劉昱 綜述 范晉奇 殷躍輝 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內科，重慶400010)

心力衰竭(heart failure，HF)是心室充盈或心臟泵血的任何結構或功能性損害所導致的一個復雜的臨床綜合征[1]。根據美國2007～2010年的NHANES數(shù)據估計，年齡≥20歲的美國人中HF患者達到510萬，占總人口的2.1%，HF診斷后5年內病死率約為50%[2]。在歐洲，HF患者也占到總人口的 1% ～2%[3]，HF已成為嚴重影響公共健康的心血管疾病。

近幾年來HF的治療有了很大的發(fā)展，使得HF患者的生存期得以延長[2]，但其持續(xù)存在的高發(fā)病率和病死率提示HF的治療仍是一個不可忽視的問題。有效的HF治療不僅僅是要解決患者心血管方面的問題，還需要同時關注患者腎臟、肝臟、呼吸系統(tǒng)、神經和內分泌系統(tǒng)功能等[3]。

睡眠呼吸紊亂(sleep-disordered breathing，SDB)主要分為阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)和中樞性睡眠呼吸暫停(central sleep apnea，CSA)兩類[4]，是HF中不可忽視的并發(fā)癥，在輕度HF患者中(NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ)，OSA比較常見，而CSA則是更嚴重HF患者(NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ)呼吸障礙的典型形式。睡眠呼吸紊亂引起的一系列病理生理反應，使得HF患者死亡的危險性增加，持續(xù)性正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)能夠改善HF患者睡眠呼吸紊亂，提高患者生活質量，此外還有人認為其在血流動力學、呼吸肌勞損和神經內分泌方面的作用可以改善心功能[5]，從而可能降低HF患者病死率。

本文對睡眠呼吸紊亂與HF之間病理生理的相互作用，以及CPAP治療對HF伴睡眠呼吸紊亂患者的影響方面做相關的回顧性評價。

1 SDB

美國睡眠醫(yī)學學會(American Academy of Sleep Medicine，AASM)和希臘睡眠障礙協(xié)會(Hellenic Socie-ty of Sleep Disorders，HSSD)都對睡眠相關呼吸紊亂做了明確的定義[6]。睡眠呼吸暫停定義為由阻塞性或中樞性的因素引起的睡眠時口鼻氣流間歇性下降到停止。OSA是由上氣道阻塞引起的呼吸暫停，而CSA是由神經驅使的呼吸肌短暫性廢用，表現(xiàn)為口鼻氣流停止并伴隨著呼吸運動的停止。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)為睡眠期間反復發(fā)作的阻塞性呼吸暫停和低通氣，經常伴隨有短暫的低氧血癥和無意識的覺醒。打鼾、呼吸困難、窒息或呼吸運動停止是呼吸暫停事件之中普遍存在的情況，并可能導致睡眠成片段性，繼而睡眠不足、疲勞和白天嗜睡，從而嚴重影響患者的生活質量。呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)指每小時發(fā)生的呼吸阻塞性事件(呼吸暫停、低通氣或呼吸費力相關微覺醒)次數(shù)。OSA的診斷標準要求睡眠過程中的AHI≥5次/h，以及無其他因素可以解釋的白天過度嗜睡等癥狀。OSA的分度情況為，AHI 5～15次/h為輕度;AHI 15～30次/h為中度;AHI超過30次/h為重度。

CSA又表現(xiàn)為潮式呼吸，又稱陳-施呼吸(cheynestokes respiration，CSR)，為周期性呼吸模式，其特點是中樞性呼吸逐步減弱以至停止和呼吸逐漸增強兩者交替出現(xiàn)，通常每次持續(xù)60 s，存在中樞性 AHI≥5次/h或至少持續(xù)10 min的呼吸漸強漸弱的波動情況，有嗜睡或失眠癥狀，常伴有嚴重的并發(fā)癥，如心臟功能衰竭、腦血管疾病和腎功能衰竭等。

2 HF患者伴SDB的流行病學

SDB在HF患者中的發(fā)病率很高，但具體SDB總的患病率和OSA和CSA各自的患病率在各個研究中的分布不大相同，這種數(shù)據的分布差異在于各個研究對AHI的截斷性選擇不同，患者的HF嚴重程度不同，是否有年齡、肥胖、性別的危險因素和伴發(fā)其他疾病的不同。

