崔妍

（天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物教研室，天津 300070）

·綜 述·

肥胖與腫瘤*

崔妍

（天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物教研室，天津 300070）

肥胖；腫瘤；脂肪因子

隨著經(jīng)濟的高速發(fā)展，肥胖已成為全球性的問題。1999年世界衛(wèi)生組織正式宣布肥胖為一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病。根據(jù)2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，全體人群超重和肥胖率分別為17.6%和5.6%，分別較10年前上升了38.6%和80.6%[1]。

中國目前超重者已達3.25億人。肥胖癥與2型糖尿病、高脂血癥、高血壓以及心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。有越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，肥胖和腫瘤的發(fā)生有著密不可分的關(guān)系。2007年世界癌癥研究基金會和美國癌癥研究協(xié)會（WCRF/AICR）發(fā)表了關(guān)于肥胖與腫瘤之間聯(lián)系的觀點概要[2]，說明已發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌、食管癌、絕經(jīng)后乳腺癌、腎臟癌和子宮內(nèi)膜癌與體內(nèi)脂肪堆積之間有關(guān)聯(lián)的強有力的證據(jù)，同時發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌與腹部脂肪堆積有關(guān)聯(lián)；膽囊癌和絕經(jīng)前的乳腺癌與肥胖之間有關(guān)聯(lián)的可能性很大；肺癌和肝癌與肥胖相關(guān)是可能的。

在一項針對超過90萬名美國成年人（404576名男性和495477名女性）隨訪了16年（1982—1998年）的前瞻性組群研究中，發(fā)現(xiàn)[3]：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞40 kg/m2的男性和女性比體質(zhì)量正常者有更高的癌癥死亡風(fēng)險。男性：相對危險度（RR）1.5，95%置信區(qū)間1.1～2.0；女性：RR 1.6，95%置信區(qū)間1.4～1.9。在一項對141個研究、包含282 137個癌癥案例的Meta分析[4]中，男性BMI增加5 kg/m2與食道癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌和腎癌是相關(guān)的（RR分別為1.52、1.33、1.24和1.24）[4]。而在女性中，BMI增加5 kg/m2與子宮內(nèi)膜癌、膽囊癌、食道癌和腎癌相關(guān)（RR分別為1.59、1.59、1.51和1.34）。這種關(guān)聯(lián)在來自北美、歐洲、澳大利亞和亞洲-太平洋區(qū)域的研究報道中與前述類似，在亞洲-太平洋區(qū)域的研究中還顯示BMI與乳腺癌關(guān)聯(lián)更緊密。

1）結(jié)腸癌：結(jié)腸癌是世界第4大癌癥相關(guān)死因。國際癌癥研究協(xié)會（IARC）報道體脂與患結(jié)腸直腸癌風(fēng)險之間正相關(guān)性[5]，兩項Meta分析也發(fā)現(xiàn)了結(jié)腸癌發(fā)病率的增加與BMI之間的顯著關(guān)聯(lián)[6]。直腸癌的證據(jù)不是那么肯定，有些研究發(fā)現(xiàn)了較弱的陽性關(guān)系[6]。和正常體質(zhì)量者（BMI＜25 kg/m2）相比，肥胖人群（BMI≥30 kg/m2）患結(jié)腸直腸癌的RR為1.19（95%可信區(qū)間為1.11～1.29），中心性肥胖者對正常腰圍者的RR為1.45（95%可信區(qū)間為1.31～1.61）[7]。

