陸籠輝，王 莉，丁滌非，胡 凱，張 華，丁慶社

伽馬刀立體定向放療46例肝癌致放射性肝損傷觀察

陸籠輝，王 莉，丁滌非，胡 凱，張 華，丁慶社

目的觀察伽馬刀立體定向放療肝癌致肝組織輻射損傷的發(fā)生情況，分析相關(guān)因素。方法 選擇解放軍123醫(yī)院腫瘤科2011年8月—2013年8月收治的、經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的46例肝癌，分為乙肝病毒標(biāo)志物(HBVM)(+)和HBVM(－)兩組，每組23例，兩組均行伽馬刀立體定向放療。于治療前、治療結(jié)束及治療后4、15和25周評估兩組Child-Pugh分級，檢測白蛋白(ALB)、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)。治療前分別由CT診斷醫(yī)師、臨床醫(yī)師勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV)，比較兩組GTV勾畫差異(ΔGTV1)。比較兩組治療后15周與治療前ALT變化幅度(ΔALT)及GTV變化幅度(ΔGTV2)。結(jié)果 治療后15周兩組Child-Pugh分級、肝功能指標(biāo)與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，HBVM(+)組上述指標(biāo)與HBVM(－)組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余時(shí)間兩組間及與本組治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組ΔALT、ΔGTV1差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，ΔGTV2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 應(yīng)用伽馬刀立體定向技術(shù)治療肝癌時(shí)應(yīng)充分考慮到患者的HBV感染狀態(tài)，精確勾畫、合理外放GTV范圍，制訂個(gè)體化的治療計(jì)劃，可減少肝損傷的發(fā)生。

肝腫瘤;立體定向放療;乙型肝炎病毒;肝損傷;輻射損傷

放射性肝損傷是肝臟惡性腫瘤放療中的常見并發(fā)癥。在放療領(lǐng)域占有重要地位的伽馬刀治療技術(shù)屬于精確放療，能提高腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)內(nèi)的劑量，減少正常組織接受的照射劑量，降低發(fā)生放射性損傷的概率［1］。然而研究發(fā)現(xiàn)部分患者在接受伽馬刀治療后，在腫塊明顯縮小的同時(shí)出現(xiàn)明顯的肝功能損傷，使病情加重，患者無法接受后續(xù)治療。引起放射性肝損傷的主要因素是受照射體積和照射劑量［2］，導(dǎo)致肝臟發(fā)生惡性變原因之一的病毒性乙肝(HBV)同樣會引起肝損傷，在肝臟惡性腫瘤患者中乙肝病毒標(biāo)志物(HBVM)(+)者占有相當(dāng)大的比例。為了建立合適的、個(gè)體化的時(shí)間劑量分割，制訂合理、優(yōu)化的伽馬刀治療計(jì)劃，確保伽馬刀治療的質(zhì)量，本研究選取近3年治療的肝癌患者，對其肝功能指標(biāo)、受照射體積、HBVM狀態(tài)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 對象與分組 選擇解放軍123醫(yī)院腫瘤科2011年8月—2013年8月收治的、經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的46例肝癌，男 31例，女 15例;卡氏(Karnofsky，KPS)評分＞70;肝功能各項(xiàng)指標(biāo)治療前均穩(wěn)定。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定乙肝五項(xiàng)，將HBVM(+)［乙肝表面抗原(HBsAg)(+)或伴乙肝e抗原(HBeAg)(+)、乙肝e抗體(抗-HBe)(+)及乙肝核心抗體(抗-HBc)(+)］23例設(shè)為 HBVM(+)組，男17例，女6 例;年齡(52．3 ±6．4)歲;CT測定GTV 為(137．2±20．1)cm3。將 HBVM(－)23例設(shè)為HBVM(－)組，男14例，女9例;年齡(55．7±5．2)歲;CT 測定 GTV 為(121．4 ±21．1)cm3。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 體模制作方法:患者取仰臥位，雙手上舉交叉至頭頂部，腹部置于定位床Z線區(qū)內(nèi)，取胸部體表骨性標(biāo)志3個(gè)和雙側(cè)髂前上棘及髂前上棘連線中點(diǎn)標(biāo)志3個(gè)，抽體部真空袋至負(fù)壓狀態(tài)制作個(gè)體化體墊。Z軸頭足方向，X軸右左方向，Y軸前后方向，記錄X、Y、Z軸數(shù)據(jù)。

