李 停，宋建東，李志鋼，李長(zhǎng)文

脊柱手術(shù)中多節(jié)段融合、畸形矯正、前后路融合等術(shù)式往往出血較多，易導(dǎo)致貧血，常需輸血治療。但輸血不僅增加醫(yī)療支出，輸血反應(yīng)、傳染性疾病傳播等并發(fā)癥亦不容忽視。為減少脊柱手術(shù)失血，20世紀(jì)90年代開(kāi)始在術(shù)中使用抗纖溶藥物，包括氨甲環(huán)酸(TXA)、氨基己酸(EACA)、抑肽酶[1-5]。近年來(lái)，不少高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)相繼發(fā)表，但結(jié)論并不一致。同時(shí)，理論上靜脈使用抗纖溶藥物還可能增加血栓栓塞的危險(xiǎn)。本研究對(duì)已發(fā)表的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討抗纖溶藥物在脊柱手術(shù)中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：臨床RCT。研究對(duì)象：接受脊柱手術(shù)治療的患者。干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用抗纖溶藥物，對(duì)照組使用安慰劑。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 主要包括試驗(yàn)組和對(duì)照組研究對(duì)象的失血量、輸血率、輸血量及深靜脈血栓(DVT)等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，干預(yù)措施不在上述類型范圍內(nèi)，結(jié)局指標(biāo)不包含上述主要指標(biāo)。排除同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，排除綜述、講座或述評(píng)、個(gè)案報(bào)告、摘要等。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)Cochrane Musculoskeletal Group建議的檢索策略進(jìn)行檢索。計(jì)算機(jī)檢索Medline(1966年—2013年11月)、PubMed(1966年—2013年11月)、EMBase(1966年—2013年11月)、Cochrane圖書館(2013年第3期)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)(1978年—2013年11月)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978年—2013年11月)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(1978年—2013年11月)。英文檢索詞為“antifibrinolytic”“spine”“randomized controlled trial”；中文檢索詞為“抗纖溶藥物”“脊柱”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。

1.5 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選。首先閱讀文題和摘要，若為對(duì)照試驗(yàn)則閱讀全文。所有文獻(xiàn)是否納入由2名評(píng)價(jià)員共同決定，如有意見(jiàn)不同則通過(guò)討論或經(jīng)第三人裁定解決分歧。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)(5.0版)推薦的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具從以下幾方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完全數(shù)據(jù)結(jié)果、選擇性報(bào)告。

1.6 資料提取與統(tǒng)計(jì)分析 由2名評(píng)價(jià)員用事先設(shè)計(jì)的資料提取表獨(dú)立提取資料，如遇分歧則通過(guò)討論解決。統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件。首先對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),并根據(jù)I2判斷異質(zhì)性的大小(I2<50%時(shí)無(wú)異質(zhì)性，I2≥50%時(shí)有異質(zhì)性)。當(dāng)文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性時(shí)，盡可能找出異質(zhì)性來(lái)源并進(jìn)行亞組分析。當(dāng)各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)時(shí)采用固定效應(yīng)模型；反之,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)及95%可信區(qū)間(CI)；對(duì)于計(jì)量資料，當(dāng)各臨床試驗(yàn)對(duì)同一療效指標(biāo)采用同樣的量表測(cè)量時(shí)，計(jì)算均數(shù)差(MD)及其95%CI；如果使用不同測(cè)量工具或不同單位測(cè)量同一指標(biāo)，則計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及95%CI。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn) 經(jīng)檢索，共納入9篇RCT，包括664例受試者[6-14]。9篇均為國(guó)外文獻(xiàn)，發(fā)表語(yǔ)種均為英文。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的一般資料見(jiàn)表1。除1篇文獻(xiàn)于麻醉前給藥[14]外，其余文獻(xiàn)于麻醉前聯(lián)合術(shù)中或術(shù)后給藥。3篇文獻(xiàn)計(jì)算的失血量因未包括術(shù)中巾單上沾染的血液可能偏低[7-9]，1篇文獻(xiàn)未提及失血量的計(jì)算方法[13]。本研究納入的9篇RCT質(zhì)量均較高，僅有1篇[12]在分配隱藏和盲法的實(shí)施上存在不足(見(jiàn)圖2)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總失血量 共8篇文獻(xiàn)[6-11,13-14]報(bào)道了兩組患者脊柱手術(shù)的總失血量。在納入的631例受試者中試驗(yàn)組318例、對(duì)照組313例。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=16.66，I2=58%，P=0.02)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗(yàn)組總失血量與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-288.84，95%CI(-467.49,-110.19)，P=0.002，見(jiàn)圖3〕。亞組分析顯示，TXA組總失血量與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-285.32，95%CI(-506.99,-63.65)，P=0.010〕；EACA組總失血量與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-338.18，95%CI(-583.03,-93.33)，P=0.007〕。

2.2.2 輸血率 共7篇文獻(xiàn)[6-11，14]報(bào)道了兩組患者脊柱術(shù)后的輸血率。7篇文獻(xiàn)間無(wú)異質(zhì)性(χ2=2.28，I2=0，P=0.81)，采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組輸血率與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.57，95%CI(0.37,0.87)，P=0.009，見(jiàn)圖4〕。