在Oldenburg等[7]的一項700例HF患者的研究中，伴有SDB的患者占76%，其中CSA占40%，OSA占36%。在一項81例門診男性患者前瞻性研究中，OSA和CSA在平均左心室射血分數(shù)(LVEF)為25%的收縮性HF患者中的患病率分別約為11%和40%。40%～50%的癥狀性或輕度癥狀性非住院HF患者帶有CSA或OSA和CSA并存(認為單獨存在CSA的情況很少)。

據估計美國30～60歲的人群中有OSA的達到1 200萬，OSAS被認為是全身動脈高血壓和心血管事件的獨立危險因素。以AHI≥15次/h為準的OSA在HF中的患病率為12% ～26%[8-9]，而以AHI≥15次/h且中樞性事件＞50%定義的CSA在HF患者中的患病率為21% ～37%[8-9]。

3 SDB的病理生理機制

3.1 OSA

OSA發(fā)生于睡眠過程中狹窄的上氣道咽部組織完全或部分的塌陷，阻礙氣流進入肺部進行氣體交換的情況下。

OSA對患者的心功能方面的影響在于其對患者胸腔內壓的改變和引起機體缺氧兩方面，這些影響導致循環(huán)系統(tǒng)的復雜改變和交感神經張力增高(圖1)。研究顯示SDB引起的效應包括血液中兒茶酚胺水平增加，周圍血管阻力、血壓、肺動脈壓增加，左右心室前負荷的增加，偶發(fā)的低氧血癥和壓力感受器反射的異常調節(jié)。

圖1 OSA的病理機制

OSA患者睡眠時胸腔內壓會有很大的改變，此壓力可降低到－80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，導致靜脈回流，室間隔左移，左室收縮末期容積降低和左室后負荷增加(由血液流出胸主動脈延遲引起)，這些可導致每搏輸出量和心排血量的顯著降低。

呼吸暫停所致的缺氧可誘發(fā)全身性血管收縮，頸動脈化學感受器興奮刺激兒茶酚胺的釋放，相應肺泡缺氧后肺血管收縮從而適應通氣血流比，可使得血紅蛋白氧飽和度低于65%。OSA患者睡眠過程中反復發(fā)作的低氧血癥可導致肺動脈壓反復急性增加，然而只有少部分人的高水平肺動脈壓持續(xù)到白天。此外，顯著的OSA和長期低氧血癥可導致右心室肥大。

胸腔內壓的改變和缺氧可使得交感神經系統(tǒng)活性激增，從而導致血管收縮、全身性高血壓和血管阻力的瞬態(tài)增加。長期未經治療的OSA和繼發(fā)性全身性高血壓使得心肌承受長期過度前后負荷，從而可能導致HF。除了交感神經張力的增加，迷走神經活性的增加也被證實，這將導致心率的降低，并且還可以解釋患者在這種條件下發(fā)生的各種心律失常。睡眠心臟健康研究證實了OSA對預后的意義，認為睡眠呼吸紊亂是HF的獨立危險因素。

圖2 CSA的病理機制

3.2 CSA

CSA患者表現(xiàn)出來的癥狀與OSA患者相似，如白天過度嗜睡、在睡眠與窒息中頻繁覺醒、早晨疲勞和頭痛失眠等，有些癥狀甚至被認為是由HF導致的。HF患者CSA的機制可以概括為:J點機械感受器受肺淤血的刺激后，通過迷走神經刺激呼吸中樞，增加呼吸肌的工作量導致慢性過度通氣和中度的低碳酸血癥，這種機制因交感神經興奮性增加而進一步加重，交感興奮性的增加使得化學感受器對PaCO2的靈敏性增高，睡眠中PaCO2的閾值增加即中度的低PaCO2可導致呼吸暫停。HF伴CSA的患者比單獨HF的患者有更低的動脈PaCO2，即這種患者的動脈PaCO2更接近呼吸暫停閾值，在這種情況下，即使是中度的低碳酸血癥也可導致呼吸中樞信號消失并導致中樞性呼吸暫停。而后PaCO2逐漸增加最終達到靈敏性閾值后恢復呼吸功能。呼吸深度的逐漸增加達到了過度通氣相的最大值，而后逐漸降低直到呼吸暫停隨之而來?；颊哂X醒，呼吸暫停閾值增加，直到患者再次睡著，清醒時不會導致呼吸暫停的相同水平的PaCO2可能在睡眠時導致呼吸暫停(圖2)?？傊@種過度通氣和呼吸暫停是由于:化學感受器對PaCO2的靈敏性增高，PaCO2在呼吸暫停閾值上下的波動和覺醒的反復發(fā)作。HF時循環(huán)時間的增加使呼吸中樞對PaCO2改變的調節(jié)延遲也參與了呼吸深快-淺慢模式的發(fā)生。

