母光妍，向 倩，周 穎，崔一民，2#（.北京大學第一醫(yī)院藥劑科，北京 00034；2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 00083）

我院2013年1－6月住院患者華法林應用情況分析

母光妍1，2＊，向 倩1，周 穎1，崔一民1，2#（1.北京大學第一醫(yī)院藥劑科，北京 100034；2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 100083）

目的：為提高華法林的臨床合理用藥水平提供參考。方法：統(tǒng)計2013年1－6月我院住院患者服用華法林的情況，分析使用華法林的患者的疾病狀態(tài)及合并用藥對華法林作用的影響。結果：2013年1－6月，我院住院患者中共有179例服用華法林，分布于全院13個科室、24個病房；應用華法林的適應證共14項；本調(diào)查中涉及的可能與華法林存在相互作用的合并用藥共56種。結論：華法林廣泛應用于我院多個科室的住院病房，應用華法林的患者多數(shù)病情復雜、合用多種藥物。臨床在應用華法林時需要綜合患者疾病和用藥情況，密切監(jiān)測患者的出、凝血情況，給予患者個體化的華法林用藥方案。

華法林；影響因素；相互作用；合理用藥

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。E-mail：ninamu@126.com

華法林是目前臨床上最常用的長效抗凝藥，適用于需要長期持續(xù)抗凝的患者，可有效地預防和治療血栓的形成和發(fā)展。但是，由于華法林的治療指數(shù)低、個體差異大，容易受飲食、藥物和疾病影響，在使用華法林時極易發(fā)生不良反應。應用華法林的患者多數(shù)病情復雜，治療時需要同時合并多種其他藥物，也會影響華法林的抗凝效果，甚至引發(fā)不良反應。為進一步探討影響華法林療效和引發(fā)不良反應的因素，提高華法林的臨床合理用藥水平，筆者通過回顧性分析，對我院2013年1－6月住院患者服用華法林的情況進行了調(diào)查研究。

1 資料與方法

將2013年1－6月我院服用華法林的全部住院患者納入本研究。統(tǒng)計應用華法林的病例數(shù)、用量、適應證及所屬科室；同時，對各科室使用華法林的患者常用的合并用藥進行歸納、總結，分析合并用藥對華法林療效及安全性的影響。

2 結果

2.1 應用華法林的科室分布

2013年1－6月，我院住院患者中共有179例服用華法林，華法林使用總量為9 263片，均為芬蘭奧立安集團生產(chǎn)的華法林鈉片，規(guī)格：3mg/片?；颊叻植加谛膬?nèi)科、腎內(nèi)科、心外科、呼吸科、血管外科等13個科室、24個病房，詳見表1。

表1 應用華法林的科室分布Tab 1 App lication of warfarin in different clinical departments

2.2 患者應用華法林的適應證分布

本研究中，我院患者應用華法林的適應證共14項，除說明書中標明的預防及治療深靜脈血栓及肺栓塞，預防心肌梗死后的血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞），預防房顫、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術后引起的血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞）等適應證外，還包括處于高凝血狀態(tài)如腎病綜合征、低白蛋白血癥、抗心磷脂綜合征、動靜脈內(nèi)瘺血管成形術后高凝狀態(tài)等同樣具有使用華法林抗凝的指征的情況，詳見表2。

表2 患者應用華法林的適應證分布Tab 2 Distribution of indications of warfarin

2.3 可能與華法林存在相互作用的常見合并用藥

本調(diào)查中，患者使用的可能與華法林存在相互作用的合并用藥共56種，涉及種類繁多，包括抗感染藥物、心血管系統(tǒng)用藥、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、消化系統(tǒng)用藥、免疫抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、中成藥等。根據(jù)合并用藥對華法林作用的影響，筆者將可能存在相互作用的常見合并用藥進行歸類，詳見表3。

表3 可能與華法林存在相互作用的常見合并用藥Tab 3 Drug combination which m ay be interacted w ith warfarin

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，華法林廣泛應用于我院多個科室、多種疾病的血栓栓塞預防和治療方案中。除了血栓栓塞患者，更多患者服用華法林是為了預防主要疾病繼發(fā)的血栓風險。這些患者所患疾病的病理狀態(tài)會對華法林的作用產(chǎn)生影響，同時其合并治療藥物又可能與華法林產(chǎn)生相互作用，從而增強或減弱華法林的抗凝效果。筆者結合近年來國內(nèi)、外的相關研究進展，對本研究中涉及的可能影響華法林作用的因素進行分析和探討。

