姚玲娣

(江蘇省常州市第三人民醫(yī)院，江蘇常州213000)

肝小靜脈閉塞病(HVOD)是指由某種原因?qū)е赂涡§o脈閉塞，并急劇地出現(xiàn)腹脹、黃疸、肝大、腹水等為主要臨床表現(xiàn)的疾病。該病治療無良策，病死率高，容易與布－加綜合征、肝實(shí)質(zhì)性病變所導(dǎo)致的肝硬化混淆，故加強(qiáng)對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，掌握其診斷要點(diǎn)，對(duì)臨床工作有重要意義。我國(guó)民間中藥應(yīng)用廣泛，過量服用中藥土三七可導(dǎo)致HVOD。本文收集我院16例因中藥土三七導(dǎo)致的HVOD臨床資料，旨在探討其臨床特點(diǎn)，為該病的早期診治及改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 16例均為2005年1月—2012年12月在我院住院的患者，門診擬“肝損原因待查”、“黃疸待查”、“腹水待查”、“活動(dòng)性肝硬化(失代償)”等收住入院。入院后經(jīng)病理確診為 HVOD，其中2005年1例，2006年1例，2007年2例，2008年4例，2009年4例，2010年1例，2011年2例，2012年1例，肝病科12例，消化內(nèi)科4例。男14例，女2例;年齡36～73歲，平均59歲。

1.2 病因 16例均有服用“土三七”病史，用新鮮“土三七”煎湯、泡酒以治療骨折、腰痛或飲酒養(yǎng)生。以“土三七”浸酒服用者時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)35 a(約5斤白酒泡1斤土三七，每日平均飲酒100 g，折合每日服用土三七量20 g)，治療關(guān)節(jié)扭傷、腰痛最短煎湯服用5 d(總量約250 g)。其中9例患者服用“土三七”時(shí)間在1～3個(gè)月，服用15～45 d后出現(xiàn)腹痛、腹脹、肝功能損害、腹水等。既往體健，無特殊病史。

1.3 臨床癥狀 腹脹15例(94%)，腹痛9例(56%)，腹水14(88%)，肝腫大12例(75%)，黃疸14例(88%)，雙下肢水腫6例(38%)。少數(shù)病例可伴隨出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、納差、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。入院時(shí)伴原發(fā)性腹膜炎5例。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 16例入院時(shí)均有程度不同的肝功能損害，部分患者凝血功能異常，血小板下降?；颊吒窝撞《緦W(xué)指標(biāo)均陰性。入院時(shí)總膽紅素(TBil)≤22μmol/L 2例，＞22～34μmol/L 5例，＞34～100μmol/L 5例，＞100～200μmol/L 3例，＞200μmol/L 1例;谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≤50 IU/L 4例，50～200 IU/L 8例，＞200～1 000 IU/L 3例，＞1 000 IU/L 1例;凝血酶原時(shí)間(PT)≤5 s 4例，＞5～10s 2例，＞10 s 1例;凝血酶原活動(dòng)度(PTA)≤40%1例，＞40% ～60%5例，＞60% ～70%3例，＞70%7例;血小板(Plt)≤50×109L－12例，＞50～80×109L－16例，＞80～100×109L－13例，＞100×109L－15例。

1.5 影像學(xué)檢查 16例中經(jīng)彩超肝靜脈造影檢查11例，單純多普勒超聲檢查2例。CT檢查1例，超聲造影聯(lián)合CT檢查2例，彩色多普勒超聲示肝臟體積增大，實(shí)質(zhì)回聲增粗，不均勻，呈片狀回升增強(qiáng)或減低區(qū)，CDF1顯示門脈流速減低，肝動(dòng)脈擴(kuò)張。超聲造影進(jìn)入動(dòng)脈相，肝動(dòng)脈顯示主干清晰，肝動(dòng)脈肝竇灌注不均勻。進(jìn)入門脈相，肝內(nèi)呈現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)低灌注，不均勻灌注，造影劑肝臟通過時(shí)間明顯延長(zhǎng)，肝實(shí)質(zhì)持續(xù)不均勻低灌注，呈“荒蕪”征。CT平掃均顯示肝腫脹、腹水、肝實(shí)質(zhì)密度均勻或不均勻減低等急性期表現(xiàn)，增強(qiáng)掃描均表現(xiàn)為全肝彌漫的密度不均勻改變;門靜脈期表現(xiàn)具特征性的地圖狀、斑片狀強(qiáng)化和低灌注區(qū)。所有病例肝靜脈顯示不清或未見顯示，下腔靜脈肝段受壓變細(xì)、變扁、變窄。