4 CPAP在HF患者中的治療

Takasaki等[10]在1989年第一次闡述對慢性 HF伴睡眠呼吸暫停的患者使用CPAP的研究。經鼻CPAP用于慢性HF可用三個機制解釋(圖3):首先，其增加胸腔內壓和降低左室透壁壓(后負荷)，從而它可作為一個心臟輔助裝置增加左室充盈壓，升高患者的心排血量;其次，其消除呼吸暫停后使有OSA和CSA患者避免夜間血壓激增，因此降低了由于血壓激增導致的心臟負荷;最后，其減輕睡眠相關低氧血癥和預防睡眠覺醒從而降低交感神經系統(tǒng)興奮性。由于這些作用的機制依賴胸腔內正壓的產生，其從根本上有別于并且可以輔助于HF患者的最佳藥物治療。

圖3 CPAP的治療作用機制

4.1 LVEF的改變

4.1.1 HF伴OSA

LVEF是HF患者心血管事件結果的強大預測因子，射血分數(shù)低于45%者其數(shù)值每降低10%危險比相應增加 39%[11]。

2003年Kaneko等[12]的試驗中，24位 HF伴 OSA的患者被隨機分配到最佳藥物治療組或CPAP與最佳藥物治療組。在1個月的治療后，二維超聲心動圖結果顯示接受 CPAP治療的患者，LVEF顯著增加約8.8%。其作者認為LVEF的增加可能是由于CPAP的應用帶來的消除胸腔內負壓的波動、降低白天收縮壓以及減少左室后負荷等作用的影響。

2004年，Mansfield等[13]報道的一項對HF伴OSA患者的試驗中，55例患者被隨機分配接受最佳藥物治療或CPAP并最佳藥物治療，3個月后，核素掃描測量顯示接受CPAP治療的患者，LVEF平均增加了5%。相比Kaneko等[12]的研究結果，此研究的LVEF的中度增加可能與此樣本中的患者OSA和左心功能障礙程度較輕有關。

Smith等[14]是率先在2007年將安慰劑對照運用于CPAP治療HF伴OSA試驗中的，研究將26例HF伴OSA患者隨機分配到夜間自動滴定CPAP組和假CPAP組(給予無治療效果的1 cm H2O壓力)。自動滴定CPAP相比傳統(tǒng)壓力固定的CPAP的效果經過研究[15-16]，顯示可同樣地減少白天嗜睡和AHI值。作者表示在兩組間依從性和退出率無差異的基礎上建立了有效的安慰劑對照和盲法。病人接受自動滴定和假CPAP治療6周后，經胸多普勒超聲測量顯示平均LVEF不顯著地增加1%，需要說明的是，患者LVEF和OSA嚴重程度的基線水平與Kaneko等[12]和Mansfield等[13]的研究相似，另一方面，此研究中CPAP平均使用時間(每晚3.3～3.5 h)相較其他陽性結果研究中 CPAP平均使用時間(每晚5.6～6.2 h[12-13])短。因為該實驗CPAP治療的依從性不如其他試驗高，任何CPAP治療對心血管結局的積極影響都可能因此變得不明顯。同時，本研究方案沒有包括后續(xù)的多導睡眠圖監(jiān)測，因此自動滴定CPAP的效果無法確定。