1.2.2 圖像采集:患者仰臥在負(fù)壓體模上重復(fù)擺位，各方向誤差小于5 mm，雙源螺旋CT采集增強(qiáng)圖像，掃描范圍肝上緣2～3 cm至肝下緣5 cm，層厚3 mm。

1.2.3 立體定向放療(SRT)設(shè)計(jì):取CT掃描定位圖像輸入治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)，由臨床醫(yī)生勾畫GTV，CT診斷醫(yī)師勾畫敏感器官和重要器官。治療過程中因存在擺位誤差和器官的自主活動(dòng)，為了降低其產(chǎn)生的誤差對劑量分布的影響，在制訂治療計(jì)劃時(shí)，GTV需外放10～15mm為臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)，CTV需外放5～10 mm為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。處方劑量為50%劑量曲線包括至少90%的GTV，經(jīng)劑量體積直方圖(dose volume histogram，DVH)評估。每日1次，每周5次，治療10～14次。伽馬刀治療期間行保肝治療。伽馬刀治療腫瘤邊緣總劑量為30 ～42 Gy，單次周邊劑量為3．0 ～4．5 Gy。HBVM(+)組的腫瘤邊緣總劑量和單次周邊劑量為(37．42 ±5．27)Gy 和(4．07 ±0.42)Gy，HBVM(－)組為(32.91±6.58)Gy和(3.81±0.44)Gy，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前，治療結(jié)束，治療后4、15和25周評估兩組Child-Pugh分級，應(yīng)用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀、原裝試劑盒檢測白蛋白(ALB)、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)。治療前分別由CT診斷醫(yī)師、臨床醫(yī)師勾畫GTV，比較兩組GTV勾畫差異(ΔGTV1)、治療后15周與治療前ALT變化幅度(ΔALT)及GTV變化幅度(ΔGTV2)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用方差分析，α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后Child-Pugh分級、肝功能指標(biāo)比較 治療后15周兩組Child-Pugh分級、肝功能指標(biāo)與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余時(shí)間與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后15周HBVM(+)組上述指標(biāo)與HBVM(－)組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余時(shí)間兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組 ΔALT、ΔGTV1、ΔGTV2比較 HBVM(+)組和HBVM(－)組 ΔALT、ΔGTV1差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，ΔGTV2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表1 兩組肝癌伽馬刀立體定向放療前后Child-Pugh分級、肝功能指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組肝癌伽馬刀立體定向放療前后Child-Pugh分級、肝功能指標(biāo)比較(±s)

注:HBVM:乙肝病毒標(biāo)志物，ALB:白蛋白，DBIL:直接膽紅素，ALT:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，AST:天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，AKP:堿性磷酸酶;與本組治療前比較，a P＜0.05;與同時(shí)間HBVM(－)組比較，c P＜0.05

時(shí)間Child-Pugh分級HBVM(+)組(n=23)HBVM(－)組(n=23)ALB(g/L)HBVM(+)組(n=23)HBVM(－)組(n=23)DBIL(mol/L)HBVM(+)組(n=23)HBVM(－)組(n=23)治療前 6．8 ±1．7 6．1 ±1．5 35．6 ±3．2 37．2 ±2．3 28．7 ±6．4 22．6 ± ．3．1治療結(jié)束 7．3 ±1．6 6．4 ±1．3 33．1 ±3．5 34．1 ±2．9 37．7 ±5．8 30．5 ±4．4治療后4 周 7．5 ±1．5 6．6 ±1．3 31．3 ±2．8 32．3 ±2．3 34．3 ±5．2 28．7 ±3．3治療后15 周 8．4 ±1．6ac 7．1 ±1．4a 28．7 ±4．1ac 30．9 ±3．2a 30．7 ±4．1ac 25．1 ± ．3．2a治療后25 周 7．04 ±1．4 6．2 ±1．3 34．6 ±3．3 35．2 ±2．4 27．3 ±2．9 23．4 ±2．1時(shí)間ALT(U/L)HBVM(+)組(n=23)HBVM(－)組(n=23)AST(U/L)HBVM(+)組(n=23)HBVM(－)組(n=23)AKP(U/L)HBVM(+)組(n=23)HBVM(－)組(n=23)治療前 58．1 ±12．1 53．2 ±11．4 60．7 ±12．3 56．4 ±10．9 144 11．2 140．6 ±10．9．3 ±11．6 134．3 ±10．1治療結(jié)束 69．3 ±10．1 67．4 ±9．8 79．2 ±11．2 75．6 ±9．9 151．2 ±11．4 142．6 ±10．9治療后4 周 86．6 ±11．8 74．7 ±10．4 85．1 ±12．2 68．4 ±11．2 169．4 ±11．9 157．3 ±11．9治療后15 周 103．4 ±11．5ac 89．7 ±8．3a 80．4 ±11．5ac 65．8 ±10．9a 182．7 ±12．1ac 174．2 ±10．8a治療后25 周 65．3 ±5．9 56．1 ±5．4 58．3 ±10．8 60．4 ±9．6 151．7 ±

