楊裕忠 王新芳

（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，佛山，528200）

大承氣湯大黃后下時間對陽明腑實證的臨床療效觀察

楊裕忠 王新芳

（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，佛山，528200）

目的：探討大承氣湯中大黃后下時間對陽明腑實證患者的臨床治療效果。方法：選擇自2012年3月至2014年1月廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化門診或住院部的符合納入標準的陽明腑實證便秘患者150例。按照口服大承氣湯大黃后下時間的不同，隨機分10 min組，20 min組，30 min組，每組50例，每組均煎煮10 m in、20 min、30 m in、60 min、90 min。各組給藥1次/d，至排出大便通氣時止。觀察各組用藥后肛門排氣、排便時間；計算不同大承氣湯煎液中各游離、結(jié)合、總蒽醌類衍生物的含量。統(tǒng)計分析后下大黃最佳煎煮時間，從而為大承氣湯臨床提供用藥指導。結(jié)果：1）大黃后下時間相同，煎煮時間不同會對大承氣湯中總蒽醌含量有影響，2）大黃中有效成分的回歸方程分別為：蘆薈大黃素Y＝104 681X－39 806（r＝0.999 9）；大黃酸Y＝54 967X－23 089（r＝0.999 9）；大黃素Y＝298 764X－90 874（r＝0.999 9）；大黃酚Y＝188 096X－38 046（r＝0.999 9）；大黃素甲醚Y＝83 997X－28 765（r＝0.999 9）；3）研究表明，20 min大黃后下，共煎煮30 min時大承氣湯中結(jié)合蒽醌含量最高，結(jié)合蒽醌的瀉下效應較強；4）20 min煎煮30min時，大承氣湯排便時間、次數(shù)、排氣時間以及肛門直腸壓力與各時間段比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論：大承氣湯在煎煮20 min后加入大黃后共煎煮30 min的藥液中結(jié)合蒽醌的含量高于其他后下時間，為其致瀉作用提供物質(zhì)基礎，避免了中藥煎煮時間過短或過長，防止了不良反應的發(fā)生，減輕了患者的痛苦。

大承氣湯；大黃；陽明腑實證；煎煮時間；臨床療效

大承氣湯為《傷寒論》中瀉法的代表方劑，由大黃、芒硝、厚樸、枳實組成[1]，其中大黃苦寒，瀉熱通便，蕩滌腸胃，為君藥；傳統(tǒng)煎法要求“先煎枳、樸，后下大黃，納芒硝，溶化服”。大承氣湯具有通里攻下、瀉熱除滿、解毒、軟堅破結(jié)的作用，主治熱邪內(nèi)盛結(jié)于陽明之腑的里實熱證（陽明腑實證），亦可用于由實熱之邪引起的頭痛、腹痛、腰痛等多種里實熱證疾病的治療，而且取效迅速、療效可靠[2]。本文在此基礎上對收集自2012年3月至2014年1月廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化門診或住院部的符合納入標準的陽明腑實證便秘患者150例，按照大黃后下時間，分為10 min組，20 min組，30 min組，通過分析患者服藥后癥狀、體征、通便時間和肛門直腸測壓等為觀察指標，探討大黃不同后下時間對大承氣湯藥理作用大小的影響?，F(xiàn)將研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年3月至2014年1月廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化門診或住院部的符合納入標準的陽明腑實證便秘患者150例。按照口服大承氣湯大黃后下時間的不同，隨機分為10 min組，20 min組，30 min組，每組50例。