3.1 特殊疾病狀態(tài)對華法林作用的影響

華法林通過口服吸收，在體內(nèi)分布時與血漿蛋白結合率高達99%，經(jīng)肝、腎代謝失活，無活性的代謝產(chǎn)物通過尿液和糞便排出體外[1]。因此，當患者存在吸收障礙、血清白蛋白低、機體高代謝、肝腎功能異常等疾病狀態(tài)時，極易導致華法林療效的改變。

配網(wǎng)異動精準預警系統(tǒng)實現(xiàn)了基礎數(shù)據(jù)的在線接入及聯(lián)動更新，每天定時將增量的配變設備異動變化數(shù)據(jù)自動加入預測模型的訓練樣本庫，通過自學習訓練自動更新模型參數(shù)，有效解決了配變異動事件發(fā)生率低，訓練正負樣本數(shù)據(jù)分布不均等問題，增強了預測模型的業(yè)務適應性和健壯性。

3.1.1 心衰 心內(nèi)科是使用華法林抗凝的主要科室，其中房顫又是使用華法林預防血栓形成的主要適應證，而房顫患者中常見合并心衰的情況。合并心衰的患者心輸出量減少且有體循環(huán)淤血，這會對華法林的藥動學過程產(chǎn)生很大的影響：一方面，合并心衰的患者胃腸道黏膜水腫、灌流不足，對華法林的吸收降低；另一方面，心衰造成的肝臟淤血可導致肝臟代謝功能紊亂，使得華法林的分解代謝降低、抗凝作用增強；同時，心衰時腎臟灌注不足、排泄功能減退，華法林的清除減少，有可能導致體內(nèi)華法林濃度升高，增加出血風險。Zhang K等[2]對服用華法林的患者其出血風險相關的藥物和疾病因素進行研究，發(fā)現(xiàn)合并心衰[OR＝1.559，95%CI（1.373，1.770）]是服用華法林的患者出血風險增加的主要影響因素之一。因此，對于心衰患者應更加警惕華法林出血事件的發(fā)生，適當降低華法林劑量，并注意密切監(jiān)測國際標準化比值（INR）變化。

3.1.2 低白蛋白血癥 腎病綜合征的患者白蛋白大量從尿液中丟失，肝臟代償性增加，白蛋白合成不足以彌補丟失或分解的白蛋白，從而導致血清白蛋白水平低下。由于華法林的蛋白結合率很高，血清白蛋白減少時結合型華法林減少，游離型華法林濃度會大大增加，腎功能減退的患者未結合型華法林濃度可能達到正常者的2倍[3]。對于因腹部腫瘤或肝硬化等合并腹水的患者，抽掉大量腹水后白蛋白丟失，也會導致血清白蛋白水平降低。以上情況都使得華法林的抗凝效果增強。因此，對于合并低白蛋白血癥的患者，也應適當降低華法林劑量。

3.1.3 甲狀腺功能異常 在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，灌胃華法林后甲狀腺功能亢進（以下簡稱為“甲亢”）的大鼠凝血酶原時間（PT）顯著增加，而甲狀腺功能低下的大鼠PT顯著減少[4]，這是由于甲狀腺素/左旋甲狀腺素可以增加維生素K依賴的抗凝因子的分解代謝，當甲狀腺功能低下時維生素K依賴的凝血因子的分解代謝則會降低。

KellettHA等[5]研究發(fā)現(xiàn)，華法林對甲亢患者抗凝血因子℃和℃的作用效果強，其用藥后凝血酶原時間比值（PTR）和白陶土部分凝血活酶時間（PTT-K）增加均高于甲狀腺功能正常者。因此，當患者合并甲亢時，需要注意適當降低華法林的用量，從而降低出血風險。

StephensMA等[6]報告的1例伴有甲狀腺功能低下的肺栓塞患者服用華法林抗凝治療的病例中，患者為中年黑人女性，予華法林起始劑量10mg，qd治療時不能有效抗凝，逐漸加量至27.5mg，qd后患者的抗凝水平方達標?？梢姡敾颊吆喜⒓谞钕俟δ艿拖聲r，華法林抗凝效果減弱，需要適當增加華法林劑量才能使抗凝水平達標。

