經(jīng)驗(yàn)交流

糖尿病醫(yī)生別忽視了亞臨床甲減的存在

【編者按】最近一項(xiàng)來(lái)自日本的研究表明，對(duì)于2型糖尿病患者，亞臨床甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱亞臨床甲減）可能與糖尿病腎病獨(dú)立相關(guān)，伴亞臨床甲減的患者罹患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)是普通糖尿病患者的3.5倍。亞臨床甲減或許是很多糖尿病醫(yī)生忽視甚至不太了解的問(wèn)題，需要在臨床工作中引起關(guān)注。

最近，一項(xiàng)日本的多中心交叉橫斷面研究（發(fā)表在《Endocrine Journal》）納入414例無(wú)甲狀腺疾病史的2型糖尿病患者，亞臨床甲減（SCH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)為促甲狀腺激素水平升高（＞4.0mIU/ L），糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)為肌酐水平≥300mg/ g。結(jié)果顯示，8.7%的受試者（36例）患有亞臨床甲減。亞臨床甲減組糖尿病腎病患病率是甲狀腺功能正常組的2.7倍（16.7% vs. 6.1%，P=0.014），血脂代謝異?；疾÷室诧@著更高（P=0.008）。多變量分析結(jié)果表明，亞臨床甲減、高血壓和吸煙均與糖尿病腎病顯著相關(guān)，具體為亞臨床甲減與糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)升高3.51倍、高血壓風(fēng)險(xiǎn)升高4.56倍、吸煙風(fēng)險(xiǎn)升高3.02倍相關(guān)，但與慢性腎臟疾病無(wú)獨(dú)立相關(guān)性。研究者認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)意味著，亞臨床甲減可能是預(yù)防糖尿病患者腎臟疾病發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)新治療靶點(diǎn)，也提示臨床醫(yī)生應(yīng)該常規(guī)篩查糖尿病腎病患者的甲狀腺功能。

此前，已經(jīng)有研究證實(shí)了亞臨床甲減與2型糖尿病的相關(guān)性，而這項(xiàng)研究則證實(shí)了亞臨床甲減與2型糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥如糖尿病腎病有關(guān)。其實(shí)，我國(guó)也曾有過(guò)2型糖尿病患者亞臨床甲減與糖尿病腎病關(guān)系的相關(guān)研究，例如，2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上有一項(xiàng)口頭發(fā)言“2型糖尿病患者亞臨床甲減與糖尿病腎病關(guān)系探討”（湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科張冬梅等），通過(guò)對(duì)1320例糖尿病患者的數(shù)據(jù)分析得出結(jié)論，亞臨床甲減是2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與糖尿病腎病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

亞臨床甲減的診斷

甲減的癥狀和體征隱匿，即便對(duì)臨床甲減而言，癥狀對(duì)診斷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值也僅有8%～12%。美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）與美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）在2012年聯(lián)合發(fā)布的成人甲狀腺功能減退癥臨床指南指出，血清促甲狀腺激素（TSH）是篩查門診原發(fā)性甲狀腺功能異常患者的最佳指標(biāo)。

根據(jù)甲狀腺功能減退的程度，我們將甲減分為臨床甲減和亞臨床甲減。臨床甲減和亞臨床甲減的病變部位都原發(fā)于甲狀腺，兩者有共同的血清學(xué)指標(biāo)異?！猅SH升高。其中臨床甲減的特征為血清TSH升高，且血清游離甲狀腺素（FT4）降低；而亞臨床甲減的特征是血清TSH升高，但FT4正常。由于TSH的分泌對(duì)血清FT4的微小變化十分敏感，所以TSH的變化會(huì)先于T4和T3數(shù)月或數(shù)年，患者可在T4正常的情況下，血清TSH升高，即亞臨床甲減。不過(guò)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科單忠艷教授指出，這種定義只適用于甲狀腺功能保持穩(wěn)定數(shù)周、下丘腦-垂體-甲狀腺軸反應(yīng)正常、且無(wú)新近發(fā)生或進(jìn)行性加重的疾病的情況。

亞臨床甲減的鑒別診斷

TSH合成不足時(shí)會(huì)引起中樞性甲減，中樞性甲減血清學(xué)特點(diǎn)是TSH降低或正?；蜉p度升高，F(xiàn)T4通常降低。因此，我們需要對(duì)中樞性甲減TSH輕度升高的情況與原發(fā)性亞臨床甲減進(jìn)行鑒別，其區(qū)別就在于FT4的水平。

我們還需注意另一個(gè)問(wèn)題，即TSH升高不一定是甲減。TSH每天都會(huì)在均值的上下50%波動(dòng)。有研究發(fā)現(xiàn)，一天中同一時(shí)段連續(xù)采集血樣，TSH的變異率達(dá)40%。TSH最低值出現(xiàn)在傍晚，睡眠時(shí)最高。因此，當(dāng)單次檢查發(fā)現(xiàn)血清TSH升高而FT4正常時(shí)，應(yīng)在3個(gè)月內(nèi)復(fù)查，以排除實(shí)驗(yàn)誤差和TSH暫時(shí)性升高。臨床上，TSH升高，T4并非降低的這種情況最需鑒別的是TSH不適當(dāng)分泌增多癥。TSH不適當(dāng)分泌增多癥包括了垂體TSH瘤和甲狀腺激素抵抗綜合征兩種情況。TSH不適當(dāng)分泌增多癥與甲減均可表現(xiàn)為TSH升高，區(qū)別在于FT4、FT3的水平，TSH不適當(dāng)分泌增多癥患者FT4或FT3升高，而甲減（包括亞臨床甲減）患者FT4和FT3降低或正常。