1.2 納入標準 1）本院門診或住院治療的患者；2）配合診斷治療，依從性好；3）神志清楚，可以準確、詳細說明病史、癥狀體征者；4）年齡在18歲到60歲之間；5）體重：女性45～70 kg，男性50～80 kg；6）無烈性傳染病及其他急重危疾病需要非手術(shù)治療或其他藥物治療，且所服藥物不會干擾本癥診斷與治療者，對本方劑治療可以耐受；7）耐受肛門直腸測壓無檢查禁忌證者；8）同意參加研究，簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 1）非陽明腑實癥；2）非本院門診或住院治療的患者；3）不配合診斷治療，依從性差；4）不堅持治療，中途隨意退出的患者；5）年齡小于18歲或大于60歲；6）體型過胖或過瘦者；婦性體重小于45 kg或大于70 kg，男性低于50 kg或高于80 kg者[3]；7）烈性傳染病或急重癥需要手術(shù)治療或藥物治療會干擾本癥診斷與治療，或?qū)Ρ舅庍^敏或不能耐受本方法治療者；8）不能耐受肛門直腸測壓，或有檢查禁忌癥者；9）神昏、驚厥，發(fā)狂，無法直接詢問患者病史、癥狀體征者。

1.4 診斷標準 中醫(yī)診斷為便秘，辯證為陽明腑實證[4－5]：熱、汗、喘、滿、痛、脈實、二便閉、舌干紅苔黃厚、脈實、不能食為主要依據(jù)。1）發(fā)熱、面赤、手足汗出不止；2）喘促、氣急、呼吸深快；3）腹?jié)M、繞臍痛、拒按；4）腹中矢氣頻轉(zhuǎn)；5）食不得下，故不能食；6）脈沉實或遲滑、脈數(shù)有力；7）舌質(zhì)紅而干，苔老黃、厚膩、焦躁起刺、甚者焦黑燥裂；8）便秘、大便困難、五六日未排便、干結(jié)大便、肛門排氣或排便停止、小便不利、色或黃或赤。

1.3 方法

1.3.1 試驗材料 Agilent 1100高效液相色譜儀，包括G1311A四元泵、G1313A自動進樣器、G1316A柱溫箱、G1315B二極管陣列檢測器（美國惠普公司）；對照品：蘆薈大黃素（批號：0795－9702）、大黃酸（批號：0757－200206）、大黃素（批號：110756－200110）、大黃酚（批號：110796－200514）、大黃素甲醚（批號：0758－200206）、沒食子酸（批號：110831－200302）均由中國藥品生物制品檢定所提供；甲醇為色譜純；其他試劑為分析純；流動相用水為注射用水。

1.3.2 大承氣湯煎液的制備 取一劑大承氣湯藥材量：大黃12 g，厚樸15 g，枳實12 g，芒硝9 g，按《傷寒論》方法煎煮：將厚樸，枳實置燒杯中，加入1 000 mL清水浸泡30 min，煎至約500 mL，后去藥渣，納大黃，煎煮時間按不同分組而定。最后放入芒硝，微煮，至沸。趁熱抽濾，適量熱水洗藥渣及抽濾裝置，并入濾液中，水浴濃縮，并定容至50 mL。各組分別煎煮大黃10、20、30、60、90 min，加水量均為250 mL，紗布濾過，取用第一煎為實驗樣品，不濃縮，記錄體積，得不同煎煮方法和時間的大承氣湯煎液。

1.3.3 HPLC法測定5種蒽醌的含量

1.3.3.1 色譜條件[6]色譜柱：DiamonsilC18（250 mm ×4.6 mm，5 um）；流動相：甲醇－0.1%磷酸（83：17）；檢測波長[7]：254 nm；柱溫：30℃；流速：1.0 mL/min；進樣量：10 uL；理論塔板數(shù)按大黃素計算不小于3 000。

1.3.3.2 對照品溶液的制備 精密稱取蘆薈大黃素11.16 mg、大黃酸16.68 mg、大黃素8.41 mg、大黃酚13.04 mg、大黃素甲醚4.76 mg，分別置100 mL量瓶中，分別加甲醇溶解，并稀釋至刻度，搖勻，得質(zhì)量濃度分別為111.6，166.8，84.1，130.4，47.6 mg/L的對照品溶液。精密吸取上述對照品溶液各2 mL，混勻，即得。

