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經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后再狹窄的病理生理的研究進展

2014-03-04 17:32:14吳月環(huán)1趙瑞平2
心血管病防治知識 2014年8期
關鍵詞:中膜胞外基質(zhì)平滑肌

吳月環(huán)1趙瑞平2

(1、內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院,內(nèi)蒙古包頭014040;2、包頭市中心醫(yī)院,內(nèi)蒙古包頭014040)

綜述及其他

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后再狹窄的病理生理的研究進展

吳月環(huán)1趙瑞平2

(1、內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院,內(nèi)蒙古包頭014040;2、包頭市中心醫(yī)院,內(nèi)蒙古包頭014040)

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術后再狹窄(restenosis,RS)是動脈壁對機械損傷的愈合反應。RS與內(nèi)皮細胞損傷、血栓形成、炎癥反應、平滑肌細胞增殖遷移等機制有關,其中平滑肌細胞增殖遷移是RS形成的主要原因。

PCI術后;再狹窄;病理生理

PCI術目前已成為冠心病患者治療的主要手段之一,其能很好地實現(xiàn)患者的血運重建,搶救頻死心肌,從而減輕患者的臨床癥狀。但是,目前國外一系列大規(guī)模的臨床試驗表明,藥物涂層支架的再狹窄率仍在5%左右[1]。RS成為臨床醫(yī)師面臨的一個棘手問題。因此,探究RS發(fā)生的病理生理過程顯得尤其重要。現(xiàn)將其研究進展做一綜述。

1 PCI過程致血管內(nèi)皮細胞損傷,啟動RS

Mizia-stec等[2]研究表明,血管內(nèi)皮受損及內(nèi)皮功能的減退是PCI術后再狹窄的始發(fā)因素。人體內(nèi)皮細胞能分泌如下幾種生物活性物質(zhì):內(nèi)皮素-1 (endothelin-1,ET-1)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、5-羥色胺、一氧化氮、E-選擇素、細胞間黏附分子-1、血管內(nèi)皮黏附分子-1等,共同維持血管的舒縮平衡。支架的植入使內(nèi)皮細胞分泌功能失調(diào),各種活性物質(zhì)之間原有平衡被打破,形成一個新的網(wǎng)絡系統(tǒng)。各種活性物質(zhì)中收縮作用最顯著的是ET-1。ET-1主要通過增加細胞內(nèi)Ca2+數(shù)量而促進ras、fos、c-jun等癌基因的表達,使細胞周期調(diào)節(jié)基因CD-2和Cyclin-A的表達增加,誘導血管平滑肌細胞(Vascular Smoothmuscle Cells,VSMC)有絲分裂并改變其表型。

2 內(nèi)皮下基底膜暴露、血小板血栓、纖維蛋白原等可誘導PCI術后血栓形成

2.1 內(nèi)皮損傷后,基底膜暴露,膠原、纖維粘連素和促凝物質(zhì)釋放入血,TXA2/PGI2比值升高,內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)被激活,血小板在損傷部位大量聚集、黏附,分泌凝血因子,激活凝血酶,從而促進局部血栓形成[3]。

2.2 已形成的血小板血栓可吸引更多的血小板不斷黏附聚集在原有血小板血栓表面,導致血小板血栓越來越大,血管內(nèi)膜增厚導致血管狹窄[4]。

2.3 Lupi A等[5]研究表明,PCI術后,血管內(nèi)膜表面被纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)g)覆蓋,血小板、單核細胞等黏附在其表面,從而形成血栓。隨后,肌動蛋白陽性細胞聚集覆蓋于血栓表面形成“帽”狀結構,將受損血管壁愈合。

