張 文 王 琨 吳尚純

1.北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院（100081）；2.國家衛(wèi)生計生委科學技術(shù)研究所；3.青島市婦女兒童醫(yī)院

宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）是長效、經(jīng)濟、安全、可逆的避孕方法，占我國采取避孕措施育齡婦女的50%［1］。吉妮致美由天津和杰醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，為了有效減少IUD的出血副反應，吉妮致美在常規(guī)吉妮產(chǎn)品的基礎(chǔ)上增加了吲哚美辛硅膠棒；同時吉妮致美還是無支架型固定式IUD，對于特殊人群，如人工流產(chǎn)后即時放置或者有剖宮產(chǎn)史的婦女有獨特的優(yōu)點。本研究從臨床效果角度系統(tǒng)評價吉妮致美的上述性質(zhì)，比較吉妮致美與其他吉妮系列產(chǎn)品對月經(jīng)出血模式的影響，以及在月經(jīng)間期放置與吉妮IN、吉妮柔適對出血模式的影響；在人工流產(chǎn)后即時放置與其它常用IUD的效果；有剖宮產(chǎn)史的婦女放置與其它常用IUD的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻的納入和排除標準

納入標準：納入月經(jīng)間期放置吉妮系列產(chǎn)品的隨機對照試驗（RCT）；納入在人工流產(chǎn)后即時放置或在有剖宮產(chǎn)史婦女中放置吉妮致美及其它常用IUD的隨機對照試驗。排除標準：排除使用非隨機方法的試驗，如按入院日期、門診病歷、奇偶數(shù)法、就診順序等為基礎(chǔ)的隨機方法；排除在非單一時期（既有間期放置，又有人工流產(chǎn)后即時或哺乳期）放置IUD的研究；排除缺乏結(jié)局指標相關(guān)數(shù)據(jù)的研究；排除非平行對照試驗。

1.2 文獻檢索

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫包括：中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）（1978～2014）、中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程（CNKI）（1979～2014）、萬方數(shù)據(jù)庫（1982～2014）、維普數(shù)據(jù)庫（1989～2014）。手工檢索并追索已納入文獻的參考文獻；聯(lián)系本領(lǐng)域?qū)＜?，獲取上述途徑不能發(fā)現(xiàn)的信息。檢索詞包括“宮內(nèi)節(jié)育器”、“IUD”、“吉妮致美”、“含吲哚美辛固定式IUD”等中英文檢索詞。

1.3 文獻篩選

首先逐篇閱讀文獻題目和摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻，合并重復和一稿多投的文獻。然后進一步查找初篩擬納入的文獻，逐篇閱讀原文，根據(jù)納入和排除標準確定納入文獻。

1.4 文獻質(zhì)量評價與資料提取

文獻質(zhì)量評價和資料提取由至少兩名經(jīng)訓練合格的評價員背靠背完成，并交叉核對，遇不同意見時與第三位評價員討論解決。隨機對照研究的質(zhì)量評價按照Juni等［2］的標準進行：隨機方法是否正確；是否做到分配隱藏、方法是否正確；是否采用盲法；有無失訪、退出，如有失訪、退出，是否采用ITT分析。據(jù)此將納入文獻質(zhì)量分為A、B、C三級，完全滿足以上4條標準，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A級；部分滿足以上4條標準，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足以上4條標準，發(fā)生各種偏倚的可能性為高度，為C級。其它參考因素包括：是否為多中心研究；兩組間基線是否一致；是否存在混雜因素與交互作用；統(tǒng)計處理方法。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.0軟件。計數(shù)指標數(shù)據(jù)采用比值比（OR）及其95%CI為分析統(tǒng)計量，檢驗水準取α＝0.05（雙側(cè)）。文獻間異質(zhì)性檢驗用卡方檢驗，檢驗水準取α＝0.05（雙側(cè)），當P＜0.05時，認為存在異質(zhì)性。同質(zhì)數(shù)據(jù)采用固定效應模型；有異質(zhì)性者，采用隨機效應模型合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果及質(zhì)量分析