1.3.3.3 供試品溶液的制備 1）總蒽醌供試品溶液：精密量取大承氣湯煎液5 mL，置圓底燒瓶中，加16%鹽酸5 mL，再加氯仿水浴回流提取3次，20 mL/次，時間分別為1，0.5，0.5 h，合并氯仿液，減壓回收溶劑至干，殘渣加甲醇溶解，轉(zhuǎn)移至25 mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，用微孔濾膜（0.45 um）濾過，即得。2）游離蒽醌供試品溶液：精密量取大承氣湯煎液10 m L，置25 m L量瓶中，加甲醇10 m L，超聲15 min，放冷，加50%甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液用微孔濾膜（0.45 um）濾過，即得。

1.3.3.4 線性關(guān)系考察 精密吸取上述混合對照品溶液1，2.5，5，10，15，20 uL，按上述色譜條件測定以峰面積對進樣量作線性回歸，得5種蒽醌衍生物的線性范圍和回歸方程。結(jié)果見表1。

1.3.3.5 樣品測定 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10 uL，注入液相色譜儀，按上述色譜條件測定，并計算不同大承氣湯煎液中各游離、結(jié)合、總蒽醌類衍生物的含量（結(jié)合蒽醌含量＝總蒽醌－游離蒽醌）[8]。結(jié)果見表2。

1.4 分組方法 隨機收集可納入的患者共150人，按就診順序編號1－150，按完全隨機設計4個分組方法設計，由統(tǒng)計軟件PEMS 2.0設計，分為10 min組，20 min組，30 min組，每組50例。

1.5 治療方法 1）10 min組：去藥渣，大黃后下后，共煎時間為10 min、20 min、30 min、60 min、90 min；2）20 min組，去藥渣，大黃后下后，共煎時間為10 min、20 min、30 min、60 min、90 min；3）30 min組，去藥渣，大黃后下后，共煎時間為10 min、20 min、30 min、60 min、90 min；以上各組給藥1次/d，至排出大便通氣時止。

1.6 觀察指標及觀察方法 1）觀察并記錄患者基本情況，包括性別、年齡、病情、最后一次排便準確日期，就診日期等；2）測定及計算不同大承氣湯煎液中各游離、結(jié)合、總蒽醌類衍生物的含量；3）用藥后肛門排氣，排便時間，采用維迪電子有限公司（丹麥）生產(chǎn)的多道胃腸功能測定儀（Medtromic Polygraf ID）測定肛門直腸內(nèi)壓。

1.7 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示；均數(shù)間比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 大黃中5種有效成分的線性范圍及回歸方程結(jié)果見表1。

表1 5種蒽醌類化合物的線性關(guān)系及回歸方程

2.2 大黃后下共煎時間不同大承氣湯煎液中各游離、結(jié)合、總蒽醌類衍生物的含量 20 min后大黃后下，共同煎煮30 min時，結(jié)合蒽醌含量最高，結(jié)合蒽醌主要與瀉下功效有關(guān)，因此，20 min組共同煎煮30 min大承氣湯治療陽明腑實證療效最佳，結(jié)果見表2。

2.3 20 min組各煎煮時間段排便時間、次數(shù)、排氣時間變化比較 20 min大黃后下共煎煮30 min時患者的排便時間、排便次數(shù)與其他各煎煮時間比較變化差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結(jié)果見表3。

2.4 20 min組各煎煮時間段肛門直腸壓力比較 20 min大黃后下共煎煮30 min時患者肛門直腸壓力與其他各煎煮時間比較變化差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結(jié)果見表4。

表2 煎煮時間不同煎液中游離、結(jié)合、總蒽醌類衍生物的含量（mg/mL）

表3 各煎煮時間段排便時間、次數(shù)、排氣時間比較表（±s）

表3 各煎煮時間段排便時間、次數(shù)、排氣時間比較表（±s）

注：30 min共煎煮時間與其他共煎煮時間比較，*P＜0.05。

煎煮時間排便時間（h）排便次數(shù)（次/d）排氣時間（min）10 min 24.5±3.6 1.0±0.2 46.9±4.7 20 min 20.1±3.1 1.0±0.3 34.5±3.3 30 min 10.2±2.5*2.0±0.3*21.4±1.9*60 min 18.5±2.9 1.0±0.3 36.7±2.2 90 min 19.9±3.0 1.0±0.1 40.7±3.0

