孫 哲， 夏海成， 欒新平， 周 洋， 田海龍， 劉 亮， 朱正權(quán)

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1神經(jīng)外科， 3骨與軟組織科， 烏魯木齊 830011； 2新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科， 烏魯木齊 830063)

腦復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者具有生存質(zhì)量差、生存時間短等特點，是當今神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療過程中面臨的難題之一[1]。多項研究證據(jù)顯示，腫瘤細胞浸潤周圍正常腦組織是導(dǎo)致膠質(zhì)瘤術(shù)后快速復(fù)發(fā)的重要原因之一。據(jù)統(tǒng)計75%～90%的惡性膠質(zhì)瘤患者中，腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)在距腫瘤切除邊界周圍約2 cm的直徑范圍內(nèi)[2]，因此多項局部治療手段被應(yīng)用于臨床，放射性125I粒子植入間質(zhì)內(nèi)放療是其中之一。本研究對新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2008年6月-2012年6月通過手術(shù)聯(lián)合125I粒子永久性植入治療17例腦復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者的臨床療效進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料本組患者共17例，其中男性患者11例，女性6例；5例患者年齡<50歲， 12例患者年齡≥50歲；術(shù)前KPS<70分患者8例，KPS≥70分患者9例； WHO病理分級Ⅲ級患者11例，WHO病理分級Ⅳ級患者6例；腫瘤生長分別位于額葉4例，顳葉4例，頂葉3例，枕葉4例，島葉2例。腫瘤均位于幕上、單發(fā)，再次手術(shù)前KPS評分≥50分，且具備手術(shù)指征，腫瘤經(jīng)首次切除術(shù)后，病理診斷為惡性膠質(zhì)瘤，WHO病理分級均為Ⅲ～Ⅳ級。

1.2治療方法

1.2.1 治療器械 (1)粒子植入器械:采用18 G粒子植入針和轉(zhuǎn)盤式植入槍; (2)放射性粒子：均使用上海欣科公司生產(chǎn)的125I粒子，粒子平均能量27～35 keV，單個粒子的活性為(2.2～3.3)×107Mq,半衰期為59.6 d,組織穿透能力約1.7 cm。

1.2.2 粒子植入 術(shù)前通過放療計劃系統(tǒng)進行粒子植入計劃，以瘤床平面下1 cm處為處方劑量邊界，參考設(shè)置為120 Gy[3]。估算腫瘤需要的放射總活度(mCi)=期望組織吸收劑量(Gy)×腫瘤器官重量(g)/182。術(shù)中經(jīng)顯微外科手術(shù)最大程度切除腫瘤病變后，于殘腔表面依照“巴黎系統(tǒng)原則” 進行125I 粒子植入，粒子源之間間隔1 cm，排列呈正方形或等邊三角形。植入后局部充分止血并覆以生物止血棉及明膠海綿防止局部出血或粒子脫落移位。

1.2.3 圍手術(shù)期監(jiān)測 采用術(shù)中超聲檢查，對腫瘤切除程度進行初步評估及粒子植入后有無實質(zhì)內(nèi)出血表現(xiàn)。術(shù)后24～48 h行腦MRI檢查及頭顱CT掃描檢查，進一步明確腫瘤切除程度及粒子植入部位和有無發(fā)生脫落移位等情況。并通過放療計劃系統(tǒng)對局部放射劑量進行驗證。

1.2.4 隨訪 每隔3個月或在病情變化時行腦MRI檢查,以患者總體生存時間、間質(zhì)內(nèi)放療后生存時間和間質(zhì)內(nèi)放療后6個月無進展生存率作為該組患者隨訪觀察指標。

