張建剛 耿濤 杜蘭英 綜述 徐澤升 審校(滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)二科，河北滄州061001)

急性ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)其梗死相關(guān)動脈往往存在高血栓負荷，在此情況下介入治療風(fēng)險極高其介入術(shù)后無復(fù)流或慢復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率高達2.0%～15.3%[1]。因此針對其介入術(shù)中冠狀動脈內(nèi)血栓的治療顯得尤為重要，本文就目前針對STEMI介入術(shù)中冠狀動脈內(nèi)血栓的治療進展做一綜述。

1 新型抗血小板藥物的應(yīng)用

目前急診介入術(shù)前常規(guī)即刻應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷雙重抗血小板藥物治療，以期迅速抑制血小板聚集、抗血栓，現(xiàn)新型的抗血小板藥物普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛等不斷問世，將為急性STEMI患者抗栓治療帶來進一步提高。2012年歐洲心臟病學(xué)會指南建議，急性STEMI患者在急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)時盡快給予的二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，優(yōu)先選擇普拉格雷或替卡格雷(I，B);若無普拉格雷或替卡格雷，或有使用普拉格雷禁忌證(年齡≥75歲或既往有腦卒中或短暫性腦缺血病史)時，可選擇氯吡格雷(I，C)[2]。

1.1 普拉格雷的應(yīng)用

普拉格雷是第3代噻吩吡啶類藥物，為ADP受體不可逆性拮抗劑，需經(jīng)肝臟CYP450 3A4代謝為活性產(chǎn)物后發(fā)揮作用。TRITON-TIMI 38[急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者普拉格雷抑制血小板對治療預(yù)后的影響]研究[3]的結(jié)果顯示，對于進行冠狀動脈介入治療的STEMI或中高危的非ST段抬高性ACS患者，普拉格雷組的主要終點事件(心源性死亡、心肌梗死或腦卒中)顯著低于氯吡格雷組(9.9%vs 12.1%，P=0.000 4)，普拉格雷還使支架內(nèi)血栓、急診靶血管重建的發(fā)生率降低，但嚴(yán)重出血事件增加(2.4%vs 1.8%，P=0.003)。

1.2 替卡格雷的應(yīng)用

替卡格雷為可逆結(jié)合、口服直接起效的ADP受體拮抗劑，比氯吡格雷起效更快，對血小板聚集的抑制作用更強。PLATO研究結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替卡格雷顯著降低眾ACS患者心血管死亡、心肌梗死或腦卒中的發(fā)生率，未顯著增加主要出血事件的發(fā)生率[4]。

1.3 坎格雷洛的應(yīng)用

坎格雷洛是直接作用于P2Y12受體的靜脈抗血小板藥物，起效快，具有可逆性，半衰期為5～9 min，停止注射后20～30 min內(nèi)血小板功能可恢復(fù)。在CHAMPION PLATFORM(接受PCI的ACS患者坎格雷洛與常規(guī)治療對血小板抑制優(yōu)化治療的對比)研究中，PCI術(shù)中靜脈應(yīng)用坎格雷洛、術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷的治療雖未能降低主要終點事件的發(fā)生率，但使全因性死亡降低了67%，急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率降低了69%。同時由佛羅里達大學(xué)的Angiolillo等[5]完成的BRIDGE研究顯示，靜脈注射坎格雷洛可以作為心臟外科手術(shù)前較好的過渡選擇。

2 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

目前臨床上使用的血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑有3類，包括:抗GPⅡb/Ⅲa受體的單克隆抗體(阿昔單抗);含賴氨酸-甘氨酸-門冬氨酸(KGD)序列的肽類(埃替巴肽)及含精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸(RGD)序列的小分子擬肽(替羅非班)。目前國內(nèi)臨床使用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑為鹽酸替羅非班，其阻斷血小板聚集的最后過程，抑制纖維蛋白原和GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，具有強大的抗血小板聚集作用[6]，目前臨床上在急性心肌梗死患者急診PCI中多常規(guī)應(yīng)用[7]。

2.1 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的作用機制

GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的藥理作用:(1)抗血小板聚集作用:體外研究[8]表明，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑呈劑量依賴性抑制ADP、膠原、花生四烯酸、血栓烷類似物U46619和凝血酶所引起的人體外血小板聚集。此外，其可競爭性抑制125I-人纖維蛋白原與ADP活化血小板的結(jié)合。體內(nèi)研究表明，給狗快速靜脈推注本品或在360 min內(nèi)連續(xù)靜脈輸注本品，對ADP和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用，停止輸注后30～90 min內(nèi)血小板止血功能恢復(fù)正常，表明本品對血小板無直接的長期作用。(2)抗血栓形成作用:Lynch等[9]研究表明，快速推注本品可使狗冠狀動脈左旋支狹窄引起的血小板依賴循環(huán)血流減少得到改善。在電損傷引起的冠狀動脈左旋支閉塞性血栓模型中，靜脈推注本品即可防止狗的冠狀動脈形成閉塞性血栓，使血栓形成時間延長，血栓重量減少，與對照組相比有顯著差異。

