張 力

(四川大學華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041)

產(chǎn)后出血迄今仍然是全球孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，世界衛(wèi)生組織收集的數(shù)據(jù)表明，2013年全球孕產(chǎn)婦死亡人數(shù)為289 000人，產(chǎn)科出血仍然占死因第一位(27%)[1]。且近年各國文獻還表明，產(chǎn)后出血和嚴重產(chǎn)后出血的發(fā)生率呈持續(xù)增長趨勢[2-3]。產(chǎn)后出血的處理包括藥物治療、子宮按摩或按壓、保守性手術、血管栓塞、子宮切除等方法[4-5]。其中藥物配合子宮按壓是最基本的處理方法，如果這一步做好了，往往可以避免以后的手術干預。但臨床恰恰是在藥物的應用指征和方法上存在較多問題。近年來藥物治療產(chǎn)后出血有不少進展，除了傳統(tǒng)的縮宮素等宮縮劑被重新評價外，許多新型的藥物和制劑已在臨床應用。本文就治療產(chǎn)后出血藥物的研究進展做一綜述。

1 縮宮素

縮宮素(催產(chǎn)素，oxytocin)是最傳統(tǒng)最常用的增強宮縮的藥物，一直是預防和治療產(chǎn)后出血的一線藥物。縮宮素通過與子宮平滑肌上受體結合而發(fā)揮作用，受體在子宮底和子宮體分布多，在子宮下段分布少，故縮宮素對宮底宮體作用強，而對子宮下段作用弱[6]?？s宮素可以肌內(nèi)注射或靜脈給藥，靜脈滴注立即起效，但半衰期僅1～6 min，故需持續(xù)給藥；肌內(nèi)注射3～5 min起效，作用可持續(xù)30～60 min[7]。

關于縮宮素的預防性應用，Cochrane 2013年更新了2001年的系統(tǒng)評價[8]，指出：與安慰劑相比，任何劑量預防性應用縮宮素均顯著減少產(chǎn)后出血的發(fā)生率和需要治療性應用宮縮劑的比率；為達到最佳效果，建議作為積極處理第三產(chǎn)程的重要措施來預防性應用縮宮素，即在胎兒娩出后以10 U靜脈滴注(10 U縮宮素加入500 mL晶體液，滴速100～150 mL/h)；如果不能靜脈給藥，可以肌注。并指出今后研究趨勢是：需要更多的安慰劑隨機對照或雙盲試驗來提高數(shù)據(jù)的可信性，包括評估有效劑量、用藥時機、給藥途徑等；另外需要更多在中低收入國家的研究。

一旦發(fā)生產(chǎn)后出血，就應該治療性應用縮宮素，我國產(chǎn)后出血防治指南推薦的方法是[9]：先10 U肌內(nèi)注射或?qū)m壁注射，以后10～20 U加入500 mL晶體液靜脈滴注，常規(guī)給藥速度250 mL/h。按照這個速度輸液，某些患者如心臟病、重度子癇前期等可能不能耐受，這類特殊患者可以用40 U縮宮素加入500 mL晶體液中，用靜脈泵以50 mL/h左右的速度輸注，以減少液體用量，延長維持時間。

應用縮宮素的注意事項有：①避光并低于20 ℃保存。②因縮宮素有受體飽和現(xiàn)象，24 h總量應控制在60～80 U[9]。③縮宮素應用相對安全，沒有明顯的禁忌證，不良反應少見，但大劑量應用時可引起高血壓、水潴留和心血管副作用。應特別注意：椎管內(nèi)阻滯(腰麻和硬膜外麻醉)和全麻的剖宮產(chǎn)患者，快速靜脈推注未稀釋的縮宮素可導致嚴重低血壓和(或)心律失常[7]。臨床上還有相當數(shù)量的產(chǎn)科醫(yī)生習慣于一次性大劑量應用縮宮素，比如20 U宮壁注射，再加20 U靜脈注射，這種用法不符合用藥原則，應引起高度重視。

2 卡貝縮宮素

卡貝縮宮素(carbetocin，商品名巧特欣)屬于長效縮宮素制劑，靜脈給藥2 min起效，半衰期40 min，其臨床和藥理特性與縮宮素類似，也是與子宮平滑肌的縮宮素受體結合而發(fā)揮增強宮縮作用的。最近有學者使用宮內(nèi)壓力傳感器對產(chǎn)后子宮收縮指標進行定量研究表明，應用卡貝縮宮素者子宮收縮的振幅和頻率均高于應用縮宮素者，且持續(xù)時間也更長[10]。