表4 20 min組各時間段肛門直腸壓力比較表（±s）

表4 20 min組各時間段肛門直腸壓力比較表（±s）

注：20 min組共煎煮30 min，與其他共煎煮時間比較，*P＜0.01，其他指標比較，P＞0.05。

煎煮時間（min）RRP（kPa）ARP（kPa）MSP（kPa）松弛壓（kPa）HPZL（cm）10 1.29±0.49 8.68±2.39 12.36±2.56 5.86±1.12 4.79±1.53 4.73±1.39 20 1.31±0.51 8.71±2.44 12.43±2.59 6.03±1.19 4.80±1.46 30 1.30±0.50 8.79±2.43 12.64±2.66 3.62±1.04*4.85±1.45 60 1.31±0.52 8.81±2.43 12.76±2.69 6.42±1.23 4.89±1.50 90 1.29±0.49 8.90±2.45 12.63±2.69 6.23±1.31

4 討論

《傷寒論》認為陽明腑實證是陽明病過程中燥熱傷津的嚴重階段。任何病因造成的腸道功能失常，可引起腸腑氣機不通，血行瘀阻，進而傳化失職，水飲內(nèi)停，而出現(xiàn)痛、吐、脹、閉四大癥狀，其中以便閉結(jié)不通為主要癥結(jié)。因此內(nèi)經(jīng)以用攻下法后大便通下與否來作為愈后判斷，如大便通利則里邪得下泄，則上下通暢，上下通則五實啟矣，是以生也。

根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》的治則精神：熱邪于內(nèi)，治以咸寒，氣堅者以咸寒軟之，熱盛者以寒消之。下法是陽明腑實證的主要治則，乃是瀉下腸胃燥實。大承氣湯方中諸藥合用，使大便通暢而腑氣通，瀉熱邪而保津液，使后天之本得以暢運，水谷精微得以化生。所以后世醫(yī)家稱之為“急下存陰”之特效方[9]。患者日哺潮熱、譫語、煩躁、腹部脹滿堅硬、疼痛拒按，甚至喘冒不得臥，腹中矢氣頻轉(zhuǎn)，大便秘結(jié)，或熱結(jié)旁流，舌苔老黃、甚則焦躁起刺，脈沉實或遲滑，燥屎內(nèi)結(jié)、痞滿燥實，四證俱備宜用大承氣湯峻下，否則陽邪亢極，陰津立竭[10]。大承氣湯的應用首先應掌握時機，過早則陽邪內(nèi)陷，失攻必致陰津內(nèi)竭，造成危象。因為大承氣湯乃峻下之劑，故應中病即止，以免損傷正氣[11]。另外結(jié)、直腸黑變病與大量濫用大黃瀉下成分蒽酮類瀉劑有關(guān)，可使大腸癌發(fā)病率升高[12]。鑒于大便通下與否是攻下法療效判斷的標準，大承氣湯導瀉的成功與否是大承氣湯取得療效的關(guān)鍵[13]。

大承氣湯配伍規(guī)律研究中大黃、芒硝和厚樸是瀉下作用的主要成分，大黃促進小鼠排便的作用最強，其次為厚樸，枳實在諸多方面作用均不強[14]。芒硝作用較為復雜，可明顯減少小鼠有形糞便的排出，卻明顯增加排水樣便小鼠即腹瀉小鼠的數(shù)量[15]，大黃的瀉下成分主要是結(jié)合型的蒽酮（包括蒽酮苷和二蒽酮苷），以二蒽酮苷中的番瀉苷瀉下作用最強[16]，凡影響大承氣湯結(jié)合型的蒽酮含量的因素均可影響大承氣湯的藥理理作用，因此研究結(jié)合型蒽酮含量影響因素，最大限度提高大承氣湯中結(jié)合型蒽酮含量是當前研究的重點。加熱可使結(jié)合性蒽酮分解或破壞，從而削弱其瀉下作用[17]，番瀉苷加熱分解，大黃煎時間過長，會使瀉下作用減弱。目前對大黃后下時間、后下煎煮時間尚無爭議。岡村信幸（日）大黃加甘草湯共煎，番瀉苷A量在40 min時達峰值，以后逐漸減少，大黃甘草湯煎煮40 min效果最佳[18]。林氏則認為大承氣湯應待群藥快煎好時，加入大黃再煎沸10～15 min時蒽苷溶出率最高[19－20]。