1.3評價標準對患者術(shù)前、術(shù)后一般情況依照KPS評分標準：100分：正常，無癥狀和體癥。80～90分：正?；顒?，有一些癥狀和體征。70分：生活能自理，但不能維持正常生活和工作。60分：生活大部分能自理，但偶爾需要別人幫助。50分：生活常需要人照料。30～40分：生活不能處理。20分：病重，需住院治療。10分：病危。0分：死亡。對于術(shù)后不良反應(yīng)依照CTCAE標準(National Cancer Institute’s scoring criteria V4.0，常見不良反應(yīng)事件評價標準V4.0)： 1級：輕度；無癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見；無需治療。2級：中度；需要較小、局部或非侵入性治療；與年齡相當?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒邮芟蕖?級：嚴重或者醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會立即危及生命；導(dǎo)致住院或者延長住院時間；致殘；個人日常生活活動受限。4級：危及生命；需要緊急治療。5級：與事件相關(guān)的死亡。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meier方法計算累積生存率并繪制生存曲線,對間質(zhì)內(nèi)放療前不同KPS評分患者生存時間進行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果17例患者隨訪時間累計32～168 w，中位隨訪時間95 w，至隨訪結(jié)束14例(82.4%)患者死亡，3例(17.6%)患者仍然存活，7例患者曾接受替莫唑胺輔助化療，無失訪患者。總體中位生存時間72 w(95%CI61.6～82.4)，間質(zhì)內(nèi)放療后中位生存時間45 w(95%CI39.7～50.2)，6個月無進展生存率為42%(95%CI20～64)。其中間質(zhì)內(nèi)放療后KPS評分≥70分，患者中位生存時間為55 w，KPS<70時，中位生存時間為43 w (P=0.99)。

2.2術(shù)后不良反應(yīng)依據(jù)CTCAE標準進行分級得到，所有患者術(shù)后3 d均出現(xiàn)頭痛反應(yīng)(頭痛分級1～2級)?；颊咝g(shù)后均未出現(xiàn)顱內(nèi)感染表現(xiàn)。其中3例患者出現(xiàn)一過性腦脊液漏(腦脊液外漏分級1級);1例術(shù)后第1天出現(xiàn)殘腔再出血(出血分級2級);粒子植入后4例患者出現(xiàn)腦組織輕度水腫 (水腫分級1級);隨訪期間至腫瘤復(fù)發(fā)前無一例患者出現(xiàn)新增神經(jīng)系統(tǒng)障礙表現(xiàn)。

3 討論

腦復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的治療是當今神經(jīng)醫(yī)學(xué)所面臨的一個難題，手術(shù)是進一步延長患者生存時間和改善患者生存質(zhì)量的有效手段之一，雖然對于復(fù)發(fā)腦惡性膠質(zhì)瘤患者來說手術(shù)切除能夠迅速緩解并改善臨床癥狀，但由于腫瘤具有惡性程度高、復(fù)發(fā)迅速、生長方式及部位多樣等特點，二次手術(shù)后仍要面對腫瘤短期內(nèi)快速復(fù)發(fā)、患者情況迅速惡化的情況。如何延續(xù)治療效果、提高患者的生存時間和生存質(zhì)量是當前所面臨的挑戰(zhàn)[4]。因此，手術(shù)同多種輔助局部治療方法相結(jié)合的方式，為進一步改善患者預(yù)后提供了一定的幫助[5-6]。體外放射治療對于治療腦惡性膠質(zhì)瘤，是當前已被證實的一種切實可行的輔助治療措施，一般可以延長患者無進展生存時間3～8個月，當然對于一些適宜病例的傾向性選擇也成為影響這一數(shù)據(jù)的原因之一，其并發(fā)癥發(fā)生率約為35%[7]。而間質(zhì)內(nèi)放射治療在治療腦惡性膠質(zhì)瘤方面的作用，近年來也逐步得到大家的認同[8-9]。125I粒子植入是當前較常使用的間質(zhì)內(nèi)放療方式之一，其適宜作為永久性植入材料，具有毒副反應(yīng)較小、并發(fā)癥發(fā)生率低等特點[10]。