文獻檢索共檢到580篇文獻，通過閱讀文題和摘要以及篩除重復的文獻，初篩排除541篇，進一步閱讀39篇全文，復篩排除不符合納入和排除標準的32篇文獻，最終納入7篇文獻［3－9］。所有文獻都制訂了針對受試對象的明確的納入和排除標準。其中，比較人工流產(chǎn)后即時放置吉妮致美和其它常用IUD效果的文獻有1篇；比較在有剖宮產(chǎn)史的婦女放置吉妮致美和其它常用IUD效果的文獻有3篇；比較月經(jīng)間期放置吉妮致美與吉妮IN、吉妮柔適對出血模式影響的文獻有3篇。有關(guān)信息見表1、表2。

表1 meta分析納入文獻信息

表2 定性系統(tǒng)評價納入文獻信息一覽表

2.2 月經(jīng)間期放置吉妮致美和吉妮IN

2.2.1 經(jīng)量增多發(fā)生率 在隨訪第1個月時只納入1篇文獻，吉妮致美組經(jīng)量增多發(fā)生率低于吉妮IN組（OR＝0.16，95%CI：0.05～0.58）。在隨訪第3個月時納入2篇文獻，結(jié)果顯示，吉妮致美組經(jīng)量增多發(fā)生率低于吉妮IN 組（OR＝0.22，95%CI：0.08～0.61）。在隨訪第6、12個月時納入3篇文獻，結(jié)果顯示，吉妮致美組經(jīng)量增多發(fā)生率低于吉妮IN組［OR及95%CI分別為0.26（0.12～0.54）、0.30（0.14～0.64）］。在隨訪第24個月時只納入1篇文獻，吉妮致美組經(jīng)量增多發(fā)生率低于吉妮IN組（OR＝0.42，95%CI：0.19～0.92）。見圖1。

圖1 月經(jīng)間期放置吉妮致美和吉妮IN IUD后經(jīng)量增多發(fā)生率比較

2.2.2 經(jīng)期延長發(fā)生率 在隨訪第1個月時只納入1篇文獻，吉妮致美組與吉妮IN組在經(jīng)期延長發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計學意義（OR＝0.19，95%CI：0.06～0.58）。在隨訪第3個月時納入2篇文獻，結(jié)果顯示，吉妮致美組經(jīng)期延長發(fā)生率低于吉妮IN組（OR＝0.25，95%CI：0.11～0.59）。在隨訪第6、12個月時納入3篇文獻，結(jié)果顯示，在隨訪第6、12個月時，吉妮致美組經(jīng)期延長發(fā)生率低于吉妮IN組［OR及95%CI分別為0.31（0.16～0.59）、0.31（0.16～0.62）］。在隨訪第24個月時只納入1篇文獻，吉妮致美組經(jīng)期延長發(fā)生率低于吉妮IN組（OR＝0.33，95%CI：0.14～0.77）。見圖2。

圖2 月經(jīng)間期放置吉妮致美和吉妮IN IUD后經(jīng)期延長發(fā)生率比較

2.2.3 點滴出血發(fā)生率 在隨訪第1個月時只納入1篇文獻，吉妮致美組與吉妮IN組在點滴出血發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.57）。在隨訪第3個月時納入2篇文獻，結(jié)果顯示，吉妮致美組點滴出血發(fā)生率低于吉妮IN 組（OR＝0.28，95%CI：0.09～0.86）。在隨訪第6、12個月時納入3篇文獻，結(jié)果顯示，在隨訪第6、12個月時吉妮致美組點滴出血發(fā)生率低于吉妮IN組［OR及95%CI分別為0.30（0.15～0.59）、0.32（0.16～0.66）］。在隨訪第24個月時只納入1篇文獻，吉妮致美組點滴出血發(fā)生率低于吉妮IN 組 （OR＝0.18，95%CI：0.07～0.47）。見圖3。