表2 兩組肝癌伽馬刀立體定向放療前后ΔALT、ΔGTV1、ΔGTV2比較(±s)

表2 兩組肝癌伽馬刀立體定向放療前后ΔALT、ΔGTV1、ΔGTV2比較(±s)

注:HBVM:乙肝病毒標(biāo)志物，ΔGTV1:治療前CT診斷醫(yī)師、臨床醫(yī)師勾畫GTV差異，ΔALT、ΔGTV2:治療后15周與治療前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶變化幅度及腫瘤靶區(qū)變化幅度;a P＜0.05

組別 例數(shù) ΔALT(U/L) ΔGTV1(cm3) ΔGTV2(cm3)HBVM(+)組 23 45．3 ±10．3a 5．7 ±3．2a 23 36．5 ±9．4 3．3 ±2．1 22．7 ±5．3 24．6 ±8．2 HBVM(－)組

3 討論

放療通過輻射作用于細(xì)胞基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的增殖、分化、存活和死亡等變化。肝組織損傷直接影響患者的耐受力［3］。與普通放療技術(shù)相比，伽馬刀技術(shù)特點(diǎn)是能量聚焦、劑量分布集中，邊緣劑量變化梯度大，有較好地保護(hù)正常組織的能力，提高局部療效［4］，相對于普通放療技術(shù)具有明顯優(yōu)勢。然而伽馬刀設(shè)備本身的特點(diǎn)決定其擁有優(yōu)勢的同時(shí)也存在不足:伽馬刀是通過多靶點(diǎn)融合聚焦照射，排布靶點(diǎn)后處方劑量為50%劑量曲線包繞90%的GTV。在實(shí)際的治療計(jì)劃制訂過程中，50%劑量曲線覆蓋范圍的適形度差，50%以上劑量區(qū)不可避免地覆蓋部分正常組織，同時(shí)10% ～30%低劑量曲線易發(fā)生漂移，低劑量區(qū)覆蓋在影像學(xué)表現(xiàn)正常的組織范圍大;特別是對于多病灶的肝臟惡性腫瘤，低劑量區(qū)融合往往會致正常肝臟組織過多地接受照射劑量。本研究結(jié)果顯示，HBVM(+)組和HBVM(－)組治療前后Child-Pugh分級和肝功能指標(biāo)均有明顯變化，肝功能綜合水平在開始治療至治療后15周呈下降趨勢，提示肝細(xì)胞合成蛋白的能力減退，肝細(xì)胞出現(xiàn)炎癥、壞死;治療后15～25周，肝功能綜合水平呈恢復(fù)趨勢，在治療后25周時(shí)肝功能恢復(fù)至伽馬刀治療前水平。進(jìn)一步對比兩組Child-Pugh分級和肝功能指標(biāo)，治療后15周時(shí)差異顯著。本研究中HBVM(+)組與HBVM(－)組ΔALT差異顯著，表明行伽馬刀立體定向放療的HBVM(+)肝癌患者發(fā)生輻射性肝損傷者明顯多于于HBVM(－)肝癌患者。Dawson等［5］研究發(fā)現(xiàn)，20 Gy以上劑量可致明顯肝功能損傷，患者血清AKP、ALT、AST均升高，最遲發(fā)生在照射后35～42 d。Yan等［6］的研究表明，血清總蛋白在伽馬刀治療后第1周開始下降，2～3周降至最低，1個(gè)月后恢復(fù)正常。提示伽馬刀治療肝癌時(shí)，盡管正常肝臟組織接受的照射劑量較常規(guī)普通放療小，但放射損傷依然存在。

