李闖兵，朱集蘭，徐 娟，代青湘

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000)

隨著人群生活水平提高及人口老齡化，心血管病防治成為老齡社會的重要課題。有研究認(rèn)為亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因突變致酶活性下降，使血漿同型半胱氨酸水平升高，是心血管病的獨(dú)立危險因素[1]。MTHFR C677T基因多態(tài)性與心血管病的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)綜述如下。

1 老年心血管病特點(diǎn)

我國已進(jìn)入老齡化進(jìn)程越來越快的時代，2025年之前，老年人口將每年增長100萬人[2]。心血管病是老年病死率最高的疾病，年齡為心血管病高危因子。老年心血管病有著如下特點(diǎn)[3-4]：①隨年齡的增長，動脈粥樣硬化引起血管內(nèi)膜纖維增生性肥厚，周圍血管阻力增加；②70歲以上老人約半數(shù)可見心血管系統(tǒng)淀粉樣變，心臟淀粉樣變可導(dǎo)致心房顫動、傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭；③增齡引起心臟起搏以及傳導(dǎo)受阻；④增齡致心肌間質(zhì)的總膠原增多，心肌僵硬度增加；⑤多種疾病相互之間產(chǎn)生不良影響[5]。

2 MTHFR

2.1 MTHFR的生化特性、功能及基因結(jié)構(gòu) MTHFR是一碳單位代謝酶，存在于動物肝臟。其主要作用是：①以一碳單位的形式參與嘌呤和嘧啶的合成，并為DNA、RNA和蛋白質(zhì)甲基化提供甲基，影響DNA代謝[6]；②作為甲基供體參與甲硫氨酸代謝，從而維持血漿Hcy正常水平。人類MTHFR基因位于染色體1p36.3上，整個編碼區(qū)長度為1.98 kb，MTHFR基因組成包括11個外顯子和10個內(nèi)含子，外顯子長度從0.102～0.432 kb之間不等，內(nèi)含子為0.25～1.5 kb。

2.2 MTHFR 677C→T突變 Kang等[7]發(fā)現(xiàn)一種熱不穩(wěn)定性MTHFR，其生物活性僅有正常酶活性的50%，并且其與血漿同型半胱氨酸升高有關(guān)。MTHFR基因的突變類型有30余種，包括錯義突變、無義突變、5’剪切點(diǎn)缺失突變等，F(xiàn)rosst等[8]于1995年首次發(fā)現(xiàn)了MTHFR C677T突變位點(diǎn)，是目前發(fā)現(xiàn)的MTHFR基因最常見的不耐熱錯義突變。Frosst等[8]研究表明，該突變導(dǎo)致MTHFR酶活性下降使Hcy甲基化障礙，導(dǎo)致Hcy水平升高。許多研究表明：熱不穩(wěn)定性MTHFR是心血管疾病的危險因素，在已有心血管病變的高同型半胱氨酸患者中發(fā)生率為28%[9]。

2.3 MTHFR C677T突變與Hcy 許多研究表明，高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病危險因子[10-11]。MTHFR酶是Hcy代謝的關(guān)鍵酶，該基因C677T在Hcy代謝途徑是最為常見的突變類型。C→T的突變使其活性和耐熱性降低而引起Hcy血中水平升高，血漿Hcy水平升高可直接或間接地?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使得ET-1合成增加，NO及PGI2分泌減少，破壞血管舒、縮因子的平衡。高Hcy還可刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，降低血管壁的順應(yīng)性，致血管壁彈性降低。因此Hcy水平的升高參與了心血管的病理生理過程。

3 MTHFR基因多態(tài)性與心血管病關(guān)系

隨著年齡增加心血管彈性減低，老年人心血管病風(fēng)險增大。體內(nèi)代謝異常，導(dǎo)致MTHFR基因多態(tài)性基因突變，引起MTHFR酶活性下降，導(dǎo)致Hcy水平升高。MTHFR 677C→T突變致心血管病的機(jī)理如下。

3.1 內(nèi)皮毒性作用 MTHFR 677C→T突變導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)水平升高，可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞血管壁彈力層和膠原纖維致血管彈性下降。機(jī)理可能是：①Hcy在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生自氧化，產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞和功能的改變[12]；②Hcy降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶的水平，削弱了其阻止NO氧化失活的作用，增強(qiáng)了脂質(zhì)過氧化物與過氧化氫對細(xì)胞損傷效應(yīng)[13]；③改變內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.2 刺激血管平滑肌細(xì)胞增生 Hcy促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，血管順應(yīng)性下降，促進(jìn)動脈硬化的形成。

3.3 對凝血功能的影響 Hcy改變凝血因子含量和活性促進(jìn)血栓形成。

3.4 Hcy促進(jìn)apoB自由胺基和LDL巰基化使LDL密度增加 Hcy還參與炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)，影響細(xì)胞發(fā)育和分化。

4 小 結(jié)

MTHFR是甲硫氨酸-葉酸代謝過程中關(guān)鍵酶之一，MTHFR C677T基因多態(tài)性在代謝過程中影響著Hcy水平，從而導(dǎo)致高Hcy血癥，導(dǎo)致心血管損傷。心血管疾病存在多因素致病，MTHFR C677T基因多態(tài)性可能增加了心血管疾病的遺傳易感性。對基因多態(tài)性與心血管疾病關(guān)系以及基因與環(huán)境的相互作用、老年心血管疾病的確切機(jī)理及影響需進(jìn)一步探索研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Selhub J，Angelo A．Relationship between homocysteine and thrombotic disease[J].Am J Med Sci，2005，316(2)：129-135．

[2]《中國老齡事業(yè)發(fā)展報告(2013)》與健康產(chǎn)業(yè)[EB/OL].http://www.hasjk.com/news/quyu/2013/0322/3765.html.2013

[3]潘天鵬.中華老年醫(yī)學(xué)[M].北京:華夏出版社,2010:181-183.

[4]李法琦，司良義.老年醫(yī)學(xué)[M].2版．北京:科學(xué)出版社,2008:91-95．

[5]段文祥．老年心血管病110例診治體會[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2012，(26):105．

[6]李珊珊，李堅.亞甲基四氫葉酸還原酶單核苷酸多態(tài)性與男性不育研究進(jìn)展[J].中華男科學(xué)雜志，2010，(1)：60-64．

[7]Kang SS，Wang PWK，Zhou J，et al．Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase in patients with coronary artery disease[J].Metabolism，1988，37(7)：61l-613．

[8]Frosst P，Blon HJ，Milos R，et al．Candidate genetic risk factor for vascular disease：acommon mutation in methylenetetrahydrofolate[J].Nat Genet，1995，10(2)：111-113.

[9]Majors A，Ehrhart LA，Pezacka EH.Homocysteine as arisk factor for vascular disease-enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells Arterioscler Thromb[J].Vasc Biol，1997，17：2074-2081．

[10]Tyagi SC．Homocysteine and heart disease．pathophysiology of extracellular matrix[J].Clin Exp Hypertens，1999，21(3)：181-198.

[11]Engbersen AMT，F(xiàn)ranken DG，Boers GHJ，et al.Thermolabile 5，10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia[J].Am J Hum Genet，1995，56(l)：142-150．

[12]李丹，寧顯忠．高同型半胱氨酸血癥與腦梗死相關(guān)性研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(7)：1003-1005．

[13]Upchurch GR，Wetch GN，F(xiàn)reedman JF，et al．Homocysteine attenuates endothelial glutathione peroxidase and thereby potentiates peroxidemediated cell injury[J].Circulation，1995，9：211-228．