3.1.4 嘔吐、腹瀉 嘔吐可能導致華法林吸收障礙，從而出現(xiàn)華法林作用效果不佳或抵抗的情況。有許多關于嘔吐導致華法林抗凝效果減弱的病例報告，報告中口服華法林抗凝效果不佳的患者在改用靜脈注射華法林后，INR均在較短時間內(nèi)升高至達標[7-8]，但僅限于持續(xù)時間較短、發(fā)作頻率較低的嘔吐患者。盡管食物不影響華法林的吸收程度，但是胃腸道內(nèi)的食物會降低華法林的吸收速率。因此，當患者由于長期頻繁嘔吐而不能或不愿進食時，除了由于進食減少而導致的維生素K的攝入減少外，華法林的吸收速率也會有所增加，這都增強了華法林的作用效果，可能引起INR的升高[9]。因此，對于嘔吐的患者，應教育其記錄自己每天嘔吐發(fā)作的頻率和進食情況的變化并及時告知醫(yī)師或藥師，并加強對此類患者INR的監(jiān)測，綜合上述情況調(diào)整華法林用量。

維生素K主要在腸道吸收，腹瀉可能導致維生素K的吸收減少，從而使得華法林的作用增強，導致INR升高并可能發(fā)生出血。Smith JK等[10]報道了1例服用華法林的患者多次出現(xiàn)腹瀉后INR升高情況的病例。該患者之前INR控制穩(wěn)定，用藥期間并無感染、肝功能異常和吸收障礙等情況，也沒有華法林劑量變化和新處方合并用藥。但是，患者先后6次在發(fā)生急、慢性腹瀉后出現(xiàn)INR升高。此外，該患者腹瀉期間飲食攝入明顯減少。綜合上述情況分析，基本可以確定患者INR的升高是由于腹瀉導致維生素K吸收減少、華法林作用效果增強造成的。因此，當患者服用華法林期間出現(xiàn)腹瀉癥狀時，應注意更密切地監(jiān)測其INR變化，并適當調(diào)整其華法林用量。

3.1.5 發(fā)熱 當患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀時，機體代謝水平較高，維生素K依賴的凝血因子代謝失活增加，同時體溫升高可能使華法林的代謝和蛋白結合率降低，游離型華法林的濃度升高，從而導致華法林抗凝作用增強[11-12]。

3.2 藥物相互作用對華法林作用的影響

多數(shù)藥物與華法林間的相互作用都是由于改變了肝藥酶代謝水平或血漿蛋白結合率而發(fā)生的。藥物對CYP2C9、CYP1A2和CYP3A4同工酶的誘導或抑制很大程度影響了華法林的治療效果，藥物競爭性結合血漿蛋白也有一定的影響。改變機體凝血功能、血小板功能或凝血因子清除的藥物也會影響華法林的療效或者增加出血風險。此外，一些中成藥也會對華法林的作用產(chǎn)生影響[13]。

3.2.1 心血管疾病常用合并用藥 心血管疾病常用藥物中可能引起華法林作用效果增強的藥物主要是抗心律失常藥物、抗血小板藥物和降脂藥。

服用華法林的房顫患者通常都會合并使用胺碘酮。華法林由兩種具有光學活性的同分異構體S型和R型等比例構成。胺碘酮及其代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮（MDEA）可抑制S-華法林在肝臟的代謝，使得華法林作用效果增強。一項為期15年的大型隊列研究顯示，長期服用華法林的患者若合并使用胺碘酮，患者在胺碘酮治療開始30 d內(nèi)因出血事件而住院的風險增加了2倍多[14-15]。因此，對于長期服用華法林抗凝的房顫患者，加用胺碘酮后應當密切監(jiān)控其INR變化，并囑患者關注出血表現(xiàn)，必要時也可通過監(jiān)測胺碘酮代謝產(chǎn)物的血藥濃度來預測出血風險，調(diào)整華法林用藥劑量。

房顫患者若為經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術后、患有冠心病或存在冠心病風險的情況，需要在使用華法林的同時聯(lián)合應用抗血小板藥物進行冠心病的一級或二級預防，有時甚至必須進行雙聯(lián)抗血小板治療，這都加大了患者的出血風險。有研究表明，服用口服抗凝藥合用單種抗血小板藥物時出血風險增加了50%，如果合用雙聯(lián)抗血小板藥物治療風險則會加倍[16]。因此，對于擬用華法林聯(lián)合抗血小板藥物治療的房顫患者，應充分權衡抗凝與抗血小板聯(lián)合方案的收益與風險，適當降低華法林劑量，盡量使用單種抗血小板方案，并密切監(jiān)控患者的出血情況。