伽馬刀立體定向技術(shù)是通過CT影像學(xué)圖像來確定GTV的勾畫及外放，提高靶區(qū)覆蓋率［7］，避免漏照射或多照射。照射靶區(qū)的勾畫范圍差異直接導(dǎo)致受照射體積及接受照射劑量的差異，而受照射體積大小及接受照射劑量的多少與GTV勾畫及GTV外擴(kuò)的CTV和PTV直接相關(guān)［8］。本研究通過對肝臟CT影像圖像的觀察發(fā)現(xiàn)，HBVM(+)肝癌患者存在不同程度肝纖維化，其肝臟CT值范圍與正常肝臟CT值范圍有一定的重疊，在不同的窗寬窗位條件下，勾畫的過程存在主觀差異［9］，不可避免地包括過多的正常肝組織。本研究結(jié)果顯示，HBVM(+)組與HBVM(－)組ΔGTV1差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明HBVM(+)組患者比HBVM(－)組有較多的正常肝組織接受輻射照射，而在多接受照射劑量后，HBVM(+)組ΔGTV2與HBVM(－)組比較無顯著差異，提示HBV存在狀態(tài)與肝癌細(xì)胞對輻射的敏感性無關(guān)。Kelsey等［10］報(bào)道，81%的原發(fā)性肝癌影像學(xué)圖像體積大于實(shí)際的病理結(jié)果。在SRT設(shè)計(jì)過程中GTV勾畫受CT圖像的一定影響，而貫穿整個(gè)伽馬刀治療全過程中的擺位誤差對GTV的勾畫也不可忽視，因此只有適當(dāng)?shù)腉TV外放才能保證對腫瘤的有效覆蓋，而在提高有效覆蓋的同時(shí)不可避免會覆蓋部分正常肝組織。Shimizu等［11］觀察平靜呼吸運(yùn)動(dòng)單個(gè)肝臟腫瘤位移分別是上下達(dá)21 mm、前后達(dá)8 mm、左右達(dá)9 mm。外擴(kuò)大小直接與照射劑量成正相關(guān)，靶區(qū)范圍1 mm的變化會導(dǎo)致周邊最小劑量10%量級的浮動(dòng)［12］。因此GTV勾畫及外放范圍必須考慮到個(gè)體的實(shí)際情況及影像學(xué)圖像因素，避免覆蓋過多的正常組織，降低治療質(zhì)量，造成更嚴(yán)重的輻射損傷。

據(jù)以上結(jié)果初步推斷:①伽馬刀立體定向治療肝癌，因GTV勾畫及外放差異、50%劑量曲線適形度差等因素，肝損傷不可避免，且HBVM(+)組肝損傷較HBVM(－)組明顯。②HBV的存在和放射輻射的重疊作用促進(jìn)肝損傷的發(fā)生。③HBV通過機(jī)體免疫反應(yīng)造成肝細(xì)胞破裂、變性和壞死，導(dǎo)致肝組織損傷，HBVM(+)肝癌患者的正常組織對放射的敏感性可能不同于HBVM(－)肝癌患者，增加發(fā)生肝損傷的概率。④伽馬刀治療肝癌致肝損傷雖然不可避免，但損傷在治療后25周左右可恢復(fù)，發(fā)生嚴(yán)重放射性肝病的概率低，患者可以接受。本研究46例均未出現(xiàn)肝功能衰竭癥狀。

總之，采用伽馬刀立體定向技術(shù)治療肝癌較常規(guī)普通放療相對安全可靠，規(guī)范使用伽馬刀技術(shù)，制訂合理的個(gè)體化治療計(jì)劃，有助于降低并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究觀察到伽馬刀立體定向治療肝癌致肝損傷雖在可控范圍之內(nèi)，但由于樣本量小，只觀察了肝損傷、GTV勾畫及外放與HBVM的相關(guān)性，而放射性肝損傷與多種因素相關(guān)，有待進(jìn)一步觀察總結(jié)。

［1］ 胡逸民，苗延君，戴建榮，等．X(γ)線立體定向(X(γ)刀)治療的物理原理和生物基礎(chǔ)［J］．中華放射腫瘤學(xué)雜志，1996，5(2):91-96．

［2］ Pan C C，Kavanagh BD，Dawson L A，etal．Radiationassociated liver injury［J］．Int J radiat Oncol Biol Phys，2010，76(3 Suppl):S94-S100．

［3］ Kim T H ，Kim D Y，Park JW，etal．Three-dimensional conformal radiotherapy of unresectable epatocellular carcinoma patients forwhom transcatheter arterial chemoembolization was ineffective or unsuitable［J］．Am JCin Oncol，2006，29(6):568-575．

［4］ 張江靈，鄭偉生，陳少誼，等．全身伽馬刀治療原發(fā)性肝癌的適應(yīng)證探討［J］．國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2005，11(18):45-47．

