療程、配伍禁忌、ADR、療效監(jiān)測）、治療結(jié)果進行全面考察，亞胺培南臨床使用DUE標準，詳見表1。

續(xù)表1：

表2 亞胺培南／西司他丁臨床使用評價結(jié)果

1.2.2 療效判定標準［2］分為痊愈、顯效、進步、無效4級評定。痊愈：癥狀、體征、實驗檢查及病原學(xué)檢查4項指標均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項指標中有1項未完全恢復(fù)正常；進步：用藥后病情好轉(zhuǎn)，但不明顯；無效：用藥后72 h病情無明顯進步或有所加重。痊愈與顯效合計為有效，計算有效率。

2 結(jié)果

2.1 使用管理 ①送檢率：亞胺培南在抗菌藥物分級管理屬于特殊使用級?！胺桨浮敝嘘P(guān)于“接受特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%”，實際臨床70.4%微生物送檢率，明顯不符合要求；②使用權(quán)限：“辦法”規(guī)定“具有高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)資格的醫(yī)師，可授予特殊使用級抗菌藥物處方權(quán)”外還規(guī)定“因搶救生命垂危的患者等緊急情況，醫(yī)師可以越級使用特殊使用級抗菌藥物。越級使用抗菌藥物應(yīng)當詳細記錄用藥指征，并應(yīng)當于24 h內(nèi)補辦越級使用抗菌藥物的必要手續(xù)”。病歷顯示部分醫(yī)生仍有越權(quán)使用、緊急情況下使用后24 h內(nèi)不補辦手續(xù)的現(xiàn)象出現(xiàn)，違反了有關(guān)規(guī)定。這說明臨床借助微生物檢測指導(dǎo)用藥意識不強，存在著隨意用藥現(xiàn)象。

2.2 細菌培養(yǎng) 培養(yǎng)結(jié)果顯示，標本培養(yǎng)陽性率為：31.3%，低于文獻報道的53.1%和50.9%（28：55）［3，4］。細菌檢出率大、小排序為：大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、真菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝桿菌、鮑曼不動桿菌等。標本培養(yǎng)陽性率低的原因可能與臨床標本取樣時間、標本取樣操作、標本質(zhì)量及醫(yī)院微生物實驗室條件等有關(guān)。建議醫(yī)院加強有關(guān)知識培訓(xùn)及改善微生物實驗室條件使其符合有關(guān)標準要求，提高標本培養(yǎng)陽性率，指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗菌藥物。

2.3 用藥指征 不適當使用29例；有禁忌證使用2例。共計31例。實際目標值為85.2%。主要問題是：患者無臨床用藥指征、無臨床檢查等有關(guān)依據(jù)支持、無臨床會診、更換使用亞胺培南存在一定的盲目性或隨意性等。禁忌證使用2例患者中，1例為中樞部位感染，另一例患者為有癲癇史，使用后2例患者均出現(xiàn)了較重中樞神經(jīng)方面不良反應(yīng)。如：癲癇發(fā)作等。雖經(jīng)對癥處理及停用后未造成嚴重不良事件出現(xiàn)，但仍給患者帶來一定傷害。不適當使用中，預(yù)防和輕度感染10例。以上不適當使用暴露部分臨床醫(yī)師對亞胺培南用藥指征未全面掌握。臨床使用的盲目性，可能給患者帶來耐藥菌株產(chǎn)生、二重感染、ADR等不良事件發(fā)生風(fēng)險。

2.4 聯(lián)合用藥 聯(lián)合使用抗菌藥物52例，其中聯(lián)合使用不適當6例。聯(lián)合使用較多抗菌藥物主要為：頭孢三代加酶抑制劑的復(fù)合制劑、氨基糖苷類、抗真菌藥物。不合理聯(lián)合6例中均是與硝咪唑類（甲硝唑、替硝唑）聯(lián)用。亞胺培南具有較強抗厭氧菌作用，聯(lián)用為重復(fù)用藥。