患者由于血脂異?；蚬谛牟《夘A防需要穩(wěn)定斑塊時通常會使用降脂藥物，臨床常用他汀類藥物控制膽固醇水平，貝特類藥物控制甘油三酯水平。降脂藥物可能通過抑制華法林代謝、競爭性結合白蛋白、降低纖維蛋白原水平等作用增加有效華法林的濃度，從而引起INR升高，造成出血風險[17]。尤其是經(jīng)CYP3A4代謝的非諾貝特、吉非貝齊、氟伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀，均可能通過抑制R-華法林的代謝而增加胃腸道出血風險[18]。

降壓藥物中可能抑制華法林抗凝作用的主要是利尿藥及含有利尿藥的復方降壓藥物。利尿藥在心衰患者的治療中是不可或缺的，常用的利尿藥有呋塞米、托拉塞米、螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪和布美他尼。其中，氫氯噻嗪又常單獨或作為復方成分用于高血壓患者的血壓控制。利尿后患者的血容量降低、血中凝血因子濃度升高，同時由于肝臟淤血癥狀減輕后肝功能改善，肝臟合成的凝血因子數(shù)量也有所增加，因此會造成華法林的抗凝效果減弱[19]。

3.2.2 皮質(zhì)類固醇激素 皮質(zhì)類固醇激素是慢性腎病和腎病綜合征患者的常規(guī)治療藥物，其對華法林作用的影響可能是增強的也可能是抑制的，其作用機制尚不明確。服用華法林的患者合用高劑量的甲基潑尼松龍可引INR升高，而加用維生素K或停用甲基潑尼松龍后INR升高可逆轉，因此考慮甲基潑尼松龍可能通過抑制維生素K拮抗藥華法林的代謝而增強其抗凝作用[20]。但是另一方面，皮質(zhì)類固醇激素又可能增加血液的凝固性，從而對華法林的抗凝作用起抑制作用。如果為了避免皮質(zhì)類固醇激素引起INR升高，而經(jīng)驗性地降低合用時的華法林劑量，則有可能使得抗凝效果不達標[21]。因此，需要在聯(lián)合應用華法林和皮質(zhì)類固醇激素時，根據(jù)患者INR變化時時調(diào)整華法林用量。

3.2.3 內(nèi)分泌疾病合并用藥 阿卡波糖廣泛應用于我國糖尿病患者。阿卡波糖本身不被吸收，但合用時可能增加華法林的吸收，從而增強華法林的抗凝效果[22]。格列美脲、格列本脲等磺脲類降糖藥經(jīng)CYP2C9代謝，競爭性抑制S-華法林的代謝，增加活性華法林的濃度[23]。那格列奈、瑞格列奈等非磺脲類胰島素促泌劑主要通過置換蛋白結合的華法林，抑制華法林的肝臟代謝和影響華法林在體內(nèi)的藥動學過程，雖然其影響并不顯著，但仍要警惕聯(lián)合用藥可能引起的出血風險[24]。

如前文所述，甲亢患者應用華法林效果可能會增強，但是抗甲亢藥物與華法林的相互作用，可能引起抗凝作用的改變。甲巰咪唑是甲亢患者的常用治療藥物，服用甲巰咪唑的患者甲狀腺素水平降低，會引起維生素K依賴的凝血因子代謝降低，從而降低華法林的療效，因此需要密切監(jiān)測患者INR變化并調(diào)整華法林用量[25]。

3.2.4 抗感染藥物 抗感染藥物對華法林作用效果的影響因素有很多。廣譜抗菌藥對革蘭陰性菌的抑制作用可能減少消化道上皮產(chǎn)維生素K2的菌群數(shù)量，從而使得肝臟內(nèi)維生素K2濃度減少，使得維生素K依賴的凝血因子合成減少[26]。也有證據(jù)顯示，華法林是肝細胞中P糖蛋白的作用底物，一些頭孢類抗菌藥物可抑制P糖蛋白活性，從而引起華法林在靶細胞中的濃度增高，由此提高患者對華法林的敏感性[27]。而一些抗菌藥物存在腹瀉的副作用，也造成了維生素K攝入減少，或者與華法林競爭性結合白蛋白導致游離華法林濃度升高，這些因素都有可能導致華法林作用效果的增強。

