楊曉勇綜述，夏祥國審校（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州646000）

垂體微腺瘤的藥物治療現(xiàn)狀

楊曉勇綜述，夏祥國審校（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州646000）

垂體腫瘤/藥物療法；腺瘤/藥物療法；綜述

垂體微腺瘤早年僅偶然發(fā)現(xiàn)于尸體解剖，隨著CT、磁共振成像（MRI）的發(fā)明及發(fā)展，垂體微腺瘤檢出率大大提高。Hadidy等[1]通過對(duì)483例垂體微腺瘤患者行MRI檢查后認(rèn)為，女性和兒童垂體微腺瘤發(fā)病率略高于成年男性。目前，對(duì)于垂體大腺瘤采用經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)已得到全球公認(rèn)，但垂體微腺瘤是否需要或可以行經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)仍存在較大爭議。本文按垂體功能性分類法就各類垂體微腺瘤的藥物治療作一綜述。

1 垂體微腺瘤的分類

根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查，在無其他因素（生理周期、藥物、應(yīng)激）影響下，垂體微腺瘤按血漿中激素升高的種類分為催乳素微腺瘤、生長激素微腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤、促甲狀腺素細(xì)胞腺瘤、促性腺激素腺瘤、多分泌功能細(xì)胞腺瘤以及無內(nèi)分泌功能細(xì)胞腺瘤。

2 催乳素微腺瘤的藥物治療

2.1 藥物及作用機(jī)制多巴胺激動(dòng)劑是治療催乳素微腺瘤最常用的藥物，其代表藥物為第1代溴隱亭及第2代卡麥角林，主要作用機(jī)制是與多巴胺D2受體結(jié)合，通過一系列信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制抑制腺嘌呤環(huán)化而導(dǎo)致環(huán)腺苷酸（cAMP）濃度下降，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降，二者共同作用導(dǎo)致催乳素（PRL）合成和分泌減少。

2.2 治療方案溴隱亭從每天1.25 mg開始，逐漸增大劑量直至每天7.5 mg，分3次于睡前或進(jìn)餐時(shí)服用；卡麥角林常規(guī)劑量為每周1 mg，也可高達(dá)每周4.5 mg。Vroonen等[2]推薦每周2.0 mg。

2.3 不良反應(yīng)溴隱亭常見不良反應(yīng)有惡心、頭痛、眩暈、疲倦、腹痛、嘔吐及體位性低血壓，也可有外周循環(huán)障礙、異動(dòng)癥、運(yùn)動(dòng)障礙及精神癥狀等。卡麥角林常見不良反應(yīng)有惡心、頭痛、眩暈、疲倦、腹痛、嘔吐及體位性低血壓，但無外周循環(huán)障礙、異動(dòng)癥、運(yùn)動(dòng)障礙等。

2.4 治療現(xiàn)狀第1代藥物溴隱亭是治療垂體微腺瘤和高催乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）致不孕的最好藥物之一，用法妥當(dāng)可以提高療效。孕期垂體微腺瘤如能得到正確治療，對(duì)孕婦及圍生期有積極影響[3]。Murata等[4]報(bào)道，催乳素微腺瘤患者經(jīng)溴隱亭治療3個(gè)月后成功受孕并順利產(chǎn)下健康嬰兒，3年后行垂體腺瘤切除術(shù)。但由于溴隱亭易致肝腎功能損害、精神異常及產(chǎn)生耐藥，目前國外已少有用溴隱亭治療催乳素微腺瘤的報(bào)道。而第2代藥物卡麥角林因其為選擇性D2受體激動(dòng)劑，不良反應(yīng)相對(duì)較少，且對(duì)溴隱亭抵抗的大多數(shù)催乳素微腺瘤患者，卡麥角林治療仍有效[5]。經(jīng)多巴胺受體激動(dòng)劑治療后，71%腫瘤體積縮小，53% PRL微腺瘤在隨訪中消失。經(jīng)2年以上治療后，隨訪（49±11）個(gè)月，58%患者未再出現(xiàn)HPRL，而使用卡麥角林后PRL下降率可達(dá)75%[6]。對(duì)于瘤卒中，卡麥角林亦有良好療效。Couture等[7]報(bào)道1例妊娠早期出現(xiàn)垂體微腺瘤瘤卒中患者，經(jīng)卡麥角林治療5周后康復(fù)，順利生下健康嬰兒，分娩后1周MRI檢查示腫瘤消失，3個(gè)月后激素水平恢復(fù)正常。但Vroonen等[8]認(rèn)為，麥角林治療PRL瘤可出現(xiàn)藥物抵抗，常需要配合其他輔助治療，如手術(shù)或放射治療。值得注意的是，PRL水平與生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[9]。所以，把激素水平控制在正常范圍內(nèi)意義重大。