2.5 用藥過程 a.用法：給藥途徑和溶媒選擇均符合要求；b.劑量：劑量不適當共有16例次，主要是老人及腎功能損傷未進行劑量調(diào)整。亞胺培南腎臟代謝，ADR發(fā)生率與腎功能密切相關(guān)，對老年人及腎功能不全者應(yīng)按肌酐清除率調(diào)整劑量。否則，極易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生；c.滴注時間：196例次使用亞胺培南醫(yī)囑中均未要求控制滴注時間，這給護理人員執(zhí)行醫(yī)囑帶來不便，存在著滴注過快的可能。據(jù)報道［5］，該類藥物的中樞等不良反應(yīng)屬于濃度依賴性，滴速過快可出現(xiàn)頭昏、出汗、全身乏力、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。因此，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)單次使用劑量，確定滴注時間并在醫(yī)囑中注明，避免不良反應(yīng)發(fā)生；d.給藥時間間隙：給藥時間間隙不適當12例，為每月1次給藥。亞胺培南為時間依賴性抗菌藥物，抗菌活性與細菌接觸藥物的時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系相對較小，要求藥物維持一定的有效血藥濃度，才能保證療效［6］。因此，亞胺培南使用時至少將1 d劑量分成2次或以上使用，使亞胺培南有效血藥濃度維持更長時間，發(fā)揮更好抗菌作用，減少耐藥產(chǎn)生及不良反應(yīng)發(fā)生；e.療程：療程不適當為6例。用藥時間為24 h內(nèi)無正當理由停用；f.ADR：196例次病歷中，15份發(fā)生ADR，均為亞胺培南常見的胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)新的ADR。該項達標率為66.7%。不符合要求主要原因是患者發(fā)生ADR后，病歷中無采取任何措施記錄；g.用藥過程中療效監(jiān)測：94例不符合要求，符合率為52%。存在問題除與用藥指征存在問題相似外，還存在著臨床使用亞胺培南超72 h后無療效評價等。

2.6 治療結(jié)果 有效率為73.0%，治療結(jié)果低于1 780例各科感染的臨床有效率為80.9%文獻報道［5］。這可能與臨床微生物送檢率低、細菌培養(yǎng)陽性率低，使臨床使用亞胺培南缺乏藥敏實驗結(jié)果指導(dǎo)有關(guān)。這也是加劇臨床經(jīng)驗性用藥甚至是盲目性用藥原因之一。

3 結(jié)論

3.1 DUE DUE是美國醫(yī)院藥師協(xié)會（ASHP）在藥物利用評估（DUR）的基礎(chǔ)上于1987年提出。DUE是臨床藥學(xué)的重要內(nèi)容，它根據(jù)預(yù)設(shè)的藥物利用標準來評價醫(yī)院的用藥模式，進而提出糾正措施，以達到確保臨床合理用藥，實現(xiàn)病人保健的目的。包括：適宜的指標、藥物選擇、劑量、給藥途徑、療程和藥物相互作用等。在美國，DUE已經(jīng)發(fā)展成保證藥物使用正確性和有效性的必要程序，在我國真正DUE尚處初探階段，國內(nèi)開展真正意義上的DUE研究也較少［7］。亞胺培南DUE評價標準建立，以相關(guān)管理法規(guī)、結(jié)合亞胺培南說明書、2011年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等有關(guān)文獻制定。亞胺培南臨床使用DUE標準，從亞胺培南使用管理到用藥指征、用藥過程、用藥效果四個方面進行全部評價，結(jié)果是實際目標值與預(yù)期目標值存在一定差距。特別是“辦法”和“方案”規(guī)定的如：“特殊級使用抗菌藥物細菌培養(yǎng)送檢率”、“特殊級使用抗菌藥物使用權(quán)限”等尚未達標。在“靜注時間”和“療效監(jiān)測”項，存在著較大差距。說明醫(yī)院臨床在規(guī)范使用亞胺培南中存在不足之處。因此，醫(yī)院除進一步完善微生物培養(yǎng)室硬件設(shè)施改善外，還應(yīng)加強有關(guān)知識培訓(xùn)、學(xué)習(xí)，加大宣傳和監(jiān)管力度，規(guī)范合理使用抗菌藥物［8］。

