蘆紅

錦州市傳染病醫(yī)院藥劑科，遼寧錦州121017

鹽酸乙胺丁醇的測(cè)定及其抗結(jié)核作用

蘆紅

錦州市傳染病醫(yī)院藥劑科，遼寧錦州121017

結(jié)核病是一種全球性的疾病，嚴(yán)重危害公眾的身心健康，全球每年由于結(jié)核病而死亡的人數(shù)有幾百萬(wàn)。鹽酸乙胺丁醇是一種合成一線(xiàn)抗結(jié)核藥物，高效液相色譜法是常用于檢測(cè)其含量的一種方法，快速、簡(jiǎn)便。但是由于其不能用紫外檢測(cè)，一直是一個(gè)難題。有許多學(xué)者用其他方法進(jìn)行了檢測(cè)，且除了高效液相色譜還有一些其他的檢測(cè)方法。鹽酸乙胺丁醇主要是一種抑菌藥物，必須與其他藥物聯(lián)合使用，長(zhǎng)期使用會(huì)造成視神經(jīng)損害。耐藥性也是難以克服的一個(gè)問(wèn)題。

鹽酸乙胺丁醇；高效液相色譜；抗結(jié)核

結(jié)核病是一種危害全球公眾健康的疾病，發(fā)病率高，死亡率高。世界衛(wèi)生組織在全球結(jié)核控制中發(fā)現(xiàn)，2005年患病人數(shù)近九百萬(wàn)。結(jié)核病是由于結(jié)核桿菌感染導(dǎo)致的，大多數(shù)發(fā)生在肺部，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)慢性，常表現(xiàn)為午后低熱、全身乏力、咳嗽咳血等。鹽酸乙胺丁醇是一種常用一線(xiàn)抗結(jié)核藥物，常與其他類(lèi)藥物聯(lián)合使用。高效液相色譜是一種常用于檢測(cè)其含量的方法，有許多學(xué)者將其與其他方法聯(lián)合應(yīng)用，可以快速、簡(jiǎn)便地檢測(cè)其含量。鹽酸乙胺丁醇的滲透性好，能進(jìn)入結(jié)核桿菌內(nèi)，抑制其DNA和RNA合成，從而抑制細(xì)菌繁殖，發(fā)揮其抗結(jié)核作用。但鹽酸乙胺丁醇的使用會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，比如視力模糊、關(guān)節(jié)腫痛、發(fā)熱或過(guò)敏反應(yīng)等，且抗結(jié)核藥物面臨一個(gè)很大的難題，就是耐藥性的產(chǎn)生?，F(xiàn)從鹽酸乙胺丁醇的測(cè)定、鹽酸乙胺丁醇的抗結(jié)核作用兩個(gè)方面對(duì)鹽酸乙胺丁醇的測(cè)定及其抗結(jié)核作用進(jìn)行了論述，在此基礎(chǔ)上闡述了目前鹽酸乙胺丁醇相關(guān)研究的不足并對(duì)未來(lái)的發(fā)展方向進(jìn)行了展望。

1 鹽酸乙胺丁醇的測(cè)定

色譜法根據(jù)流動(dòng)相的狀態(tài)可分為氣相色譜法和液相色譜法。在液相色譜中，采用顆粒十分細(xì)的高效固定相并采用高壓泵輸送流動(dòng)相，全部工作通過(guò)儀器來(lái)完成，這種色譜稱(chēng)為高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）[1]。高效液相色譜在藥物分析中已經(jīng)廣泛應(yīng)用[2]。