與 Smith 等[14]的研究類似，Egea 等[17]的研究以相似的方法隨機分配60例LVEF＜45%的HF伴SDB的患者到CPAP組和假CPAP組，在經過3個月的治療后行放射性核素心室造影，在OSA的患者中，CPAP組比假CPAP組患者的LVEF有統(tǒng)計學意義地增加了2.2%，有趣的是，LVEF＞30%的患者射血分數(shù)的改善更加顯著，這表明這些病人有更多的心肌收縮性儲備，從而在收縮功能上能夠展示一個更大程度的改善。相比Smith等[14]的研究，這項研究進行了多導睡眠圖的隨訪，建立了使AHI值顯著下降的有效干預。

2008年，F(xiàn)errier等[18]報道的用 CPAP 和最佳藥物治療19例HF伴OSA的門診患者。在6個月的隨訪后，以盲法用心臟超聲測量發(fā)現(xiàn)患者LVEF顯著增加了4.7%。這種適度并顯著的LVEF增加可能是由于其患者的HF和OSA較嚴重。此外，該實驗的CPAP使用壓力的平均值較其他實驗稍小，可能使得LVEF有較小改善。

Schroll等[19]在2014年發(fā)表的研究中，對37例覺醒的HF伴睡眠呼吸紊亂的患者行CPAP壓力逐漸遞增的處理，以觀察患者的急性期血流動力學改變。結果顯示，當CPAP壓力逐漸從0～10 mm Hg變化的過程中，每5 min測量血壓、心率和心排血量都無明顯的變化，作者認為，在白天運用CPAP治療此類患者，不能得到在血壓、心率和心排血量等方面的顯著臨床變化，由此我們是否可認為CPAP的治療更適合于夜間的長期治療，而非白天的短期治療。

4.1.2 HF伴CSA

Sin等[20]報道了一項較大的慢性HF患者的隨機對照試驗，29例有CSA的患者被隨機分配到夜間CPAP組或對照組。雖然從整個隊列研究結果來看，CPAP治療對LVEF沒有顯著影響，但CPAP治療與患者病死率降低60%和心臟移植率風險的減低相關。HF伴CSA的患者中使用了CPAP者相比未使用者，亞組分析提示LVEF在其使用后3個月內明顯改善，心臟移植病死率相關風險減低81%。

2005年Bradley等[21]報道了一項加拿大CPAP治療HF伴CSA患者的研究(CANPAP)。258例HF[射血分數(shù)平均數(shù)為(24.5±7.7)%]伴CSA[AHI均值為(40±16)次/h]的患者被隨機分配到CPAP組和單獨最佳藥物治療組，平均隨訪時間為2年。在其治療3個月時，CPAP組相比對照組射血分數(shù)的改善更加明顯，分別為(2.2±5.4)%和(0.4±5.3)%，P=0.02。2007年，Arzt等[22]對 Bradley 等[21]的試驗模型進行了實驗后分析，研究探討使用CPAP治療使CSA病情受到抑制(AHI＜15次/h)后，患者的LVEF和非心臟移植生存率是否能夠得到改善。分析該研究進行到3個月時的數(shù)據，作者認為使用CPAP治療后CSA抑制組相比CPAP治療后CSA未抑制組，LVEF和非心臟移植者生存率都顯著提高。

Egea等[17]的一個隨機、安慰劑對照的多中心研究，是一項有關于CPAP治療60例HF(LVEF＜45%)伴SDB(AHI＞10次/h)患者效果的研究。其中83%的患者有OSA。在3個月的治療后，CPAP治療組與假CPAP治療組相比患者的LVEF有提高。但是此試驗中兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.07)，若排除CSA-CSR和LVEF＜30%的患者，CPAP治療組的研究結果會更好。盡管平均LVEF只增加了2.2%，作者仍然認為使用CPAP治療對于HF伴SDB的患者有益。參閱最近的研究，使用CPAP治療HF伴OSA患者被普遍認同，而CPAP治療HF伴CSA-CSR卻存在較多的爭議。

Bitter等[23]選取了192例 HF伴 OSA的患者，使用CPAP治療，其中，34例患者病情發(fā)展成了混合性睡眠呼吸暫停，在使用伺服通氣治療有混合性睡眠呼吸暫停的患者，作者得出HF伴OSA的患者中，有較高的混合性睡眠呼吸暫停的患病率，而有混合性呼吸睡眠暫停的患者相比單純性OSA者用CPAP治療有更高的呼吸性獲益率，再使用伺服通氣治療此類患者結果顯示伺服通氣可以抑制混合型睡眠呼吸暫停，對心功能和呼吸功能都有積極的治療效果。