大黃與不同的劑量的不同藥村配伍共煎是使大承氣湯中游離蒽醌，結(jié)合型蒽醌含量產(chǎn)生變化的另一個重要原因[21]。大黃、芒硝同煎時間過久。會減慢瀉下的作用[22]。大黃加入時間不同，煎煮時間相同條件下，大承氣湯中總蒽醌類的含量具有一定的影響，對游離蒽醌及結(jié)合蒽醌類成分的含量之比也有較大的影響。因此，大承氣湯的臨床煎煮過程中應該控制大黃的加入時間。

綜合上述可知，在大黃20 min后下為起始考察時間，分別考察了大黃后下時間10 min、20 min及30 min后共同煎煮10 min、20 min、30 min、60 min、90 min后大承氣湯中蒽醌類成分的變化情況，結(jié)果表明20 min大黃后下后共同煎煮30 min時大承氣湯中結(jié)合蒽醌含量較高，因其結(jié)合蒽醌的瀉下效應較強，因此大承氣湯治療陽明腑實證患者的臨床療效較好，從而為大承氣湯的臨床使用提高有價值的參考。

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（2014－03－16收稿 責任編輯：王明）

Clinical Effect Observation on the Time of Large Chengqi Decoction Rheum Decocting Later in Patients with Yangm ingfu-visceraexcess

Yang Yuzhong，Wang Xinfang
（Guangdong Province Hospital of combination of traditional Chinese and Western Medicine，F(xiàn)oshan 528200，China）

Objective：To investigate the clinical effect of Large Chengqi decoction Rheum decocting later in patients with Yangmingfuvisceraexcess.Methods：150 patientswith Yangmingfu-visceraexcess in Outpatients and In-patient Department of Gastroenterology in Integrated Chinese and Western Medicine Hospital of Guangdong Province from March 2012 to January 2014 were the research object，and theywere divided into10minutesgroup，20minutesgroup，30minutes group with 50 cases in each group according to the time10min，20 min，30 min，60 min and 90 min of decoction later，each group were treated with qd to the time of stool.Then the evacuation time，defecation time of all the groupswere observed，and the free，binding，total anthraquinone derivativesof different Large Chengqi decoction were detected.And the best time of decoction laterwere analyzed，in order to provide guidance for the application of Large Chengqidecoction.Results：1）The different decocting time had influence for the total anthraquinone content at the same time of decoction later，2）the regression equation of active constituents in Rhubarb were respectively：aloe-emodin Y＝104 681X－39 806（r＝0.999 9）；parietic acid Y＝54 967X－23 089（r＝0.999 9）；emodin Y＝298 764X－90 874（r＝0.999 9）；chrysophanic acid Y＝188 096X－38 046（r＝0.999 9）；physcione Y＝83 997X－28 765（r＝0.999 9）；3）The research showed that the binding anthraquinone derivatives of different Large Chengqi decoction at20minute of decoction later in 30 minutes togetherwere highest，the purgative effect of binding anthraquinone derivatives were greater；4）At20 minute of decoction later in 30 m inutes together were highest（P＜0.05）.Conclusion：The binding anthraquinone derivatives content of different Large Chengqi decoction decoction 20 minute later at 60 minute are higher than other times，it provides thematerial foundation for its purgative effect and avoids the too long or too short decocting time itraditional Chinesemedicine，so it prevents the toxicity and other adverse reactions andreduces the pain of patients.

Large Chengqi decoction；Rheum；Yangmingfu-visceraexcess；decocting time；clinical effect

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673－7202.2014.07.022

佛山市衛(wèi)生局醫(yī)學科研立項（編號：2014257）