2.2 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在急診PCI術(shù)中的應(yīng)用

有關(guān)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在STEMI急診PCI術(shù)中應(yīng)用的研究以阿昔單抗多見，證據(jù)最為充分。Kandzari等[10]對 RAPPORT研究、ADM IRAL 研究、CARD ILLAC研究及ISAR22研究作匯總分析，共入選3 266例患者，結(jié)果表明:急性心肌梗死急診PCI聯(lián)合應(yīng)用阿昔單抗可明顯降低30 d的死亡、再梗死和急診靶血管重建的聯(lián)合事件發(fā)生率(OR:0.54)，其中以急診靶血管重建發(fā)生率降低最為明顯(OR:0.46)，術(shù)后6個月后這種益處仍然存在(OR:0.80)。

但是，由于阿昔單抗價格昂貴且國內(nèi)市場尚未引進，臨床最常用的是國產(chǎn)替羅非班。Martinez-Rios等[11]入選144例6 h內(nèi)發(fā)生的STEMI患者，其中72例行急診PCI或靜脈溶栓治療，均聯(lián)合應(yīng)用替羅非班。其余72例患者也接受再灌注治療，但不聯(lián)合替羅非班。結(jié)果表明:聯(lián)合應(yīng)用替羅非班PCI組的術(shù)后TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)血流分級3級獲得率和TIMI心肌灌注分級(TMPG)3級獲得率均高于常規(guī)PCI組。30 d隨訪結(jié)果提示，在應(yīng)用替羅非班的患者中，包括死亡、再梗死、復(fù)發(fā)缺血、腦卒中、再血管化以及肺水腫的聯(lián)合事件發(fā)生率明顯降低(OR 5.8，P=0.023)。Uyarel等[12]回顧性分析了115例接受急診PCI治療的STEMI患者，根據(jù)是否接受替羅非班治療分為兩組，術(shù)前情況無顯著差異。觀察術(shù)前和術(shù)后60 min的ST段提高幅度，結(jié)果提示替羅非班組ST段回落程度明顯大于無替羅非班組[(7.2±2.8)mm和(4.2±2.6)mm，P ＜0.001]，多因素分析亦提示替羅非班是ST回落的獨立預(yù)測指標(biāo)。而且，住院期間和術(shù)后30 d隨訪結(jié)果都表明，替羅非班組的梗死后心絞痛、再梗死及心功能不全發(fā)生率均明顯低于無替羅非班組(P＜0.05)。同時有研究表明鹽酸替羅非班，在停止靜脈注射后，其抗血小板作用在數(shù)小時內(nèi)可以逆轉(zhuǎn)[13]，可能對于存在出血風(fēng)險的患者是更好的選擇。

由此可以看出，急診PCI中聯(lián)合應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗可有效抑制血小板聚集，為在急性心肌梗死急診PCI治療中強化抗血小板治療，防治遠端栓塞和無再流現(xiàn)象，改善心肌組織水平灌注提供了一種很有前途的方法。

3 血栓抽吸術(shù)

3.1 血栓抽吸術(shù)簡介

冠狀動脈內(nèi)血栓的碎片在急診PCI術(shù)中形成遠端血管微栓塞是術(shù)后無復(fù)流和心肌組織灌注不良的重要原因之一[14]，它嚴(yán)重影響了PCI的療效，而常規(guī)球囊擴張只是將斑塊機械擠壓，未能真正的從病理學(xué)角度取出斑塊。一些大的心臟介入治療中心應(yīng)用血栓消蝕技術(shù)，其器械操作復(fù)雜，價格十分昂貴，很難大規(guī)模推廣，尤其不適合我國廣泛應(yīng)用。Angiojet血栓吸引術(shù)、X-sizer導(dǎo)管[15]、Rescue導(dǎo)管等都是近年來為處理冠狀動脈內(nèi)血栓專門設(shè)計和發(fā)明的方法和技術(shù)。它們是利用流體虹吸原理，在導(dǎo)管腔內(nèi)自遠端射向近端的快速水流所產(chǎn)生的真空負壓吸引作用，將導(dǎo)管頂端周圍的新鮮血栓吸進導(dǎo)管，再由導(dǎo)管內(nèi)的高速水流擊成碎片吸引到體外的一種技術(shù)，主要用于發(fā)生閉塞血管遠端栓塞或病變血管血栓負荷較大者。

3.2 血栓抽吸術(shù)在急診PCI術(shù)中的應(yīng)用

在ESC 2008年會上由波蘭、意大利和匈牙利三國科學(xué)家共同完成的一項國際性、多中心臨床試驗(Polish-Italian-Hungarian Randomized Thrombectomy Trial，PIHRATE)表明，在STEMI患者責(zé)任血管(IRA)行急診PCI的基礎(chǔ)上采用血栓抽吸裝置可以提高心肌灌注(心肌呈色分級)，促進心電圖ST段抬高回落，減少遠端血栓栓塞，但不能改善臨床預(yù)后。但該樣本量小，隨訪時間短，泵功能Ⅰ級患者所占比例過高(90%)，且有60%的患者聯(lián)合使用了GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，故不能結(jié)論出血栓抽吸術(shù)不能改善臨床預(yù)后。