表1 納入文獻(xiàn)的臨床資料

注：E為試驗(yàn)組，C為對(duì)照組；TXA=氨甲環(huán)酸，EACA=氨基己酸；*未注明性別

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 總失血量森林圖

圖4 輸血率森林圖

2.2.3 輸血量 9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了兩組患者脊柱術(shù)后的輸血量。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=16.90，I2=59%，P=0.020)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗(yàn)組輸血量與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-242.76，95%CI(-422.57,-62.95)，P=0.008，見(jiàn)圖5〕。亞組分析顯示，TXA組與對(duì)照組輸血量間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-198.12，95%CI(-417.62,-21.39)，P=0.08〕；而EACA組與對(duì)照組輸血量間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-358.10，95%CI(-608.49,-107.71)，P=0.005〕。

圖5 輸血量森林圖

2.2.4 DVT發(fā)生率 9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了兩組患者術(shù)后DVT的發(fā)生率。各文獻(xiàn)間無(wú)異質(zhì)性(χ2=0.06，I2=0，P=0.81)，采用固定效應(yīng)模型。抗纖溶藥物試驗(yàn)組DVT發(fā)生率與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.25，95%CI(0.03,2.23)，P=0.210，見(jiàn)圖6〕。

圖6 DVT發(fā)生率森林圖

3 討論

隨著外科技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的高難度脊柱手術(shù)已廣泛開(kāi)展，但其圍術(shù)期大量失血仍不可避免。這可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血、低血壓、組織器官缺氧等嚴(yán)重并發(fā)癥，影響患者康復(fù)。輸血可糾正術(shù)后貧血，但輸血反應(yīng)、病毒傳播等不良反應(yīng)也不容忽視；而手術(shù)本身可能導(dǎo)致纖維蛋白溶解一過(guò)性被激活，也會(huì)增加圍術(shù)期出血[14]。近年來(lái)，抗纖溶藥物在心胸外科、肝臟外科等失血量很大的手術(shù)中已廣泛使用，取得了良好的止血效果，且不增加術(shù)后并發(fā)癥[15-18]。

本研究納入的9篇RCT質(zhì)量均較高，僅有1篇在分配隱藏和盲法的實(shí)施上存在不足。結(jié)果顯示抗纖溶藥物可有效減少脊柱手術(shù)的失血量、輸血率和輸血量。亞組分析證實(shí)，EACA較TXA的止血效果更佳，組間異質(zhì)性可能與不同的總失血量計(jì)算方法、術(shù)式、納入患者資料不同等因素有關(guān)。這與之前的有關(guān)研究結(jié)果類似[19]，但通過(guò)循證醫(yī)學(xué)獲得的證據(jù)等級(jí)更高、更具可信性。

抗纖溶藥物的安全性也值得注意。有研究報(bào)道TXA應(yīng)用于脊柱手術(shù)可能會(huì)出現(xiàn)腦梗死、動(dòng)脈血栓形成、急性腎衰竭等并發(fā)癥[20]。EACA也有肺動(dòng)脈導(dǎo)管血栓形成的個(gè)案報(bào)告[21]。同時(shí)，有研究顯示抑肽酶可引起過(guò)敏反應(yīng)[22]?；诎踩钥紤]，抑肽酶在心臟手術(shù)中已不再使用[23]。所以本研究未納入抑肽酶在脊柱手術(shù)中應(yīng)用的研究[24-25]。本研究證實(shí)抗纖溶藥物不增加脊柱手術(shù)DVT的風(fēng)險(xiǎn)。

如今血液制品日益緊張，與輸血相比，抗纖溶藥物更加經(jīng)濟(jì)、安全。雖然有研究證實(shí)大劑量效果相對(duì)較佳，但抗纖溶藥物的使用劑量尚不一致[26]。本研究也存在一定的不足之處，首先，納入的文獻(xiàn)中藥物種類、劑量、術(shù)式、患者年齡、失血量計(jì)算方法、輸血指征不盡相同，可能對(duì)研究結(jié)果存在一定的影響，造成偏倚；另外，納入研究的樣本量偏小，僅有2篇文獻(xiàn)[7，13]中每組受試者均多于40例。

綜上所述，抗纖溶藥物能夠安全有效地減少脊柱手術(shù)失血量，降低輸血率和失血量。需要進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量的RCT，驗(yàn)證抗纖溶藥物的安全性及最佳治療劑量與最佳持續(xù)時(shí)間。

1 Verma K,Errico TJ,Vaz KM,et al.A prospective,randomized,double-blinded single-site control study comparing blood loss prevention of tranexamic acid(TXA) to epsilon aminocaproic acid(EACA) for corrective spinal surgery[J].BMC Surg,2010,10:13.

2 Hassan N,Halanski M,Wincek J,et al.Blood management in pediatric spinal deformity surgery:review of a 2-year experience[J].Transfusion,2011,51(10):2133-2141.