高效液相色譜是一種快速、簡(jiǎn)便的方法，許多學(xué)者都運(yùn)用這種方法來(lái)測(cè)定鹽酸乙胺丁醇[3]。由于鹽酸乙胺丁醇沒(méi)有紫外吸收官能團(tuán)，不能通過(guò)常規(guī)的高效液相色譜-紫外檢測(cè)法來(lái)進(jìn)行測(cè)定。因此，很多學(xué)者建立了其他的方法來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。有學(xué)者建立了高效液相色譜-電霧式檢測(cè)器法測(cè)定鹽酸乙胺丁醇片中鹽酸乙胺丁醇的含量，色譜柱為Hedera ODS-2C18色譜柱，流動(dòng)相為15 mmol/L醋酸銨溶液-甲醇（80:20），電霧檢測(cè)條件為氣壓35 psi，量程100 pA。檢測(cè)到平均回收率＞99.84%，并且流動(dòng)相的堿性逐漸增強(qiáng)時(shí)，鹽酸乙胺丁醇的峰形也會(huì)標(biāo)的尖銳和狹窄。而pH＞7.5時(shí)，色譜圖的基線(xiàn)則不太穩(wěn)定。還有人建立了高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測(cè)器法來(lái)測(cè)定鹽酸乙胺丁醇片的含量及溶出度，采用Kromasil C18色譜柱，流動(dòng)相為乙腈-水（50:50），蒸發(fā)光散射檢測(cè)器條件為：撞擊器條件狀態(tài)：關(guān)，漂移管溫度：105℃，載氣流速：2.6 L/min。最后平均回收率為99.4%。類(lèi)似地，湯興球、王伍承[4]也同樣建立了高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測(cè)器法來(lái)測(cè)定復(fù)方制劑中鹽酸乙胺丁醇的含量，檢測(cè)條件與上述大致相同，只是漂移管溫度為50℃，這也印證了該研究提及的蒸發(fā)光散射檢測(cè)器的漂移管溫度對(duì)基線(xiàn)水平?jīng)]有明顯影響。反相高效液相色譜法也可以測(cè)定鹽酸乙胺丁醇片的含量。還有柱前衍生化高效液相色譜法，但是不如柱后衍生化常用，國(guó)內(nèi)比較少用，該方法也可以成功測(cè)定復(fù)方制劑中的鹽酸乙胺丁醇的含量和溶出度。

除了高效液相色譜國(guó)內(nèi)還有許多其他方法來(lái)測(cè)定鹽酸乙胺丁醇，比如比色、旋光、氣相色譜等。比如有人不用中國(guó)藥典中的醋酸汞試液的非水滴定法，而采用電位突躍指示拐點(diǎn)的中和滴定法，稱(chēng)取適量鹽酸乙胺丁醇，加入乙醇和鹽酸，稀釋、搖勻、濾過(guò)，再用氫氧化鈉滴定，這個(gè)方法就是避免了醋酸汞試液的使用，比較環(huán)保。陳小利等[5]使用了反向流動(dòng)注射化學(xué)發(fā)光法，主要是依據(jù)鹽酸乙胺丁醇與高碘酸鉀-魯米諾反應(yīng)產(chǎn)生很強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光，結(jié)合反向流動(dòng)注射技術(shù)而建立的新方法，靈敏度高,線(xiàn)性范圍寬。邱涵等[6]用氣相色譜法測(cè)定鹽也獲得了不錯(cuò)的效果。

綜上所述，高效液相色譜是一種最常用，并且簡(jiǎn)便、快速的檢測(cè)方法。雖然鹽酸乙胺丁醇不能通過(guò)紫外檢測(cè)，但是可以通過(guò)各種其他方法如電霧式檢測(cè)、蒸發(fā)光散射檢測(cè)等，也有其他如氣相色譜等檢測(cè)方法。對(duì)國(guó)內(nèi)部分文獻(xiàn)中鹽酸乙胺丁醇的測(cè)定方法和高效液相色譜的測(cè)量條件進(jìn)行總結(jié)，見(jiàn)下表1、2。

從表1中可以得出，在國(guó)內(nèi)關(guān)于鹽酸乙胺丁醇測(cè)量的18篇文獻(xiàn)中，高效液相色譜是鹽酸乙胺丁醇最常見(jiàn)的一種測(cè)定方法，占了66.4%，主要是因?yàn)槠洳僮鞑襟E簡(jiǎn)便，可以迅速得到結(jié)果。而其他一些測(cè)量方法也有學(xué)者使用，只是并不是特別普及，例如柱前衍生化高效液相色譜法，雖然也是高效液相色譜的衍生的方法，但是其操作復(fù)雜，國(guó)內(nèi)極少有人使用。

從表2可以看得出，根據(jù)不同的儀器來(lái)選擇不同的色譜條件，但是大致條件還是差不多。用高效液相色譜法的回收率都比較高，最低也有97.8%。在使用高效液相色譜法時(shí)，不同的過(guò)濾方法也會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成很大偏差，無(wú)水硫酸鈉吸附的效果比濾紙吸附的測(cè)定結(jié)果要好。但是高效液相仍然是最常用的一種檢測(cè)方法，而且精密度好，重復(fù)性高，準(zhǔn)確性好，值得在藥物分析檢測(cè)上應(yīng)用。