臨床上對卡貝縮宮素的研究集中在選擇性剖宮產(chǎn)患者，經(jīng)陰道分娩者給予卡貝縮宮素治療的高質(zhì)量研究較少。Cochrane 2012年更新了2007年的系統(tǒng)評價[11]，指出：剖宮產(chǎn)患者應用卡貝縮宮素比應用縮宮素更有效，可以顯著減少需要治療性應用宮縮劑和子宮按摩的比例；以后的研究在于評價卡貝縮宮素的經(jīng)濟-效益比，因為卡貝縮宮素的優(yōu)勢就是維持時間長而更有效、單次給藥使用便捷，但價格貴。

目前卡貝縮宮素適用于硬膜外或腰麻下的選擇性剖宮產(chǎn)術中以預防子宮收縮乏力和產(chǎn)后出血；推薦用法是剖宮產(chǎn)胎兒娩出后，緩慢地在1 min內(nèi)單劑量靜脈注射100 μg。Khan等[12]研究表明，90%以上患者使用卡貝縮宮素的平均有效劑量為14.8 μg，尚不到目前常規(guī)推薦劑量的1/5，因此今后有可能在用藥劑量上做一些調(diào)整。注意事項：①需在2～8 ℃冷藏保存。②對于急診剖宮產(chǎn)、全麻下剖宮產(chǎn)或產(chǎn)婦有明顯的心臟病、高血壓、凝血疾病或肝腎和內(nèi)分泌疾病(不包括妊娠期糖尿病)的情況使用卡貝縮宮素還沒有進行充分研究。③單劑量注射卡貝縮宮素無效者，不能重復給藥；但可給予縮宮素、前列腺素等進行更進一步治療。

3 卡前列素氨丁三醇

卡前列素氨丁三醇(hemabate，商品名欣母沛)屬于前列腺素(prostaglandin,PG)類制劑，是15-甲基PGF2α衍生物，能引起全子宮強有力的收縮。肌內(nèi)注射后3 min起效，達峰時間15～30 min，一次注射后作用約可維持2 h。其適應證是作為二線藥物，用于常規(guī)處理方法(靜脈滴注縮宮素和子宮按壓)無效的宮縮乏力所致的產(chǎn)后出血。用法為250 μg深部肌內(nèi)注射或?qū)m壁注射，若需要可間隔15～90 min重復給藥，總量不超過2 mg。關于用藥時機，臨床經(jīng)驗表明用藥越早效果越好，有研究者建議應用縮宮素15 min無效后立即使用[13]。注意事項：欣母沛需2～8 ℃冷藏保存，不良反應主要是暫時性的嘔吐和腹瀉，可以在用藥前或用藥同時預防性給予止吐劑和止瀉劑，但也有個別病例出現(xiàn)嚴重不良反應的報道。哮喘和青光眼者禁用，心臟病和高血壓等慎用。

欣母沛1984年上市，大量研究證明了其有效性和安全性。欣母沛增強宮縮的作用強于縮宮素，尤其是對子宮下段同樣有效，但價格貴，在如何合理選擇上有較多研究，其中多項隨機對照研究表明[14-16]：在常規(guī)剖宮產(chǎn)應用欣母沛并不比縮宮素更有效；但在產(chǎn)后出血高?；颊?如前置胎盤、多胎妊娠、羊水過多、巨大兒等)剖宮產(chǎn)中聯(lián)用欣母沛和縮宮素預防產(chǎn)后出血，比單用縮宮素更有效。因此有研究者建議在高?；颊咝滥概婵芍苯幼鳛榈谌a(chǎn)程的預防性用藥[16]。

4 米索前列醇

米索前列醇(misoprostol)是PGE1的衍生物，可引起全子宮有力收縮?？诜昭杆?，達峰時間15 min，半衰期36～40 min。Cochrane 2012年更新了2007年的系統(tǒng)評價[17]，指出：與安慰劑相比，口服或舌下含化米索前列醇片可減少嚴重產(chǎn)后出血和輸血的風險，但應用該藥后發(fā)生寒戰(zhàn)和體溫升高(38 ℃)的風險顯著增加，且與劑量相關；今后的研究重點是找到最低有效劑量和最佳給藥途徑。