通過對患者術(shù)后及隨訪過程的不良反應(yīng)記錄發(fā)現(xiàn),本組患者術(shù)后均未出現(xiàn)急性的腦水腫和液化壞死反應(yīng)，隨訪期間未出現(xiàn)明顯的放射性腦病、顱內(nèi)出血、感染或癲癇等嚴重并發(fā)癥。根據(jù)對本組患者隨訪結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)分析，患者間質(zhì)內(nèi)放療后中位生存時間為45 w，而總體中位生存時間達到72 w。同歐洲癌癥治療研究組織報道的常規(guī)手術(shù)聯(lián)合常規(guī)體外放療及替莫唑胺化療輔助治療惡性膠質(zhì)瘤疾病的整體中位生存時間為62.8 w相比較[11]，其結(jié)果令人滿意。此外，對于患者行間質(zhì)內(nèi)放療前KPS評分是否大于70分，同患者間質(zhì)內(nèi)放療后患者生存時間之間有無關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果分析表明，KPS評分差異不能提示其同患者預(yù)后生存時間的長短之間存在明顯的關(guān)聯(lián)，患者術(shù)前情況可能同腫瘤的大小及生長速度、生長部位是否靠近或位于功能區(qū)及重要結(jié)構(gòu)、是否生長在優(yōu)勢半球等多種因素相關(guān)，而影響患者生存時間的主要因素則是腫瘤的惡性程度，所以術(shù)前KPS評分能否作為評估預(yù)后生存的指標之一有待進一步研究證明。

本研究總結(jié)得出125I粒子植入間質(zhì)內(nèi)放療方式較常規(guī)體外放射治療具有以下幾項優(yōu)點：(1)體外放射治療射線必須經(jīng)過皮膚和正常組織才能到達腫瘤，而間質(zhì)內(nèi)放療則直接作用局部，本組患者均無皮膚及周圍軟組織放射性損傷表現(xiàn)。(2)治療區(qū)域適形性高，125I粒子有效照射半徑為1.7 cm，植入后直接作用于病灶周圍，對遠處神經(jīng)組織影響小，本組患者無一例出現(xiàn)放射性腦病，隨訪過程中也無嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)。(3)治療連續(xù)性、依從性良好，手術(shù)切除同時進行放射性粒子植入，避免了體外外放射治療時可能出現(xiàn)的患者不配合、治療不及時等一些外界不確定因素的干擾影響。最后，整個治療過程中手術(shù)、放療同步完成，在取得相似治療效果的前提下，有效減少了住院時間和治療費用。其存在的主要缺點：(1)可能增加出血、感染及癲癇等手術(shù)并發(fā)癥的幾率，如植入后出現(xiàn)嚴重的出血、感染、水腫或癲癇等情況，則需要行再次手術(shù)治療，并可能導(dǎo)致放射性粒子被清除，本組患者1例術(shù)后出現(xiàn)殘腔出血的情況，后經(jīng)急診手術(shù)清除局部血腫但未清除局部植入的放射性粒子。(2)病灶在治療前后的體積改變明顯，加上術(shù)中人為操作誤差，導(dǎo)致局部放射計量分布與術(shù)前計劃之間出現(xiàn)偏差，并可能最終影響整體治療效果。(3)粒子可能發(fā)生脫落移位，并對其它部位的神經(jīng)結(jié)構(gòu)造成損傷，本組患者均未出現(xiàn)該類情況。