3 Neilipovitz DT,Murto K,Hall L,et al.A random trial of tranexamic acid to reduce blood transfusion for scoliosis[J].Anesth Analg,2001,93(1):82-87.

4 Ipema HJ,Tanzi MG.Use of topical tranexamic acid or aminocaproic acid to prevent bleeding after major surgical procedures[J].Ann Pharmacother，2012,46(1):97-107.

5 Baldus CR,Bridwell KH,Lenke LG,et al.Can we safely reduce blood loss during lumbar pedicle subtraction osteotomy procedures using tranexamic acid or aprotinin? A comparative study with controls[J].Spine(Phila Pa 1976),2010,35(2):235-239.

6 Sethna NF,Zurakowski D,Brustowicz RM,et al.Tranexamic acid reduces intraoperative blood loss in pediatric patients undergoing scoliosis surgery[J].Anesthesiology， 2005,102(4):727-732.

7 Wong J,El Beheiry H,Rampersaud YR,et al.Tranexamic Acid reduces perioperative blood loss in adult patients having spinal fusion surgery[J].Anesth Analg，2008,107(5):1479-1486.

8 Elwatidy S,Jamjoom Z,Elgamal E,et al.Efficacy and safety of prophylactic large dose of tranexamic acid in spine surgery:a prospective,randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Spine(Phila Pa 1976),2008,33(24):2577-2580.

9 Tsutsumimoto T,Shimogata M,Ohta H,et al.Tranexamic acid reduces perioperative blood loss in cervical laminoplasty:a prospective randomized study[J].Spine(Phila Pa 1976),2011,36(23):1913-1918.

10 Farrokhi MR,Kazemi AP,Eftekharian HR,et al.Efficacy of prophylactic low dose of tranexamic acid in spinal fixation surgery:a randomized clinical trial[J].J Neurosurg Anesthesiol,2011,23(4):290-296.

11 Florentino-Pineda I,Thompson GH,Poe-Kochert C,et al.The effect of amicar on perioperative blood loss in idiopathic scoliosis:the results of a prospective,randomized doubleblind study[J].Spine(Phila Pa 1976),2004,29(3):233-238.

12 Urban MK,Beckman J,Gordon M,et al.The efficacy of antifibrinolytics in the reduction of blood loss during complex adult reconstructive spine surgery[J].Spine(Phila Pa 1976),2001,26(10):1152-1156.

13 Berenholtz SM,Pham JC,Garrett-Mayer E,et al.Effect of epsilon aminocaproic acid on red-cell transfusion requirements in major spinal surgery[J].Spine(Phila Pa 1976),2009,34(19):2096-2103.

14 Neilipovitz DT.Tranexamic acid for major spinal surgery[J].Eur Spine J,2004,13(Suppl 1):S62-S65.

15 Maddali MM,Rajakumar MC.Tranexamic Acid and primary coronary artery bypass surgery:a prospective study[J].Asian Cardiovasc Thorac Ann,2007,15(4):313-319.

16 Caglar GS,Tasci Y,Kayikcioglu F,et al.Intravenous tranexamic acid use in myomecomy:a prospective randomized double-blind placebo controlled study[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2008,137(2):227-231.

17 Johansson T,Pettersson LG,Lisander B.Tranexamic acid in total hip arthroplasty saves blood and money:a randomized,double-blind study in 100 patients[J].Acta Orthop,2005,76(3):314-319.

18 Dalmau A,Sabate′ A,Acosta F,et al.Tranexamic acid reduces red cell transfusion better than epsilon-aminocaproic acid or placebo in liver transplantation[J].Anesth Analg,2000,9(1):29-34.

19 Zufferey P,Merquiol F,Laporte S,et al.Do antifibrinolytics reduce allogeneic blood transfusion in orthopedic surgery?[J].Anesthesiology,2006,105(5):1034-1046.

20 Dunn CJ,Goa KL.Tranexamic acid:a review of its use in surgery and other indications[J].Drugs,1999,57(6):1005-1032.

21 Slaughter TF,Greenberg CS.Antifibrinolytic drugs and perioperative hemostasis[J].Am J Hemato,1997,56(1):32-36.

22 Henry DA,Carless PA,Moxey AJ,et al.Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogenic blood transfusion[J].Cochrane Database Syst Rev,2007,17(4):CD001886.

23 Mangano DT,Tudor IC,Dietzel C.The risk associated with aprotinin in cardiac surgery[J].N Engl J Med,2006,354(4):353-365.

24 Khoshhal K,Mukhtar I,Clark P,et al.Efficacy of aprotinin in reducing blood loss in spinal fusion for idiopathic scoliosis[J].J Pediatr Orthop,2003,23(5):661-664.

25 Cole JW,Murray DJ,Snider RJ,et al.Aprotinin reduces blood loss during spinal surgery in children[J].Spine(Phila Pa 1976),2003,28(5):2482-2485.

26 Niskanen RO,Korkala OL.Tranexamic acid reduces blood loss in cemented hip arthroplasty:a randomized,double-blind study of 39 patients with osteoarthritis[J].Acta Orthop,2005,76(6):829-832.