Zhang K等[2]對藥物-藥物及藥物-疾病相互作用與華法林出血風險的關系研究中發(fā)現(xiàn)，甲硝唑和頭孢類抗菌藥物均顯著增加了華法林的出血風險，其相關性明顯高于胺碘酮、貝特類降脂藥及NSAIDs等。其中，關于甲硝唑與華法林相互作用造成出血事件的病例報告較為常見。由于甲硝唑抑制了S-華法林的代謝，導致華法林血藥濃度升高，抗凝作用增強，從而發(fā)生皮膚瘀斑、鼻出血、腦出血等出血事件[28]。頭孢類抗菌藥物除了抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K的作用外，其中多數(shù)頭孢類藥物人血漿白蛋白的結合位點與華法林相近，從而可能置換出游離華法林，引起出血傾向[29]。

Ghaswalla PK等[30]研究了阿莫西林、阿奇霉素、頭孢氨芐、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及莫西沙星等抗菌藥物對長期穩(wěn)定華法林治療的老年患者INR水平的影響。結果發(fā)現(xiàn)，上述抗菌藥物可顯著增加患者的INR，但并未引起出血或住院事件的發(fā)生，其中僅對服用3種氟喹諾酮類抗菌藥物的患者中INR升高的部分患者調(diào)整了華法林的使用劑量。該研究還發(fā)現(xiàn)，患者的感染類型對INR升高也有影響，這可能與患者抗感染治療開始前的自身出血風險因素相關。對于初始服用華法林、INR尚未控制平穩(wěn)或不易平穩(wěn)的患者，聯(lián)合使用抗菌藥物也可能增加出血事件的發(fā)生。

3.2.5 NSAIDs NSAIDs是肝藥酶CYP2C9的底物，可能干擾S-華法林的氧化代謝，使得活性華法林藥物濃度增高。非環(huán)氧化酶（COX）選擇性NSAIDs會抑制COX-1生成血栓素A2，從而削減血小板的聚集[31]。此外，傳統(tǒng)的NSAIDs可能導致胃侵蝕，進一步增加消化道出血的風險。因此，服用華法林的患者合并使用NSAIDs時上消化道出血風險會明顯增高。Battistella M等[32]對98 821名長期服用華法林的老年患者的上消化道出血情況進行了研究，其中361名患者在研究期間因發(fā)生上消化道出血而入院治療。這些患者中有24名合并使用了非選擇性NSAIDs，23名使用了COX-2選擇性NSAIDs塞來昔布，25名使用了COX-2選擇性NSAIDs羅非昔布，表明上消化道出血風險在華法林聯(lián)用選擇性和非選擇性NSAIDs的患者中均有顯著增加。

3.2.6 中成藥 許多中成藥會影響華法林的抗凝作用，但機制尚不明確。含有丹參、三七、當歸成分的藥物可能增加服用華法林患者的INR。丹參和三七均有抗凝、抗血栓作用，但機制尚未知，與華法林合用可能存在協(xié)同作用。丹參提取物通過CYP3A4代謝，可能通過抑制華法林的代謝而增強其抗凝作用[33]。當歸的作用為補血、活血、止痛，多用于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、閉經(jīng)等婦科疾病，在女性患者中使用較多。有報道1名長期服用華法林的女性房顫患者，INR控制已較為穩(wěn)定，但加用當歸1.5個月后PT和INR均增高至穩(wěn)定時的2倍，在停用當歸1個月后INR恢復至治療范圍內(nèi)[34]。而人參、西洋參則可能使INR降低，這可能與其所含的人參皂苷類成分增加了肝藥酶的活性導致華法林代謝增加有關，具體機制不詳。在Yuan CS等[35]的研究中，加用西洋參2周后華法林的抗凝作用顯著降低；而在Jiang X等[36]的研究中，高麗參與華法林的相互作用則不顯著，人參對S-華法林的尿液排出率有影響，而對其肝臟代謝影響不大。

4 小結

綜上所述，華法林廣泛應用于我院多個科室的住院病房，服用華法林的患者多數(shù)病情復雜、合并多種用藥。許多藥物與華法林相互作用的機制尚未明確，作用效果也不肯定，有待進一步的觀察研究。因此，臨床在應用華法林時，應當綜合患者的疾病和用藥情況，密切監(jiān)測患者出、凝血情況和INR水平，及時調(diào)整華法林用量，給予患者個體化的華法林用藥方案，以保障其用藥安全。

[1] KhaliliH，Nikvarz N，Najmeddin F，etal.A probable clinically significant interaction between warfarin and cloxacillin：three case reports[J].Eur JClin Pharmacol，2013，69（3）：721.