1.6 病理結(jié)果 16例患者均經(jīng)超聲介入科在超聲引導(dǎo)下肝組織活檢病理檢查確診。病理可見肝小靜脈管腔狹窄，中央靜脈以及小葉下靜脈水腫性靜脈內(nèi)膜炎，內(nèi)膜下沉積破碎的紅細(xì)胞和肝纖維物質(zhì)，內(nèi)膜明顯腫脹，或合并小葉中央纖維化;并見肝竇擴(kuò)張，肝小葉中央可見明顯淤血和不同程度的肝細(xì)胞液化壞死。

1.7 治療及預(yù)后 16例患者均采用退黃、護(hù)肝、利尿、輸白蛋白、血漿等支持對(duì)癥綜合治療，其中7例患者同時(shí)使用抗凝祛聚療法(低分子肝素、低分子右旋糖酐)，6例病情治愈或好轉(zhuǎn)出院，1例肝損加重、腹水不退而自動(dòng)出院。另9例未使用抗凝祛聚療法，5例病情治愈或好轉(zhuǎn)出院，2例肝損加重、腹水不退而自動(dòng)出院，1例并發(fā)肝性腦病自動(dòng)出院后死亡，1例并發(fā)消化道出血自動(dòng)出院后死亡。

2 討 論

HVOD為一種少見的疾病，是指肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈損傷導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞而產(chǎn)生的肝內(nèi)竇后性門靜脈高壓癥，臨床表現(xiàn)以肝臟腫大、腹痛、腹脹、腹水和黃疸為特征，部分患者可發(fā)展為肝硬化。

2.1 病因和發(fā)病機(jī)制 HVOD最早報(bào)道于1920年，南非居民因食用含有吡咯烷生物堿(PAS)的千里光而致病，我國(guó)于1980年侯景貴等［1］首次報(bào)道因服用中藥土三七致病。目前已知的HVOD的病因主要有食用含PAS的植物堿、造血干細(xì)胞移植術(shù)后及腫瘤放化療。國(guó)外報(bào)道其原因多為應(yīng)用腫瘤藥物化療后，尤其是骨髓移植術(shù)后，發(fā)生率達(dá)20%，病死率7% ～50%［2］。服用含有吡咯生物堿的植物曾一度被認(rèn)為是部分不發(fā)達(dá)國(guó)家HVOD的重要致病因素［3］，此后在多個(gè)國(guó)家地區(qū)陸續(xù)有報(bào)道。在我國(guó)中草藥應(yīng)用廣泛，目前初步統(tǒng)計(jì)含PAS的中草藥有38種之多，土三七明確含有PAS，它為景天科多年生宿根草木，又名景天三七、菊葉三七。我國(guó)民間外傷后有服用土三七的習(xí)慣，而土三七含有超過5種類型的PAS［4］。本組16例均有服用“土三七”病史，服用時(shí)間最長(zhǎng)35 d，最短5 d。本病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，“土三七”有肝毒性，口服后三七從腸道吸收，主要經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟代謝，故肝竇和肝小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞易受三七的損害，修復(fù)過程伴隨血小板和纖維素沉積、積聚并阻塞肝小靜脈;另外凝血系統(tǒng)異常的激活亦起到重要作用。本組病例均有肝功能損害，TBil最高達(dá)425．9 μmol/L，PT最長(zhǎng) 31．7 s，PTA 最低 23%。血小板下降11例，占69%。最低為9×109L－1，HVOD患者常伴有難以糾正的血小板減少，可能與門脈高壓導(dǎo)致的脾亢或內(nèi)皮損傷造成的血小板消耗有關(guān)。