3.2 細菌耐藥形勢嚴峻 中華預(yù)防學(xué)會第22次全國醫(yī)院感染年會暨第9屆上海國際醫(yī)院感染控制論壇暨6屆亞太區(qū)感染控制會議2013年聯(lián)合會議上，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胡必杰教授指出：“醫(yī)院MSSA中MRSA的檢出率高達70%；大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌對第三代頭孢菌素的耐藥率超過50%；大腸桿菌對氟喹諾酮類的耐藥率約70%；不少ICU分離的鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥率超過60%，甚至出現(xiàn)不少全耐藥鮑曼不動桿菌。從臨床實踐來看，目前多重耐藥菌相關(guān)醫(yī)院感染極易導(dǎo)致重癥肺炎、敗血病治療失敗”。WHO 2014年4月30日發(fā)布報告：抗生素耐藥性正嚴重威脅全球公共健康。這份全球首份耐藥性監(jiān)控報告指出，基于對抗肺炎、腹瀉、淋病、血液及尿路感染等常見和嚴重疾病抗生素耐藥性的分析，諸多傳染病原正在產(chǎn)生耐藥性。這將直接導(dǎo)致病人患病時間延長，并增加其死亡風(fēng)險。報告說以治療腸內(nèi)桿菌引發(fā)感染的碳青霉烯類抗生素為例，其耐藥性問題已蔓延至全球各地區(qū)。此外，上世紀80年代投入使用的治療尿路感染的抗菌藥物，目前在許多國家已對半數(shù)以上病患失去作用。WHO主管衛(wèi)生安全的助理總干事福敬二表示：若不采取緊急協(xié)調(diào)措施，全球?qū)⒆呦颉昂罂股貢r代”。這意味著曾經(jīng)可以治愈的普通感染和輕傷等或?qū)⒃俅尉哂兄旅浴１M管衛(wèi)生主管部門連續(xù)三年進行抗菌藥物臨床使用的整治，取得顯著的效果，但是抗菌藥物臨床應(yīng)用還是存在一些問題，盲目或無指征使用抗菌藥物導(dǎo)致耐藥菌株逐年上升。需要繼續(xù)加強：①分級管理；②用藥管理；③過程監(jiān)控；④效果評價4方面的管理。做到處方授權(quán)、處方或醫(yī)囑點評、反饋、干預(yù)、評估的全流程使用監(jiān)管，確?？咕幬锏囊?guī)范合理使用，減少耐藥菌產(chǎn)生。

3.3 亞胺培南臨床使用DUE標準為現(xiàn)階段用藥模式，它是不固定的，而是將每次評價結(jié)果用于用藥的模式的改進上，然后進行再評價再改進。通過亞胺培南臨床使用DUE標準的連續(xù)實驗，最終達到改善病人治療質(zhì)量的目的。亞胺培南臨床使用DUE標準，具有可操作性、實用性，對亞胺培南臨床合理使用具有一定促進作用。

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Evaluation and analysis of clinical use of im ipenem＼cilastatin

LIU Xing
（Linyi Tumor Hospital，Linyi276001，China）

ObjectiveTo evaluate normative rationality of clinicaluse of imipenem and apply guidelines for its rational clinical use with DUEmode.MethodsWemade imipenem clinical use DUE standard according to Ministry of Health The national clinical application of antibacterial drugs special rectification activities of 2012，Methods clinical application of antibacterial drug of2012，Guidelines for clinical use of antibacterial of2011，and Imipenem instructionsand relevant documents.And we also did retrospective analysis，statistics and summary about themanagement of antimicrobial agents，the indications of drug use，drug use and treatment outcome of 196 patients who received imipenem in one hospital on the basis of DUE Standard.Results①Management entry：Microbial inspection rate was 70.4%（80%）；the coincidence rate of prescription privileges was 91.3%（100%）；②The indications of drug use：suitable rate was 85.2%（90%）；③Medication process：the correct rate of the administration route，solvent selection and incompatibility were 100%（100%）；About the dripping time could not been evaluated for no doctor order indication；and effect ofmonitoring compliance rate was 52.0%（85%），and there were four old patients with renal injury who had not received dose titration；④Medication effective rate was 73%（80%）.ConclusionThere was certain disparity between clinical use of imipenem and some of expected numerical value in this hospital，which could do some intervention and rectification for existing problems to ensure the rationaluse of antimicrobial drugs specification.Imipenem clinical use DUE standard had certain effect to promote the rational use of imipenem in clinical.

Imipenem＼cilastatin；Drug use evaluation；Evaluation and analysis

R969.3

A

2095－5375（2014）08－0481－005

劉興，男，副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)，E－mail：liuxing0718＠126.com.