在米索前列醇的應用上，WHO投入了大量經(jīng)費進行研究。縮宮素的不穩(wěn)定性和需要注射給藥限制了其在資源匱乏地區(qū)的應用；米索前列醇不需冷藏、口服用藥且費用低廉的優(yōu)點適合其在產(chǎn)后出血和孕產(chǎn)婦死亡發(fā)生率最高且衛(wèi)生條件最差的非洲和南亞國家。大量研究表明在這些地區(qū)應用米索前列醇(可以在家中由產(chǎn)婦自己或衛(wèi)生保健人員應用)替代縮宮素是可行的，可以降低產(chǎn)后出血的發(fā)生和孕產(chǎn)婦死亡[18-20]，這同樣適合于我國邊遠落后地區(qū)。

我國產(chǎn)后出血防治指南指出米索前列醇的應用指征為[9]：當缺乏縮宮素，或應用縮宮素效果不佳而又缺乏欣母沛時，可以考慮應用米索前列醇預防和治療產(chǎn)后出血。用法為：200～600 μg單次頓服或舌下給藥，對于麻醉下的患者，可以采用直腸給藥途徑。注意事項：高血壓、活動性心肝腎病慎用，青光眼、哮喘及過敏體質(zhì)者禁用。

5 卡前列甲酯

卡前列甲酯(商品名卡孕栓)系我國20世紀80年代初研制，是15-甲基PGF2α衍生物。2013年版專家共識的推薦用法為[21]：胎兒娩出后，舌下含化1枚(1 mg)，或用手指將1枚藥栓置于陰道前壁下1/3處或后穹隆或直腸內(nèi)3～4 cm，按壓2 min，待藥栓溶化后再緩慢取出手指，避免將藥栓帶出；必要時可重復給藥，總量不超過3 mg。關于其療效，目前文獻尚有限，缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究證據(jù)。

6 益母草注射液

益母草注射液是成都第一藥業(yè)有限公司研發(fā)的中草藥制劑。2007年4～8月，全國15家三級醫(yī)院聯(lián)合進行多中心隨機對照研究表明：益母草有緩慢但持續(xù)的縮宮效果，和縮宮素聯(lián)合應用對預防產(chǎn)后出血具有一定的價值[22-23]。用法是胎兒娩出后，宮體或肌內(nèi)注射1 mL (20 mg)。該藥物安全性良好，副作用少見，尚無嚴重副作用和變態(tài)反應報道，適合作為加強宮縮的輔助用藥，尤其是有前列腺素類禁忌證的患者。

7 垂體后葉素

垂體后葉素由豬牛羊等動物腦垂體后葉制備，對平滑肌有強烈收縮作用，可使小動脈及毛細血管收縮，同時也有興奮子宮平滑肌的作用。垂體后葉素臨床常用于肺、支氣管出血和消化道出血，目前用于治療產(chǎn)后出血的文獻尚有限，尚需高質(zhì)量的隨機對照研究證據(jù)。文獻報道的用法為[24-26]：將垂體后葉素6 U加入生理鹽水中配制成混合液10 mL，然后在胎盤剝離面局部多點注射，每點注射1～2 mL(避免血管內(nèi)注射)，一般注射5～10點；用藥3～5 min顯效。若再出血可繼續(xù)注射至無出血為止，最大劑量不超過12 U。

8 鈣劑

鈣離子(Ca2+)即凝血系統(tǒng)中凝血因子Ⅳ，在血液凝固的多步反應中起催化激活功能，對血液凝固有重要作用；同時Ca2+在神經(jīng)和肌肉之間的興奮-收縮耦聯(lián)過程中發(fā)揮著關鍵的作用，控制著肌肉收縮的起動和舒張的終止。因此在產(chǎn)后出血時，補充Ca2+一方面可以促進子宮平滑肌收縮，壓迫閉合血管；另一方面可以促進胎盤剝離面血竇血栓形成，達到止血的目的。秦利等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，提高產(chǎn)婦血清Ca2+水平可有效減少產(chǎn)后出血量，建議對產(chǎn)前Ca2+水平低于正常尤其是低于1.05 mmol/L者可靜脈推注10%葡萄糖酸鈣以預防產(chǎn)后出血的發(fā)生。還有研究表明，在使用縮宮素或前列腺素制劑時聯(lián)合靜脈滴注葡萄糖酸鈣，能起協(xié)同作用，可有效減少產(chǎn)后出血量[28]。鈣劑常規(guī)用法為：胎兒娩出后，子宮收縮欠佳時，10%葡萄糖酸鈣10～20 mL加入100 mL生理鹽水靜脈滴注。