圖3 月經(jīng)間期放置吉妮致美和吉妮IN IUD后點滴出血發(fā)生率比較

2.3 吉妮致美和吉妮柔適

2.3.1 經(jīng)量增多發(fā)生率 在隨訪第3個月時只納入1篇文獻，吉妮致美組在經(jīng)量增多發(fā)生率方面低于吉妮柔適組（OR＝0.23，95%CI：0.07～0.78）。在隨訪第6、12個月時納入3篇文獻，結(jié)果顯示，在隨訪第6個月時吉妮致美組經(jīng)量增多發(fā)生率低于吉妮IN組（OR＝0.46，95%CI：0.22～0.95）；在隨訪第12個月時，吉妮致美組與吉妮IN組經(jīng)量增多發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.16）。在隨訪第24個月時納入2篇文獻，研究間無異質(zhì)性（P＞0.05），結(jié)果顯示，在隨訪第24個月時吉妮致美組與吉妮IN組在經(jīng)量增多發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.16）。見圖4。

2.3.2 經(jīng)期延長發(fā)生率 在隨訪第3個月時只納入1篇文獻，吉妮致美組經(jīng)期延長發(fā)生率低于吉妮柔適組（OR＝0.23，95%CI：0.08～0.68）。在隨訪第6、12個月時納入3篇文獻，結(jié)果顯示，在隨訪第6、12個月時吉妮致美組與吉妮IN組在經(jīng)期延長發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.10）。在隨訪第24個月時納入2篇文獻，結(jié)果顯示，吉妮致美組與吉妮IN組在經(jīng)期延長發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.17）。見圖5。

圖4 吉妮致美和吉妮柔適IUD置入后經(jīng)量增多發(fā)生率比較

圖5 吉妮致美和吉妮柔適IUD置入后經(jīng)期延長發(fā)生率比較

2.3.3 點滴出血發(fā)生率 在隨訪第3個月時只納入 1篇文獻，吉妮致美組點滴出血發(fā)生率低于吉妮柔適組（OR＝0.20，95%CI：0.06～0.67）。在隨訪第6、12個月時納入3篇文獻，結(jié)果顯示，在隨訪第6個月時吉妮致美組點滴出血發(fā)生率低于吉妮柔適組（OR＝0.47，95%CI：0.24～0.92）；在隨訪第12個月時，吉妮致美組與吉妮柔適組點滴出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.17）。在隨訪第24個月時納入2篇文獻，研究間無異質(zhì)性（P＞0.05），結(jié)果顯示，吉妮致美組點滴出血發(fā)生率低于吉妮柔適組（OR＝0.34，95%CI：0.13～0.91）。見圖6。

圖6 吉妮致美和吉妮柔適IUD置入后點滴出血發(fā)生率比較

2.4 人工流產(chǎn)后即時和有剖宮產(chǎn)史婦女置器的定性系統(tǒng)評價

在人工流產(chǎn)后即時放置以及有剖宮產(chǎn)史的婦女放置吉妮致美和其它常用IUD效果的系統(tǒng)評價中，由于納入的每篇文獻研究的是吉妮致美與不同的IUD之間的比較，或者雖然研究的是同一種IUD，但是各文獻間的隨訪時間無法合并，無法進行定量meta分析，因此對其進行定性系統(tǒng)評價。

2.4.1 人工流產(chǎn)后即時放置IUD 張建英等［4］進行的隨機對照試驗比較了人工流產(chǎn)后即時放置吉妮致美和宮銅200IUD的效果，并記錄了第1、3、6、12個月時的隨訪情況。其中，吉妮致美組納入235例研究對象，宮銅組納入214例研究對象，隨訪率為100%。結(jié)果表明：置器12個月時吉妮致美組無帶器妊娠，而宮銅型組帶器妊娠5例、妊娠率2.33%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝3.65，P＞0.05）。脫落相關(guān)終止率方面，吉妮致美組脫落3例、脫落率1.27%，宮銅組脫落共15例、脫落率為7.01%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝9.56，P＜0.01）。因癥取出率方面，吉妮致美組取出4例、取出率1.70%，宮銅組取出29例，取出率13.6%；兩組差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝23.09，P＜0.01）。