［5］ Dawson L A，Ten Haken R K．Partial volume tolerance of the liver to radiation ［J］．Semin Radial Oncol，2005，15(4):279-283．

［6］ Yan Z P，Liu G，Zhao H Y，et al．A experimental study and clinical pilot trails on yttrium-90 glass microspheres through the hepatic artery for treatment of primary liver cancer［J］．Cancer，1993，72(11):3210-3215．

［7］ PalombariniM，Mengoli S，F(xiàn)antazzini P，et al．Analysis of interfraction setup errors and organ motion by daily kilovoltage cone beam computed tomography in intensity modulated radiotherapy of prostate cancer［J］．Raddiat Oncol，2012，7:56．

［8］ No authors listed．Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer:an overview of the randomized trials．Early Breast CANCER Trialists Collaborative Group［J］．Lancet，2000，355(9217):1757-1770．

［9］ 張燁，錢建軍，陸雪官，等．大體腫瘤靶區(qū)勾畫的差異性分析［J］．蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2007，27(6):959-960．

［10］ Kelsey C R ，Schefter T，Nash SR，et al．Retrospective clinicopathologic correlation of gross tumou size of hepatocellilar carcinoma:implication for stereotactic body radiotherapyp［J］．Am JClin Oncol，2005，28(6):576-580．

［11］ Shimzu S，Shirato H，Xo B．Three-dimensional movement of a liver tumor detected by high-speed magnetic resonance imaging［J］．Radiother Oncol，1999，50(3):367-370．

［12］謝衛(wèi)民．伽馬刀治療肝癌70例臨床研究［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50(34):156-157．

Observation of46 Patientswith Radioactivity Liver Injury Induced by Liver Cancer after Stereotactic Radiotherapy with Gamma Knife

LU Long-Hui1，WANG Li2，DING Di-Fei1，HU Kai1，ZHANG Hua1，DING Qing-She1(1．Department of Oncology，123 Hospital of PLA，Bengbu，AnHui Province 233015，China;2．Department of Oncology，the Third People＇s Hospital of Bengbu City，Bengbu，Anhui province 233000，China)

ObjectiveTo observe radiation injury and analyze related factors of patientswith radioactivity liver injury induced by liver cancer after stereotactic radiotherapywith gamma knife．MethodsA totalof46 patientswith liver cancer confirmed by pathological examination during August 2011 and August 2013 were divided into themarker of hepatitis B virus(HBVM)(+)group(n=23)and HBVM(－)group(n=23)，and the two groupswere treated with stereotactic radiotherapy with gamma knife．Child-Pugh classification was evaluated in the two groups before treatment，after treatment and 4，15 and 25 weeks after treatment．Levels of albumin(ALB)，direct bilirubin(DBIL)，alanine aminotransferase(ALT)，aspartate aminotransferase(AST)，and alkaline phosphatase(AKP)were detected．Before the treatment，gross tumor volume(GTV)had been painted by CT physicians and clinicians respectively，and the differences(ΔGTV1)of the two groups were compared．The differences in ALT variation(ΔALT)and GTV variation(ΔGTV2)before treatmentwere compared with those 15 weeks after treatment．ResultsThe differences in Child-Pugh classification and indexes of liver function in the two groups 15 weeks after treatment were statistically significant compared with those before treatment in the same group(P＜0.05)，and the differences between the two groups also showed significant differences(P＜0.05)，but the differences in the same group or between the two groups at the rest of the timeswere not statistically significant(P ＞0.05);there were statistically significant inΔALT and ΔGTV1 between the two groups(P＜0.05)，but the difference showed no significant difference inΔGTV2(P ＞0.05)．ConclusionThe stereotactic technique of gamma knife in treatmentof liver cancer should take the infection status of HBV into account，so clinicians should accurately paint rationalely delineate range of external GTV and make individualized treatment plan to reduce the incidence rate of liver injury．

Liver neoplasm;Stereotactic radiotherapy;Hepatitis B virus;Liver injury;Radiation injury

R735．7;R815

A

2095-140X(2014)05-0034-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．05．009

233015安徽蚌埠，解放軍123醫(yī)院腫瘤科(陸籠輝、丁滌非、胡凱、張華、丁慶社);233000安徽 蚌埠，蚌埠市第三人民醫(yī)院腫瘤科(王莉)

2014-01-16 修回時(shí)間:2014-02-25)

·論著·