表1 鹽酸乙胺丁醇的測(cè)定方法總結(jié)

表2 高效液相色譜測(cè)定鹽酸乙胺丁醇的條件總結(jié)

2 鹽酸乙胺丁醇的抗結(jié)核作用

常用的抗結(jié)核的藥物主要有4類(lèi)：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素，且用藥須遵循早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的原則。鹽酸乙胺丁醇是其中一種，其作用機(jī)制目前尚不明確，可能是針對(duì)細(xì)胞壁阿拉伯半乳聚糖（AG）的聚合過(guò)程，繼之抑制阿拉伯甘露聚糖（LAM）的合成，影響細(xì)胞壁的形成。鹽酸乙胺丁醇主要是一種抑菌藥物，不能單獨(dú)用于結(jié)核病，必須和其他藥物聯(lián)合使用。鹽酸乙胺丁醇的不良反應(yīng)比較少，發(fā)生率為4.6%左右，而吡嗪酰胺可以達(dá)到53.9%，利福平可以達(dá)到49%[7]。鹽酸乙胺丁醇最常見(jiàn)的不良反應(yīng)就是視神經(jīng)損害，發(fā)生率約為0.8%。乙胺丁醇與乙硫異煙胺合用可增加不良反應(yīng)，與氫氧化鋁同用能減少吸收，與神經(jīng)毒性藥物合用可增加本品神經(jīng)毒性。還會(huì)產(chǎn)生腎毒性，表現(xiàn)為蛋白尿、尿素氮升高。鹽酸乙胺丁醇單獨(dú)使用時(shí)較少發(fā)生肝損害，而其通常與其他藥物如異煙肼、利福平聯(lián)合使用，肝毒性的發(fā)生幾率就大大增加，且通常是導(dǎo)致死亡的重要原因。

抗結(jié)核藥物還有一個(gè)難題，就是耐藥性的產(chǎn)生[8]。江蘇省社區(qū)人群在949株結(jié)核分枝桿菌中，643株(67.8%)對(duì)6種抗結(jié)核病藥全敏感，306株(32.2%)對(duì)1種或1種以上藥物耐藥，其中114株(12.0%)為單耐藥菌株，117株(12.3%)為耐多藥菌株，10株(1.1%)為廣泛耐藥菌株[9]。廣西結(jié)核分枝桿菌對(duì)INH、RFP、EMB、SM、KM、OFX6種抗結(jié)核藥物的總體耐藥率為16.45%，單耐藥率為7.88%[10]。目前，對(duì)于結(jié)核病的耐藥性尚無(wú)特別的解決方法，只能在藥物治療的基礎(chǔ)上，輔助給與免疫治療等可能會(huì)取得一定的效果。

3 結(jié)語(yǔ)

結(jié)核病是一個(gè)全球性的疾病，我國(guó)是一個(gè)結(jié)核病高發(fā)國(guó)家，我國(guó)結(jié)核病患者占全球近20%。鹽酸乙胺丁醇是一種常用抗結(jié)核藥物，但是其不能用紫外測(cè)定帶來(lái)了很大困擾。高效液相色譜是一種常用于藥物分析的手段，它加上一些除紫外之外的檢測(cè)手段如蒸發(fā)光散射檢測(cè)、電霧檢測(cè)、質(zhì)譜聯(lián)用，就可以方便、快速地測(cè)定鹽酸乙胺丁醇的含量及溶出度，精密度好，重復(fù)性高，穩(wěn)定性好。還有其他一些如氣相色譜法、醇中堿滴定法等也可以快速、簡(jiǎn)便地測(cè)出其含量。鹽酸乙胺丁醇是一種抑菌藥物，但是具體抗結(jié)核機(jī)制尚不清楚，還有待進(jìn)一步深入研究。不良反應(yīng)與耐藥性的產(chǎn)生應(yīng)該早預(yù)防，早發(fā)現(xiàn)，早解決。

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R914.4

A

1672-5654（2014）12（a）-0108-02

2014-09-02）

蘆紅(1974-)，女，遼寧錦州人，本科，主管藥師，研究方向：藥學(xué)。