2.4.2 有剖宮產(chǎn)史婦女放置IUD 陳思鳳［6］進行的隨機對照試驗比較了有剖宮產(chǎn)史的婦女放置吉妮致美和TCu380AIUD的效果，并記錄了第1、3、6、12個月時的隨訪情況，兩組隨訪率均100%。吉妮致美組和TCu380A組分別納入240例研究對象。結(jié)果表明：兩組帶器妊娠率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。脫落相關(guān)終止率方面，兩種IUD放置12個月時，吉妮致美發(fā)生4例，脫落率1.67%；TCu380A組發(fā)生20例，脫落率8.33%；置器后1、3、6、12個月時，兩種IUD脫落相關(guān)終止率差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），吉妮致美組低于TCu380A組。因癥取出率方面，吉妮致美組臨床使用12個月時，取出9例，TCu380A組取出20例；置器后1、3、6、12個月時，兩種IUD因癥取出率差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），吉妮致美IUD低于TCu380AIUD。

卞琳［5］進行的隨機對照試驗比較了有剖宮產(chǎn)史的婦女放置吉妮致美和TCu220C的效果，并記錄了第3、6、12個月時的隨訪情況。其中，吉妮致美組納入205例受試對象（第12個月時失訪6例），TCu220C組納入215例研究對象（第12個月時失訪26例，失訪率為12%）。結(jié)果表明：帶器妊娠率方面，吉妮致美組、TCu220C組1年累計帶器妊娠率分別為0.99%、5.36%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。脫落相關(guān)終止率方面，吉妮致美組、TCu220C組1年累計脫落相關(guān)終止率分別為0.98%、3.95%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。因癥取出率方面，吉妮致美組、TCu220C組因癥取出率分別為2.93%、12.09% ，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

麥健容等［7］進行的隨機對照試驗比較了有剖宮產(chǎn)史的婦女放置吉妮致美和TCu220C、元宮220 IUD的效果，并記錄了第24個月時的隨訪情況。其中，吉妮致美組納入120例受試對象，TCu220C組和元宮220組均納入130例研究對象，未提及失訪情況。結(jié)果表明：吉妮致美、元宮220、TCu220C各組24個月累計帶器妊娠率分別為0.85%、5.79%、5.83%，3組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；24個月累計脫落率分別為 0.85%、6.61%、6.56%，3組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；24個月因癥取出率分別為1.69%、5.65%、6.67%，3組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

吉妮致美由天津和杰醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，盡管在我國有較廣泛的使用，但由于在國外仍未注冊上市，因此納入的文獻均為國內(nèi)的試驗。

3.1 納入文獻質(zhì)量評價

通過文獻檢索，雖然初步納入的文章數(shù)目很多，但是經(jīng)過嚴格的篩選后發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的文章很欠缺，且每個結(jié)局指標中可以合并的文獻并不多，導致合并后的樣本量不理想，因此可能帶來一定的偏倚。本文納入的7篇文獻均為隨機對照試驗，但只有1篇提及隨機數(shù)字表，其余只提及“隨機”二字而無具體方法描述或者未提及隨機。因此，在研究設(shè)計方面，可能導致一定的偏倚。有1篇文獻未提及失訪情況，有1篇文獻的對照組失訪率為12%，其余文獻的失訪率均控制在＜10%。對于結(jié)局指標的定義，所有文獻都缺乏一個非常詳細的說明解釋。另外，原始文獻中，各指標均采用累積發(fā)生率方法來觀察分析。