2）乳腺癌：乳腺癌是全球女性的首位癌癥死因，每年有超過50萬女性死于乳腺癌[2]。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量每增加5 kg，患絕經(jīng)后乳腺癌的風(fēng)險增加5%。肥胖對乳腺癌的危險性超過激素替代治療。乳腺癌激素相關(guān)因素多國協(xié)作研究項目小組指出，BMI每增加1 kg/m2，患乳腺癌的危險性提高3.1%，但該危險性沒有因為激素替代治療而快速增加[8]。在前瞻性護士健康調(diào)查中，絕經(jīng)后的體質(zhì)量增加與乳腺癌風(fēng)險直接相關(guān)[9]。與體質(zhì)量穩(wěn)定的女性相比，體質(zhì)量減輕能顯著降低患乳腺癌的風(fēng)險。在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，筆者估算出絕經(jīng)后乳腺癌有24%歸因于成人體質(zhì)量增加，而絕經(jīng)后體質(zhì)量增加可解釋7%絕經(jīng)后未進行激素替代療法的女性患乳腺癌。

3）子宮內(nèi)膜癌：子宮內(nèi)膜癌大多數(shù)危險因素與雌激素過量相關(guān)，肥胖就是其中一個危險因素。薈萃分析顯示BMI每增加5 kg/m2患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險增加52%，而青年人BMI每增加5 kg/m2患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險增加31%。這項分析說明青年時期開始的BMI變化是重要的。腰圍臀圍比是反映中心性肥胖的一項指標，也是子宮內(nèi)膜癌獨立的危險因素。

4）腎癌：肥胖與腎細胞癌的發(fā)病率和病死率呈正性相關(guān)[10]。幾乎全部的研究，包括Adams等[11]報道18～50歲患者體質(zhì)量的增加與腎細胞癌的危險性呈正性相關(guān)，＞50歲體質(zhì)量增加與腎細胞癌無明顯相關(guān)性。一項病例對照研究報道，BMI＞30 kg/m2男性患腎細胞癌的危險性是BMI＜20 kg/m2男性的2.5倍，在女性則為3.3倍[12]。

5）食管癌：Merry等研究發(fā)現(xiàn)年齡在20歲以后，BMI每增加1kg/m2，患食管腺癌的風(fēng)險增加14%；BMI增加≥8 kg/m2者患食管腺癌的風(fēng)險是BMI增加0～3.9 kg/m2者的3.4倍[13]。隨后的研究也發(fā)現(xiàn)了腹型肥胖、體內(nèi)脂肪堆積增加了患食管腺癌的風(fēng)險[14]。高的BMI也與賁門腺癌相關(guān)[15]，但腹型肥胖與賁門腺癌不相關(guān)[14]。

6）前列腺癌：前列腺癌與生活方式的關(guān)系不像乳腺癌和結(jié)腸癌那么明確。Rodriguez等人觀察到體質(zhì)量減輕超過11磅的男性與體質(zhì)量穩(wěn)定（變化≤5磅）者相比，患高級別前列腺癌的風(fēng)險顯著降低[16]。Cerhan觀察到從50歲開始體質(zhì)量減少者患前列腺癌的風(fēng)險顯著的降低趨勢以及體質(zhì)量增加者患病風(fēng)險增加[17]。Wright等人發(fā)現(xiàn)從18歲開始的體質(zhì)量增加顯著增加患致死性前列腺癌的風(fēng)險[18]。然而，不是所有研究都發(fā)現(xiàn)了這樣的關(guān)聯(lián)。

肥胖癥導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加的機制尚未完全揭示，但已有基礎(chǔ)研究顯示胰島素抵抗和脂肪組織相關(guān)因子可能在發(fā)病過程中發(fā)揮了重要的作用。胰島素抵抗（IR）是致癌機制中最重要的環(huán)節(jié)，而肥胖尤其中心型肥胖是導(dǎo)致IR的重要原因。Giovannucci最早提出高體質(zhì)量，尤其是中心型肥胖，通過對胰島素生成的作用來增加結(jié)腸癌的發(fā)病率[19-20]的機制假設(shè)。胰島素和IGFs已在體外試驗中證實可促進結(jié)腸黏膜細胞和結(jié)腸癌細胞生長[21]。一些前瞻性群組研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸直腸癌患病風(fēng)險的提高與IGF-1的絕對水平升高和IGFBP-3的水平降低相關(guān)。