2.2 診斷與鑒別診斷 HVOD臨床表現(xiàn)可分急性期、亞急性期、慢性期。本組病例中有6例曾在外院治療，因效果不佳轉(zhuǎn)我院，5例是擬“活動(dòng)性肝硬化失代償期”1 a內(nèi)第2次住我院，1例是第3次住院才明確診斷。16例患者均因入院后查肝炎病毒學(xué)指標(biāo)，自身免疫抗體等，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎。詳細(xì)詢問患者有“土三七”服用史，經(jīng)彩超、超聲造影、CT檢查發(fā)現(xiàn)有特征性表現(xiàn)，后在超聲介入科超聲引導(dǎo)下經(jīng)肝組織活檢病理明確診斷。通過本組病例分析，HVOD診斷易延誤，考慮原因:①HVOD為少見病，臨床報(bào)道不多，易漏診;②臨床表現(xiàn)多樣化，無特異性，與布－加綜合征、肝實(shí)質(zhì)病變引起的肝硬化表現(xiàn)相似;③對(duì)易導(dǎo)致HVOD的病因與彩超、CT表現(xiàn)不認(rèn)識(shí)，缺乏診斷意識(shí);(4)由于經(jīng)皮肝穿刺病理學(xué)檢查風(fēng)險(xiǎn)大，患者大多難以接受。HVOD在癥狀上難以與肝實(shí)質(zhì)病變導(dǎo)致的肝硬化鑒別，尤其是在進(jìn)入慢性期后。體征上HVOD患者肝臟淤血體積增大，與肝硬化明顯不同。病史的詢問尤其重要。布－加綜合征多伴有下腔靜脈阻塞體征，影像學(xué)檢查可明確BCS的梗阻部位，病理上BCS常伴有肝靜脈血栓形成，病變主要累及較大的肝靜脈。因此，對(duì)短期內(nèi)有服用中藥“土三七”病史，或長(zhǎng)期服用土三七泡酒者，出現(xiàn)腹脹、腹水、黃疸等癥狀體征，且疾病早期就有肝腫大、觸痛，原無肝炎、血吸蟲病史者，要高度懷疑肝小靜脈閉塞病。影像學(xué)檢查在該病的鑒別診斷方面意義重大，肝組織病理學(xué)檢查是診斷HVOD的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 治療與預(yù)后 本病治療手段缺乏，病死率高。本組經(jīng)治療治愈或好轉(zhuǎn)出院11例，2例自動(dòng)出院后即死亡，3例病情加重自動(dòng)出院(未隨訪)。因此本病預(yù)防尤為重要，不用“土三七”及其同科屬植物浸酒飲用。對(duì)那些高?；颊邞?yīng)注意選擇化療藥物以及干細(xì)胞來源(外周血干細(xì)胞移植的得HVOD發(fā)生率低)［5］。熊去氧膽酸、甾體類激素、前列腺素(PG)E1和肝素用于預(yù)防HVOD有一定療效，但并未獲得一致認(rèn)可。對(duì)于已確診為HVOD的患者具體治療措施包括:①抗凝治療。本組有7例應(yīng)用低分子肝素、或低分子右旋糖酐，6例治愈或好轉(zhuǎn)出院，另9例未使用抗凝祛聚療法，5例病情治愈或好轉(zhuǎn)出院。但需要早期應(yīng)用，且不適用于已出現(xiàn)多臟器功能衰竭得患者。②對(duì)癥支持治療。避免各種損害肝臟、腎臟的因素，白蛋白、新鮮血漿等支持。③去纖苷。本藥作為一種上皮和內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)劑已在治療和預(yù)防HVOD的臨床試驗(yàn)中證實(shí)有效，但尚需進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。④肝移植。肝功能衰竭和晚期肝硬化患者可行肝移植治療。如果HVOD本身是由肝移植引起的，只要不合并其他臟器的損害，可以行第 2 次肝移植［6］。

［1］侯景貴，夏玉亭，余昌時(shí)，等．肝小靜脈閉塞?。?例報(bào)告［J］．中華內(nèi)科雜志，1980，19(3):187 －191

［2］許國(guó)銘．現(xiàn)代消化病學(xué)．北京:人民軍醫(yī)出版社，1999:1124－1125

［3］Kumar，S，Deleve LD，Kamath PS，et al．Hepatic veno-occlusive disease(sinusoidal obstruction syndrome)after himatopoietics stem cell transplantation［J］．Mayo Clin Proc，2003，78:589

［4］趙顯國(guó)，王崢濤，張勉，等．肝毒吡咯里西啶生物堿與中草藥［J］．中草藥，1998，29(7):343

［5］Bearman SI．The syndrome of hepatic veno-occlusive disease after marrow transplantation［J］．Blood，1995，85(11):3005 －3020

［6］Senzolo M，Germani G，Cholongitas E，et al．Veno occlusive disease:update on clinical management［J］．World J Gastroenterol 2007，13:3918 －3924