上述這些方面都可能會影響本文結(jié)果的可信度。因此，若要進一步了解吉妮致美的臨床使用效果，需要有關(guān)研究機構(gòu)進行嚴格設(shè)計的多中心大樣本且長期隨訪的臨床研究，提供有關(guān)吉妮致美的高質(zhì)量研究證據(jù)。

3.2 月經(jīng)出血模式

除外隨訪第1個月時（納入1篇文獻）吉妮致美組與吉妮IN組在點滴出血發(fā)生率方面相似外，對其余指標在所有隨訪時間段內(nèi)的研究結(jié)果表明，吉妮致美可以有效減少經(jīng)量增多發(fā)生率、經(jīng)期延長發(fā)生率和點滴出血發(fā)生率。與吉妮柔適比較，吉妮致美在隨訪初期可以有效降低經(jīng)量增多發(fā)生率和經(jīng)期延長發(fā)生率，而在隨訪后期則兩者相似。點滴出血發(fā)生率方面，除在隨訪第12個月時，吉妮致美組與吉妮IN組相似外，在其它隨訪時間吉妮致美組均低于吉妮柔適組。吉妮致美在吉妮IN和吉妮柔適的基礎(chǔ)上增加了吲哚美辛硅膠棒，共含吲哚美辛28mg，每日可釋放 （100±30）μg。吲哚美辛屬于前列腺素合成酶抑制劑，同時吉妮致美無支架，可以避免支架對子宮內(nèi)膜的損傷，從而有效減少出血相關(guān)副作用，改善月經(jīng)出血模式。

3.3 在特殊情況下放置效果

在人工流產(chǎn)后即時放置吉妮致美和宮銅200 IUD的比較中，吉妮致美具有更低的脫落相關(guān)終止率和因癥取出率，但是在帶器妊娠率方面兩者相似。而本研究納入的該文獻來自浙江省海鹽縣婦幼保健院，有明確提及隨機數(shù)字表的隨機方法，且隨訪率達到100%，兩組一般資料均衡，但樣本總量為449例，因此其結(jié)論可靠性還有待進一步嚴格科學設(shè)計的多中心大樣本隨機對照試驗來佐證。

在有剖宮產(chǎn)史的婦女中放置吉妮致美與元宮220或TCu220CIUD，其得出的結(jié)果基本與間期放置的結(jié)果類似，兩者之間在帶器妊娠率、脫落相關(guān)終止率、因癥取出率方面，吉妮致美均低于元宮220或TCu220CIUD。在有剖宮產(chǎn)史的婦女中放置吉妮致美與TCu380AIUD，兩者之間在帶器妊娠率方面相似，在脫落相關(guān)終止率、因癥取出率方面，吉妮致美均低于TCu380AIUD。初步提示，在有剖宮產(chǎn)史的婦女中使用吉妮致美，其效果優(yōu)于元宮220、TCu220C和TCu380AIUD。

吉妮致美由6根銅管和1根手術(shù)線組成，含銅總面積330mm2，手術(shù)線上端有一小結(jié)，放置時將手術(shù)線上的小結(jié)植入子宮底肌層達1cm，起固定作用。較高的含銅總面積及固定式的放置方法均保證了吉妮致美較低的帶器妊娠率、脫落相關(guān)終止率及因癥取出率。

綜上所述，對現(xiàn)有文獻的系統(tǒng)評價，提示吉妮致美與其他吉妮系列產(chǎn)品相比較可以更好地改善婦女的月經(jīng)出血模式。同時，在人工流產(chǎn)后即時放置或者在有剖宮產(chǎn)史的婦女中放置時，吉妮致美具有預防帶器妊娠、降低IUD脫落、減少因癥取出率等優(yōu)點。吉妮致美與國際公認的效果優(yōu)良的TCu380A IUD避孕效果比較無差別，且有更低的脫落相關(guān)終止率及因癥取出率。已有的文獻未見嚴重不良的事件報道，提示吉妮致美具有設(shè)計合理、質(zhì)量良好、使用安全等特點。

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