為了保證治療效果、減小植入風險、降低人為誤差，需要注意以下幾個方面：(1)腫瘤的切除程度是影響腫瘤復(fù)發(fā)和患者生存質(zhì)量和生存時間的重要因素。術(shù)中可采用術(shù)中超聲對腫瘤切除程度進行指導(dǎo)，并結(jié)合術(shù)后MRI檢查對腫瘤切除程度做進一步的評估。(2)粒子植入時殘腔表面多不規(guī)則，粒子之間應(yīng)盡可能以等邊三角形或正方形為標準，應(yīng)制作柔軟的標尺，貼附至殘腔表面依據(jù)法則進行規(guī)范植入。(3)為防止粒子脫落移位或植入部位出血可能，可對穿刺點局部細致止血并逐個覆蓋可吸收止血棉后加以明膠海綿進行固定，粒子植入完成后嚴密觀察殘腔及穿刺點并通過術(shù)中超聲檢查確認有無實質(zhì)內(nèi)出血表現(xiàn)。(4)放療系統(tǒng)對于術(shù)前放射計劃制定作用有限。粒子植入在切除腫瘤后的殘腔表面而非腫瘤實質(zhì)內(nèi)。由于膠質(zhì)瘤生長具有膨脹性、浸潤性的特征，切除后病變局部體積會發(fā)生較為明顯的收縮。因此，根據(jù)“巴黎系統(tǒng)原則”進行粒子植入的方法更為準確，操作性更強。(5)術(shù)后通過放療計劃系統(tǒng)可以及時地驗證并發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的局部放射劑量不足，并進行體外補充照射。對于局部放射劑量超過計劃范圍的患者，術(shù)后應(yīng)進行密切監(jiān)測及預(yù)防性使用抗水腫、神經(jīng)保護類藥物。

總之,對于腦惡性復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者而言，手術(shù)聯(lián)合125I粒子植入是一種安全可行的治療方式，其并發(fā)癥發(fā)生率低，創(chuàng)傷小，能夠控制腫瘤的生長,并起到延長患者生存時間、改善患者生存質(zhì)量的作用。該種治療方式也同樣適用于腦部其它惡性腫瘤的局部治療。當前主要面臨的問題在于對放射劑量的精確監(jiān)控和對于植入材料的進一步改進。如何同其他輔助治療方式相結(jié)合，以求得到更佳的治療效果，也將成為今后研究的方向。

參考文獻:

[1] Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults[J]. N Engl J Med, 2008, (359):492-507.

[2] Van Meir EG, Hadjipanayis CG, Norden AD, et al. Exciting new advances in neuro-oncology:the avenue to a cure for malignant glioma[J]. CA Cancer J Clin, 2010, 60(3):166-193.

[3] Ebara S, Katayama N, Katayama Y, et al. Iodine-125 seed implantation (permanent brachytherapy) for clinically localized prostate cancer[J]. Acta Med Okayama, 2008, 62(1):9-13.

[4] Mikuni N, Miyamoto S. Surgical treatment for glioma:extent of resection applying functional neurosurgery[J]. Neurol Med Chir (Tokyo), 2010, 50(9):720-726.

[5] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. N Engl J Med, 2005, (352):987-996.

[6] Koot RW, Maarouf M, Hulshof MC, et al. Brachytherapy:results of two different therapy strategies for patients with primary glioblastoma multiforme[J]. Cancer, 2000, 88(12):2796-2802.

[7] Piroth MD, Gagel B, Pinkawa M, et al. Postoperative radiotherapy of glioblastoma multiforme:analysis and critical assessment of different treatment strategies and predictive factors[J]. Strahlenther Onkol, 2007, 183(12):695-702.

[8] Majdoub F, Simon T, Hoevels M, et al. Interstitial brachytherapy using stereotactic implanted (125)Iodine seeds for recurrent medulloblastoma[J]. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2011, 23(8):532-537.

[9] Darakchiev BJ, Albright RE, Breneman JC, et al. Safety and efficacy of permanent iodine-125 seed implants and carmustine wafers in patients with recurrent glioblastoma multiforme[J]. J Neurosurg, 2008, 108(2):236-242.

[10] Patel S, Breneman JC, Warnick RE, et al. Permanent iodine-125 interstitial implants for the treatment of recurrent glioblastoma multiforme[J]. Neurosurgery,2000,46(5):1123-1128.

[11] Mayr MT, Crocker IR, Butker EK, et al. Results of interstitial brachytherapy for malignant brain tumors[J]. Int J Oncol, 2002, 21(4):817-823.