此外，我們還要注意到，腎上腺皮質(zhì)功能不足在沒(méi)有治療的情況下，TSH會(huì)升高，糖皮質(zhì)激素治療可使TSH正常。所以，當(dāng)存在腎上腺皮質(zhì)功能低下時(shí)，亞臨床甲減的診斷應(yīng)該在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用之后確定。

亞臨床甲減的篩查

目前，各權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)在普通人群中進(jìn)行TSH篩查尚未達(dá)成一致，例如，ATA建議成人從35歲開(kāi)始進(jìn)行甲減篩查，此后每5年普查1次； AACE建議在老年人群中（具體年齡未限定），尤其是女性，應(yīng)進(jìn)行TSH的常規(guī)檢測(cè)；美國(guó)家庭醫(yī)師學(xué)會(huì)建議對(duì)年齡大于60歲的無(wú)癥狀的老年人進(jìn)行常規(guī)篩查；美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院建議對(duì)50歲以上的女性伴有偶然發(fā)生的提示甲狀腺疾病的癥狀者進(jìn)行篩查；而倫敦皇家醫(yī)師學(xué)院、美國(guó)預(yù)防服務(wù)部則均不推薦對(duì)成人進(jìn)行甲狀腺疾病篩查。AACE/ATA成人甲減指南的推薦是，年齡大于60歲的就診者應(yīng)考慮篩查甲減，年齡小于60歲的普通人群、妊娠婦女、計(jì)劃妊娠的婦女（包括輔助生殖）均推薦在甲減患病高危人群中積極發(fā)現(xiàn)病例（Aggressive case finding），而不推薦普遍篩查。

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為什么使用T4而不是T3？

T4完全由甲狀腺合成和分泌，而T3僅有10%～20%來(lái)自甲狀腺，80%～90%由外周組織通過(guò)Ⅱ型脫碘酶的作用，由T4轉(zhuǎn)化為T3。所以，當(dāng)出現(xiàn)甲狀腺功能減退時(shí)，T4先行減少，T3由于TSH 的升高和外周組織中的Ⅱ型脫碘酶活性增強(qiáng)，使得具有更強(qiáng)生物活性的T3維持正常，當(dāng)甲減進(jìn)一步加重，才表現(xiàn)出T3的降低。所以，不使用血清TT3或FT3來(lái)診斷甲減。

甲減高危人群包括：有自身免疫病者，如1型糖尿??；有惡性貧血者；一級(jí)親屬有自身免疫甲狀腺病者；有頸部及甲狀腺的放射史包括甲亢的放射性碘治療及頭頸部惡性腫瘤的外放射治療者；既往有甲狀腺手術(shù)或功能異常史者；甲狀腺檢查異常者；患有精神性疾病者；服用胺碘酮或鋰制劑者；有ICD-9診斷的疾病（禿發(fā)，貧血、原因不明，心律失常、原因不明，皮膚質(zhì)地變化，充血性心衰，便秘，癡呆，1型糖尿病，痛經(jīng)，高膽固醇血癥，高血壓，混合型高脂血癥，不適和疲勞，肌病、原因不明，QT間期延長(zhǎng)，白癜風(fēng)，體重增加）者。

妊娠婦女的高危人群有所不同，包括：有甲亢、甲減、產(chǎn)后甲狀腺炎或甲狀腺手術(shù)史者；有甲狀腺疾病家族史者；患有甲狀腺腫者；已知甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者；提示存在甲狀腺低功或高功癥狀或體征（包括貧血、高膽固醇和低鈉血癥）者；患有1型糖尿病或其他自身免疫性疾病者；不孕者；具有頭頸部放射史者；具有早產(chǎn)史者；BMI≥40者；年齡大于30歲者；曾用胺碘酮、鋰制劑治療者；6周內(nèi)碘造影劑暴露者。而且，研究發(fā)現(xiàn)，即便限定這么多條件，僅在高危婦女中篩查甲狀腺功能，仍會(huì)漏掉三分之一到八成的甲減婦女。因此，我國(guó)《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》建議國(guó)內(nèi)有條件的醫(yī)院和婦幼保健部門對(duì)妊娠早期婦女開(kāi)展甲狀腺疾病篩查，篩查指標(biāo)選擇血清TSH、FT4、TPOAb，篩查時(shí)機(jī)選擇在妊娠8周以前。AACE/ATA指南則支持在孕前即進(jìn)行甲狀腺指標(biāo)篩查，經(jīng)有效治療后再擇機(jī)懷孕。

對(duì)于2型糖尿病患者，尤其是存在糖尿病腎病者，是否應(yīng)常規(guī)篩查甲減，目前還沒(méi)有明確的指南推薦，或許今后會(huì)在高危人群中增加這一條，但現(xiàn)在還需要臨床醫(yī)生去自行判斷。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.08.007