Svilaas等[16]的TAPAS試驗采用前瞻性隨機雙盲方法，選擇1 071例STEMI患者在造影前隨機分為血栓抽吸組和常規(guī)介入治療組，前者有血栓負荷者行血栓抽吸治療，結(jié)果兩組患者心肌呈色分級0或1級分別為17.1%、26.3%;ST段回落(ST-segment resolution，STR)分別為56.6%、44.2%;30 d后心肌呈色分級0或1級、2級、3級患者病死率分別為5.2%、2.9%、1.0%;不良事件發(fā)生率分別為14.1%、8.8%和4.2%，結(jié)果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，從而得出對大多數(shù)STEMI患者血栓抽吸較常規(guī)介入治療更能改善心肌灌注和臨床預(yù)后。雖然TAPAS研究設(shè)計完善、數(shù)據(jù)可靠，但仍存在幾個重要問題:(1)該研究為單中心試驗，術(shù)者均為抽吸導(dǎo)管使用經(jīng)驗豐富的醫(yī)師，如果是多中心研究能否能得出相同結(jié)果?(2)血栓抽吸成功率高達73%，在臨床操作中達到如此高的成功率極為困難;(3)抽吸出的血栓成分67.7%為血小板血栓，說明手術(shù)距發(fā)病時間很短，如果發(fā)病時間延長結(jié)果又會怎樣?因此尚需大樣本多中心隨機對照試驗來證實血栓去除裝置的最終療效。

由此可以看出，如果我們最終想要完全攻克不充分的心肌灌注這個難題，就必須繼續(xù)以心肌梗死的不同發(fā)病機制為中心尋求進一步的治療方式。同時，在初期PCI中，血栓抽吸優(yōu)于預(yù)擴張的觀念可能將很快影響臨床指南。我們相信，隨著大規(guī)模、多中心、隨機對照臨床試驗的開展，以及多種介入技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用和新型血栓抽吸裝置的不斷研發(fā)，相信該項技術(shù)將得到完善與推廣。

4 遠端保護裝置及其他

血栓保護裝置有三種基本設(shè)計:遠端阻塞球囊、遠端濾網(wǎng)和近端阻塞型裝置，目的是捕獲血管成形術(shù)部位還沒有進入遠端微血管床的栓塞性碎屑。目前近端阻塞型裝置僅有圣猶達公司的Proxis catheter獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn);臨床上主要以遠端保護裝置為主，包括美敦力公司的PercuSurge GuardWire、Cordis公司的Angiopuard、波士頓科學(xué)公司的Filter Wire等均是具有創(chuàng)新設(shè)計的該類裝置代表。

目前對靜脈橋介入治療應(yīng)用遠端保護裝置報道較多，且 SAFE 研究[17]和 SAFER 研究[18]兩項大規(guī)模研究均證實靜脈橋病變PCI時應(yīng)用PercuSurge Guard-Wire可以明顯降低病死率，但現(xiàn)階段對于STEMI PCI中應(yīng)用遠端保護裝置，隨機試驗中并沒有顯示出足夠的臨床獲益。EMERALD試驗[19]發(fā)現(xiàn)，與單純PCI組相比，盡管PCI+PercuSurge GuardWire保護組有73%的患者可以抽吸出碎屑，但在兩個聯(lián)合主要終點均無差異。PROMISE試驗[20]評估了急性心肌梗死直接PCI時 Filter Wire遠端保護的有效性，結(jié)果與EMERALD試驗相似，PCI+Filter Wiree保護組與單純PCI組相比沒有差異。目前遠端保護裝置在急性STEMI PCI中應(yīng)用的有效性尚需進一步商榷。

其他如鈣拮抗劑、硝酸酯類、尼可地爾等血管擴張劑經(jīng)冠狀動脈內(nèi)注射，可減少血栓性病變造成的無復(fù)流，但其有效性不大。

綜上所述，STEMI患者在急診PCI術(shù)中常見的高血栓負荷對支架置入和術(shù)后心肌的灌注可能帶來不良影響。急診PCI后的“慢血流”或“無血流”現(xiàn)象多是血栓脫落、血小板微血管阻塞、氧自由基導(dǎo)致再灌注損傷、組織水腫、微血管痙攣及白細胞聚集阻塞等因素導(dǎo)致，同時血小板激活貫穿整個過程[21]。相信隨著抗血小板藥物的不斷更新，采用藥物強化抗栓治療聯(lián)合血栓抽吸術(shù)及適當(dāng)應(yīng)用血管擴張藥物等綜合治療措施，定能針對急性STEMI介入術(shù)中冠狀動脈內(nèi)血栓的治療進一步提高。

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