3 生長激素微腺瘤的藥物治療

3.1 藥物及作用機(jī)制治療生長激素微腺瘤的藥物較多，主要有：奧曲肽及蘭瑞肽（生長抑素類似物）、培維索孟（生長激素受體拮抗劑）、卡麥角林（多巴胺受體激動(dòng)劑）。奧曲肽可直接抑制生長激素（GH）分泌；培維索孟則是與生長激素受體1（GHR1）的位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制GH與GHR結(jié)合，即抑制GH活性，而不是抑制其分泌，卡麥角林降低GH水平的機(jī)制目前不詳。

3.2 治療方案奧曲肽每天劑量為0.2～0.3 mg，但由于反復(fù)皮下注射容易導(dǎo)致局部紅腫、疼痛等不良反應(yīng)，目前多采用緩釋劑，20 mg/28 d[10]。蘭瑞肽緩釋劑型給藥方法：起始劑量可定為每14天肌內(nèi)注射1次，每次40 mg；在下一次注射前對(duì)GH和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平進(jìn)行評(píng)估，若治療效果不顯著，可增至每10天注射1次。Melmed等[11]經(jīng)過52周的對(duì)比試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析認(rèn)為，在控制GH和IGF-1水平上，皮下注射和肌內(nèi)注射均安全且有效。培維索孟負(fù)荷劑量為40 mg，維持治療為10 mg，可根據(jù)IGF-1水平，每天遞增/遞減5mg，每4～6周調(diào)整劑量，每天最大維持量30mg。

3.3 不良反應(yīng)奧曲肽及蘭瑞肽常見不良反應(yīng)為腹瀉、腹痛、胃腸脹氣以及注射部位局部疼痛或刺激。罕有患者出現(xiàn)血糖調(diào)節(jié)紊亂。此外，培維索孟還可致肝功能異常、高血壓等。

3.4 治療現(xiàn)狀由于IGF-1與GH水平直接影響患者生存率[12-13]。故目前藥物治療生長激素微腺瘤的主要目的是控制GH和IGF-1水平以及腫瘤體積。Sandret等[14]分析了卡麥角林治療149例肢端肥大患者的效果，其中34%IGF-1恢復(fù)至正常水平，48%GH<2.5μg/L。而卡麥角林對(duì)縮小腫瘤體積的效果不明顯，臨床上不推薦單獨(dú)使用卡麥角林治療生長激素微腺瘤。生長抑素類似物如奧曲肽、蘭瑞肽等是目前恢復(fù)循環(huán)中IGF-l水平最有效的藥物。Velija-Asimi[15]認(rèn)為，奧曲肽不僅能降低GH及IGF-1水平，還可以縮小腫瘤體積。如使用奧曲肽作為首選治療方式，可以很大程度上使GH及IGF-1水平正?；?，顯著縮小腺瘤體積[16]。對(duì)于對(duì)奧曲肽敏感的生長激素微腺瘤患者，聯(lián)合使用卡麥角林，即使是最低劑量，無論是短期還是長期都能較好地控制IGF-1水平，尤其對(duì)那些IGF-1、GH水平輕度升高的患者[17-18]。蘭瑞肽治療垂體微腺瘤的報(bào)道以歐美國家為主，療效肯定，但不能完全反映亞洲人群對(duì)其是否敏感。Shimatsu等[19]在日本群體中的研究表明，蘭瑞肽能較快并持續(xù)穩(wěn)定地控制GH及IGF-1水平，改善相關(guān)臨床癥狀，而且日本群體對(duì)蘭瑞肽耐受良好。盡管有研究顯示蘭瑞肽與外周生長抑素受體（SSR）結(jié)合力強(qiáng)于奧曲肽，但在治療生長激素微腺瘤方面，二者并未體現(xiàn)出明顯的優(yōu)劣。Tutuncu等[20]對(duì)68例垂體微腺瘤患者進(jìn)行了治療分析，結(jié)果顯示，在控制激素水平及腫瘤體積方面，蘭瑞肽和奧曲肽的治療效果無明顯差異。治療生長激素微腺瘤除生長抑素類似物外，目前臨床上還出現(xiàn)了以培維索孟為代表的生長激素受體拮抗劑，其與GH競爭并與受體結(jié)合，但并不降低體內(nèi)的GH，僅使其效能下降。培維索孟對(duì)降低IGF-1有效，但可使GH反饋性升高[21]。Buhk等[22]研究發(fā)現(xiàn)，培維索孟治療生長激素微瘤存在腫瘤體積增大現(xiàn)象（均在第1年內(nèi)發(fā)生），其原因可能與GH水平減少后反彈有關(guān)（用培維索孟前使用過奧曲肽）。Van der Lely等[23]通過美國臨床機(jī)構(gòu)聯(lián)合會(huì)進(jìn)行了1 288例大樣本研究，結(jié)果提示，培維索孟治療生長激素微腺瘤不論是短期還是長期都是安全有效的。培維索孟能較好地控制IFG-1水平已得到較多研究證實(shí)，但其價(jià)格較高，治療生長激素微腺瘤需長期用藥，使得其治療成本偏高。Higham等[24]研究發(fā)現(xiàn)，卡麥角林與培維索孟聯(lián)合使用降低IGF-1水平比單獨(dú)使用其中一種更有效，并發(fā)現(xiàn)控制IGF-1水平，培維索孟與索瑪杜林聯(lián)合用藥比單獨(dú)使用培維索孟的劑量少[25-26]，可相對(duì)降低患者費(fèi)用。