Randerath等[24]的研究對 HF同時伴有 OSA和CSA二者的患者進行了探討，在這個為期12個月的隨機雙盲對照試驗中，伺服通氣治療組和CPAP治療組的AHI都有顯著下降，表現(xiàn)出對呼吸紊亂的顯著改善，但伺服通氣治療組在AHI和BNP的改善上要明顯優(yōu)于CPAP治療組，而在患者運動的表現(xiàn)上和超聲心動圖檢查的參數(shù)上看，二組間無明顯差異。此研究并不支持正壓通氣治療有改善心功能的作用這一觀點。

Kasai等[25]的研究中，比較了伺服通氣和 CPAP治療HF伴CSA者的治療效果。研究納入了23例HF伴有CSA的患者，其已經接受3個月的CPAP治療，而CSA無明顯抑制，再將其隨機分配到伺服通氣組和CPAP組治療3個月后發(fā)現(xiàn)，伺服通氣組相比CPAP治療組的AHI得以較顯著的下降而LVEF得以提高，作者認為對于CPAP治療無效的患者，伺服通氣可以使患者更加獲益，CSA的抑制可改善HF患者的心功能。

4.2 血壓的改變

對于左室功能障礙較嚴重的患者，與心排血量呈負相關的左室后負荷的增加可以作為血壓上升的原因。在1998年，Tkacova等[26]報道的8例藥物治療的HF伴OSA患者研究中，行夜間多導睡眠圖檢查顯示CPAP確實改善了OSA的嚴重程度，使第二期睡眠階段的收縮壓顯著降低了20 mm Hg，并使左室跨壁壓降低了20 mm Hg。

Kaneko等[12]發(fā)現(xiàn)相比只接受最佳藥物治療的患者，CPAP治療組患者收縮壓顯著降低了10 mm Hg。因為如前所述，此實驗也同樣證實了LVEF的顯著提高，這一結果支持LVEF的增加與持續(xù)的左室后負荷降低有關這一想法。

然而，Mansfield等[13]的研究發(fā)現(xiàn)兩治療組間的血壓改變是沒有統(tǒng)計學意義的。這可能是由于其患者的HF和OSA程度較輕微，由此交感興奮性基線也較低引起的。同樣的，Egea等[17]的研究中OSA患者的收縮壓也沒有降低。這兩位作者認為LVEF的增加是由于心臟本身收縮功能的改善而不是左室后負荷的下降。

4.3 交感興奮性

HF患者交感神經系統(tǒng)興奮性增加可能預示著較差的預后。這種興奮性的增加可引起去甲腎上腺素對心肌細胞的直接毒性作用[27]，增加室性心率失常的的危險性或增加左室后負荷。在一系列的相關研究中，Usui等[28]檢驗CPAP在HF和OSA患者的心血管效應和覺醒時的交感神經興奮性效應，后者以白天時肌肉交感神經興奮性作為指標。在1個月的CPAP治療后，他們觀察發(fā)現(xiàn)肌肉交感神經活性激增事件有顯著的降低。相似的，Mansfield等[13]研究證實交感神經活性的顯著下降，反映為患者在接受CPAP治療后夜尿中去甲腎上腺素分泌水平顯著降低42%。相比之下，F(xiàn)errier等[18]的研究并沒有發(fā)現(xiàn)CPAP治療HF伴OSA患者6個月后尿中兒茶酚胺水平的降低。然而，對比 Mansfield 等[13]的試驗對象，F(xiàn)errier等[18]的患者有更嚴重的OSA(AHI更高)和較低的CPAP治療依從性，這樣就減弱了交感活性改善的明顯程度。

Bradley等[21]的研究中，在3個月的隨機試驗后，CPAP組相比對照組，去甲腎上腺水平顯著降低，分別為(－1.03±1.84)nmol/L和(0.02±0.99)nmol/L，P=0.009。可以認為CPAP治療對HF伴CSA患者在交感興奮性的改善上是有效的。