9 氨甲環(huán)酸

為抗纖溶藥物，其化學結構與賴氨酸相似，能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合部位強烈吸附，競爭性阻抑纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合，從而抑制由纖溶酶所致的纖維蛋白降解和溶解，起到止血作用。其應用于產(chǎn)后出血的原理是：分娩時由于胎盤與子宮的分離，孕期主要來源于胎盤的纖溶酶原激活物抑制劑迅速減少，造成組織纖溶酶原激活物的活性相對增高，使第三產(chǎn)程存在纖溶系統(tǒng)的相對亢進或者異?；钴S；因此抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸可以減少第三產(chǎn)程纖溶亢進引起的出血。用法為：胎兒娩出后，從莫非滴管緩慢注射氨甲環(huán)酸針劑1 g。

在療效和安全性方面，隨機對照研究表明氨甲環(huán)酸可有效減少產(chǎn)后出血量和降低產(chǎn)后出血發(fā)生率，不會增加血栓栓塞癥的風險[29-30]。這是因為第三產(chǎn)程纖溶系統(tǒng)亢進的狀態(tài)約持續(xù)6～10 h，氨甲環(huán)酸達峰時間15 mim，半衰期短(1.9 h)，無持續(xù)作用，且不影響血管壁上的纖維蛋白原活性，因而不影響凝血系統(tǒng)。

10 重組活化因子Ⅶ

重組活化因子Ⅶ(rFⅦa)商品名諾其(NovoSeven)，是一種新型的止血劑，非常昂貴，最初用于治療存在有因子Ⅷ(FⅧ)和因子Ⅸ(FⅨ)抑制物的先天性血友病和繼發(fā)性血友病患者的自發(fā)性或手術性出血，現(xiàn)已廣泛應用于各種伴有DIC的難治性出血。

在嚴重產(chǎn)后出血的應用中，目前的文獻局限于病例報道和非對照研究[31-33]。Franchini等[34]的綜述總結了文獻報道的272例嚴重產(chǎn)后出血患者應用rFⅦa的資料，平均用量81.5 μg/kg，成功率85%。文獻建議在宮縮劑配合子宮按壓無效且無血可輸或拒絕輸血時、嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)之前或子宮切除前盡早使用。應用前應維持患者體溫正常、血液pH值≥7.2、血紅蛋白>70 g/L、國際標準化比率(INR)<1.5、纖維蛋白原≥1 g/L、血小板≥50×109/L。根據(jù)文獻總結，嚴重產(chǎn)后出血可首次給予rFⅦa 60～90 μg/kg，如果無效可在30 min內(nèi)按照70～90 μg/kg給予第二劑，若仍然無效考慮行子宮切除術。

總之，預防和治療產(chǎn)后出血藥物眾多，但如何正確選擇和規(guī)范應用是關鍵，特別要注意應用的個體化原則[35]?？s宮素是一線藥物，對每位產(chǎn)婦都應該預防性應用縮宮素，并要注意正確的使用方法；同時可以考慮產(chǎn)后短時間內(nèi)單次應用氨甲環(huán)酸減少第三產(chǎn)程纖溶亢進引起的出血。選擇性剖宮產(chǎn)術中可以考慮單次應用卡貝縮宮素代替縮宮素持續(xù)靜脈滴注以預防產(chǎn)后出血，而產(chǎn)后出血高危產(chǎn)婦可以在應用縮宮素同時聯(lián)合應用欣母沛?？s宮素無效后的二線藥物是前列腺素制劑，首先考慮欣母沛，沒有時考慮米索前列醇或卡孕栓；心臟病等不太適合前列腺素制劑的患者可考慮聯(lián)用益母草注射液。最后，對于難治性產(chǎn)后出血患者，可考慮應用垂體后葉素或rFⅦa。需要強調(diào)的是，在藥物治療的同時，應該配合子宮按摩或按壓，并考慮及時的手術干預，以減少產(chǎn)后出血導致的嚴重后果。

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