4 其他功能性微腺瘤的藥物治療

促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤在垂體腺瘤中較少見，而甲狀腺刺激素細(xì)胞腺瘤及促性腺激素細(xì)胞腺瘤更為罕見，國內(nèi)外少有其藥物治療的報(bào)道。Prieto-temreiro等[27]和Orea Soler等[28]各報(bào)道1例甲狀腺刺激素細(xì)胞微腺瘤經(jīng)GH抑制劑治療而恢復(fù)甲狀腺激素水平的個(gè)案，但其治療時(shí)間較長，分別為4年和9年。此法是否可在臨床推廣尚需更多臨床數(shù)據(jù)證明。

4.1 多分泌功能微腺瘤該類微腺瘤較少見，皆為大腺瘤。目前鮮有多分泌功能微腺瘤的報(bào)道。

4.2 非功能性垂體微腺瘤由于非功能性垂體微腺瘤檢出率低，臨床報(bào)道相對(duì)較少。Garcia等[29]使用卡麥角林短期（每周2 mg，6個(gè)月）治療非功能性垂體微腺瘤19例，結(jié)果顯示，腫瘤體積縮小25%及以上6例，縮小10%～<25%9例，認(rèn)為該治療方案有效且價(jià)格低廉。Gagliano等[30]研究認(rèn)為，多巴胺能抑制血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，從而影響腫瘤生長，這可能是卡麥角林能縮小非功能性垂體微腺瘤體積的原因。

綜上所述，垂體微腺瘤作為顱內(nèi)常見良性腫瘤之一，其不明顯的臨床表現(xiàn)及小于1 cm的直徑給診斷增加了一定難度。但隨著對(duì)垂體微腺瘤認(rèn)識(shí)的增加及輔助檢查手段的更新，漏診和誤診較前減少。目前無論手術(shù)還是藥物治療都能得到較滿意的結(jié)果。對(duì)于催乳素微腺瘤及生長激素微腺瘤，藥物治療的優(yōu)點(diǎn)在于：（1）可以回避手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；（2）費(fèi)用相對(duì)較少；（3）不影響患者工作、學(xué)習(xí)時(shí)間。但從成功率、價(jià)格、生活質(zhì)量3個(gè)方面考慮，垂體微腺瘤仍需個(gè)體化治療。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.023

A

1009-5519（2014）11-1655-03

2013-11-19

2014-02-15）

楊曉勇（1987-），男，四川隆昌人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)外科基礎(chǔ)與臨床研究；E-mail：yxyyxy1111@126.com。

夏祥國（E-mail：xxgsin@sina.com）。