4.4 心率的改變

如前所述，使HF患者LVEF增加和血壓及心率降低的治療方式也可以使心血管事件的病死率和發(fā)病率降低。心率的降低對HF患者具有重要的臨床意義，其可使舒張期冠狀動脈血流增加并降低心肌耗氧量。在 Kaneko等[12]和 Tkacova等[26]的研究中，與LVEF和收縮壓的的效應相似，CPAP的使用與心率的降低相關。交感神經活性的顯著減低可能是心率下降的一個生理學原因。

4.5 住院率和病死率

Wang等[29]的研究證實，在校正了明顯的混雜因素后，未治療的OSA患者比那些沒有或只有輕度OSA的患者有更高的病死率。在56例OSA患者中，只有16例接受了CPAP治療。接受CPAP治療的患者表現(xiàn)出病死率降低的趨勢，此差異并不明顯，但CPAP組患者有更高的AHI基線水平，提示比未治療組有更嚴重的OSA，CPAP治療組患者有更嚴重的OSA而其病死率更低，說明CPAP有潛力改善HF伴OSA患者的生存率。然而，此研究樣本量較小，未進行隨機試驗，且CPAP使用時間和依從性等數(shù)據也未記錄。如果對這些局限性進行改進后，可認為CPAP治療有降低HF伴OSA患者病死率的趨勢。

在另一個2008年的試驗中，Kasai等[30]報道了CPAP治療能顯著降低HF伴OSA患者住院率和病死率危險性。在這個對88例HF伴輕到中度OSA患者行CPAP治療或單獨最佳藥物治療的觀察性隊列研究中，隨訪平均25.3個月后，CPAP治療組的無事件生存率顯著高于對照組。此外，對CPAP治療組內分析，提示依從性好的患者有更高的無事件生存率。相比Wang等[29]的研究，此研究中的患者有更高的 LVEF基線，可能使得其整體預后更好。與Wang等[29]的研究相似，Kasai等[30]的研究仍然有樣本量的局限。此外，此研究的對照組中23位患者有9位在治療1個月時退出研究也使數(shù)據的有力度受到局限，研究沒有隨機化，因此愿意接受CPAP的患者就有更高的治療積極性，從而使得結果較好。

Bradley等[21]的研究顯示，對 HF伴 CSA的患者隨訪平均2年后，在沒有退出研究的患者中，CPAP治療組與對照組比較，在病死率、非移植患者存活率和18個月后存活率等方面組間均無顯著性差異。CPAP治療組與對照組間的住院數(shù)也無顯著差異，作者認為，研究中所顯示的CPAP治療對HF伴CSA患者在發(fā)病率和病死率方面并未表現(xiàn)出一個有益的影響，可能與研究中同時進行了藥物治療的改善使得原發(fā)事件率降低有關。研究的最終結果是對于HF伴CSA患者不推薦常規(guī)使用CPAP作為延長患者壽命的治療。

5 總結

SDB主要分為OSA和CSA兩類，是HF常見的并發(fā)癥，長期不治療的睡眠呼吸暫?？杉又匮h(huán)系統(tǒng)特別是心臟的負擔，加重HF的病情發(fā)展。CPAP治療的增加胸腔內壓、改善缺氧和降低交感興奮性等作用，有別于一般的藥物治療，對于HF伴睡眠暫停的患者可以作為藥物治療外的輔助治療。大量的研究顯示CPAP治療有使HF伴SDB患者LVEF提高，血壓、心率和交感神經系統(tǒng)興奮性降低，住院率和病死率降低的趨勢。目前，使用CPAP治療HF伴OSA的患者被普遍認可，但是使用CPAP治療HF伴CSA的患者卻有爭議，更多的人認為使用適應性支持通氣治療有CSA的患者更加合理，但是由于CSA不單獨發(fā)病，常常是在OSA病情漸漸嚴重后伴發(fā)CSA，在國內，HF患者的睡眠暫停病情常常被忽視，SDB治療率低，因此我們認為評估CPAP治療對HF伴SDB患者的有效性是有意義的，我們需要對其做進一步的薈萃分析，以提供更可靠的臨床醫(yī)學循證學依據。

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