3 炎癥反應在RS過程中的作用

CRP、TNF-α、白介素等炎癥因子可預測RS的發(fā)生及程度。

4 VSMC的增殖遷移是RS形成的關鍵

VSMC是一種高度特化的細胞,正常情況下處于細胞循環(huán)的Go期,分為合成型和收縮型兩種表型。Bonta等[6]實驗證明,PCI術引起了血管壁的損傷,中膜VSMC向內(nèi)膜遷移并由正常的收縮型向合成型轉變,合成和分泌多種生長因子及細胞因子,產(chǎn)生和分泌膠原和細胞外基質(zhì),引起RS。增生的平滑肌細胞、細胞外基質(zhì),微血栓、內(nèi)皮細胞組成了新生內(nèi)膜。Backed等[7]研究表明,PCI術后RS的發(fā)生與細胞外基質(zhì)的沉積有密切關系。Osherow AB等[8]對PCI術后新生內(nèi)膜進行病理組織學研究表明,在新生內(nèi)膜中細胞成分占11%,而細胞外基質(zhì)達到89%。而細胞外基質(zhì)又是由平滑肌細胞分泌的,所以平滑肌細胞數(shù)量的增加直接導致細胞外基質(zhì)含量增加。有以下兩個機制可導致平滑肌細胞數(shù)量的增加。

4.1 PCI術后,血管剝脫區(qū)鄰近的內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cell,EPC)向損傷內(nèi)皮區(qū)域移行、增殖,試圖覆蓋內(nèi)皮剝脫區(qū),達到再內(nèi)皮化。有研究表明,PCI術后代表EPC功能的CFU-EC血液濃度明顯升高[9]。有關研究表明:SD大鼠頸動脈球囊損傷后7天內(nèi)膜逐漸增生,14天后內(nèi)膜增厚嚴重,但若早期就將ECs、EPCs增殖相關因子給予被球囊損傷血管內(nèi)膜的大鼠,可觀察到內(nèi)膜增生明顯減少[10]。這說明內(nèi)皮增殖越快,內(nèi)膜越不易增厚。一般來說,剝脫內(nèi)層最后覆蓋區(qū)的增生內(nèi)膜是最厚的。雖然PCI術可引發(fā)EPC數(shù)量上的上升趨勢,機體試圖動員EPC覆蓋損傷內(nèi)膜表面從而達到內(nèi)膜的完全修復,但是,施行PCI術的患者年齡往往偏大,常存在如下基礎疾?。汗谛牟?、高血壓、糖尿病、肥胖等,EPC分裂、增殖、遷移的能力減弱,此時的EPC非但不能實現(xiàn)完全內(nèi)皮的修復功能,反而在血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)的誘導作用下向VSMC分化,使其數(shù)量增加。

4.2 中膜中VSMC增殖并向內(nèi)膜遷移

4.2.1 中膜VSMC在bFGF等介導下,被激活并不斷增殖,以達到修復中膜受損SMC的作用。Guo等[11]研究發(fā)現(xiàn),SD大鼠頸動脈球囊損傷可促進血管平滑肌增殖,在第14天達高峰,應用STIMI后可明顯減少SMC分裂增殖,起到抑制血管內(nèi)膜增厚重塑的效果。

4.2.2 PCI術后血液中多種細胞因子的濃度上升,其中,基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、ET-1、乙酰膽堿、細胞間黏附分子、一氧化氮、PDGF等對VSMC的分裂、增殖、遷移過程較有意義,而其中又屬MMP的作用最為重要[12]。具體過程如下:PCI術后,局部纖溶酶原激活因子表達增強,這些激活因子通過纖溶酶使MMP從酶原狀態(tài)轉變成具有活性的酶,降解了SMC周圍的細胞外基質(zhì),這時,中膜SMC向內(nèi)膜遷移的屏障解除,可向內(nèi)膜迅速遷移。同時,MMP還具有使收縮型SMC向合成型SMC轉型的能力,使內(nèi)膜SMC的數(shù)量增加。

4.2.3 PDGF的同源異構體 PDGF-BB能促進VSMC增殖遷移。過氧化物酶體增生物激活受體-r(peroxisome proliferator activated receptor r,PPAR)也是VSMC增殖遷移的重要因素。

綜上所述,國內(nèi)外對PCI術后再狹窄的問題越來越關注,相信隨著對其病理生理過程研究的深入,再狹窄率會越來越低。

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