有可能某些脂肪因子在調(diào)節(jié)癌癥發(fā)展風(fēng)險中起作用。來自脂肪組織本身的最可能的作用者是脂肪因子leptin、adiponectin和前炎癥因子。

1）炎性因子：最初觀察到腫瘤壞死因子α（TNF-α）在嚙齒動物肥胖模型中分泌增加，這種應(yīng)答也在人類中被發(fā)現(xiàn)[22]并涉及其他細胞因子的分泌，包括白介素-6（IL-6）和血漿酶原活化因子抑制劑1（PAI-1）[23]。這些炎性因子可直接導(dǎo)致或加重肥胖癥相關(guān)的胰島素抵抗。有越來越多的證據(jù)表明，肥胖狀態(tài)導(dǎo)致的炎性環(huán)境從很多機制上與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)。

2）瘦素（Leptin）：瘦素是最早發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，它是調(diào)控食欲和能量穩(wěn)態(tài)的反饋環(huán)路的中心介導(dǎo)者。瘦素主要作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是瘦素受體（OBR）也在外周組織中低水平表達。不少研究證明OBR在很多癌癥中有表達，包括乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌[24-25]。在人類中，瘦素水平與肥胖密切相關(guān)，后續(xù)的研究證實這種激素可能與肥胖患者癌癥發(fā)生率增加是相關(guān)的。許多流行病學(xué)調(diào)查研究了瘦素水平與癌癥的關(guān)系：一項針對斯堪的納維亞男性開展的大型研究表明瘦素水平與前列腺癌危險是相關(guān)的[26]；而針對日本女性結(jié)腸直腸癌的研究表明瘦素與增加的患病風(fēng)險相關(guān)，且獨立于BMI[27]。

3）脂聯(lián)素（Adiponectin）：脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的具有明確心血管保護作用的因子。脂聯(lián)素水平在肥胖個體中是下降的，而脂聯(lián)素調(diào)控很多組織的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。不少基礎(chǔ)研究和流行病學(xué)研究提出脂聯(lián)素有抗腫瘤作用。流行病學(xué)研究指出脂聯(lián)素和癌癥發(fā)生有聯(lián)系。在一項前瞻性研究中，脂聯(lián)素水平與女性絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險呈負相關(guān)[28]。脂聯(lián)素水平也與子宮內(nèi)膜癌和腎細胞癌的發(fā)病風(fēng)險呈負相關(guān)[29]。使用病例對照研究，脂聯(lián)素5’端的一個SNP與降低結(jié)腸直腸癌風(fēng)險相關(guān)。脂聯(lián)素還可以抑制前列腺癌和結(jié)腸癌細胞的生長[30]。

近期研究還表明，除了胰島素抵抗、脂肪因子和前炎癥因子，脂質(zhì)和脂質(zhì)通路也是導(dǎo)致肥胖與腫瘤發(fā)生的重要因素。脂肪酸合酶（FASN）、脂肪基質(zhì)細胞（ASC）在癌癥狀態(tài)水平升高，其通路在體內(nèi)或體外試驗中證實與腫瘤的發(fā)生和其生物學(xué)行為密切相關(guān)。人類乳腺癌細胞株、卵巢癌、前列腺癌和結(jié)腸、胃、食管及口腔的癌前病變中可見到升高的FASN酶、mRNA和酶活性[31]，且FASN升高似乎為引起惡性疾病所必須。ASC可從內(nèi)生的白色脂肪組織進入腫瘤，在腫瘤中它們可以作為血管周圍脂肪并分化為脂肪細胞。腫瘤內(nèi)的脂肪細胞與腫瘤血管化增加和鄰近的惡性細胞增殖增加相關(guān)[32]。

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：A

：1672-1519（2014）03-0187-03

2013-10-08）

（本文編輯：滕曉東，馬曉輝）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.03.19

國家臨床重點?？?/p>

崔 妍（1986-），女，博士，講師，從事肥胖相關(guān)疾病研究。