[2] Zhang K，Young C，Berger J.Adm inistrative claims analysis of the relationship between warfarin use and risk of hemorrhage including drug-drug and drug-disease interactions[J].JManag Care Pharm，2006，12（8）：686.

[3] Bachmann K，Shapiro R，Mackiew icz J.Influence of renal dysfunction on warfarin plasma protein binding[J].J Clin Pharmacol，1976，16（10 Pt1）：468.

[4] Lowenthal J，F(xiàn)isher LM.The effectof thyroid function on the prothrombin time response towarfarin in rats[J].Experientia，1957，13（6）：253.

[5] Kellett HA，Sawers JS，Boulton FE，et al.Problems of anticoagulation w ith warfarin in hyperthyroidism[J].Q J Med，1986，58（225）：43.

[6]StephensMA，Self TH，Lancaster D，etal.Hypothyroidism：effect on warfarin anticoagulation[J].South Med J，1989，82（12）：1 585.

[7] Sabol BJ，Basa RR，Wilkins CE.Malabsorption-associated warfarin resistance[J].Am JHealth Syst Pharm，2009，66（17）：1 548.

[8] Lara LF，Delgado LL，F(xiàn)razee LA，etal.A subtherapeutic international normalized ratio despite increasing doses of warfarin：could this be malabsorption?[J].Am JMed Sci，2000，320（3）：214.

[9] Reaves AB，Clarke CJ，Tillman EM.Supratherapeutic in-ternational normalized ratio due to reduced vitam in K intake secondary to prolonged vom iting in a patienton warfarin[J].Ann Pharmacother，2013，47（6）：e28.

[10]Smith JK，AljazairiA，F(xiàn)uller SH.INR elevation associated w ith diarrhea in a patient receiving warfarin[J].Ann Pharmacother，1999，33（3）：301.

[11] Shedlofsky SI，Israel BC，M cClain CJ，et al.Endotoxin adm inistration to humans inhibits hepatic cytochrome P450-mediated drug metabolism[J].JClin Invest，1994，94（6）：2 209.

[12] Oester YT，Keresztes-Nagy S，Mais RF，et al.Effect of temperature on binding ofwarfarin by human serum albumin[J].JPharm Sci，1976，65（11）：1 673.

[13] Brauer VF，Paschke R.Pathophysiologic basis for prevention and pharmacotherapy of benign cold thyroid nodules [J].Dtsch MedWochenschr，2003，128（44）：2 324.

[14]McDonald MG，Au NT，Wittkowsky AK，et al.Warfarin-amiodarone drug-drug interactions：determination of（u）/K（I，u）for amiodarone and its plasmametabolites[J].Clin Pharmacol Ther，2012，91（4）：709.

[15]Lam J，Gomes T，Juurlink DN，etal.Hospitalization for hemorrhage among warfarin recipients prescribed amiodarone[J].Am JCardiol，2013，112（3）：420.

[16] Dans AL，Connolly SJ，Wallentin L，et al.Concomitant use of antiplatelet therapy w ith dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy（RE-LY）trial[J].Circulation，2013，127（5）：634.

[17] Aldridge MA，Ito MK.Fenofibrate and warfarin interaction[J].Pharmacotherapy，2001，21（7）：886.

[18]Schelleman H，BilkerWB，BrensingerCM，etal.Fibrate/ Statin initiation in warfarin users and gastrointestinal bleeding risk[J].Am JMed，2010，123（2）：151.

[19] Laizure SC，Madlock L，Cyr M，et al.Decreased hypoprothrombinem ic effectofwarfarin associated w ith furosem ide[J].Ther Drug Monit，1997，19（3）：361.

[20] Kaufman M.Treatment of multiple sclerosis w ith highdose corticosteroidsmay prolong the prothrombin time to dangerous levels in patients taking warfarin[J].Mult Scler，1997，3（4）：248.

[21]Dowd MB，Vavra KA，Witt DM，etal.Empiric warfarin dose adjustment w ith prednisone therapy.A random ized，controlled trial[J].JThromb Thrombolysis，2011，31（4）：472.

[22] Morreale AP，Janetzky K.Probable interaction of warfarin and acarbose[J].Am J Health Syst Pharm，1997，54（13）：1 551.

[23] Iwakawa S，M iyashita K，Hashimoto Y，et al.Effect of glimepiride and glibenclam ide on S-warfarin 7-hydroxylation by human liver m icrosomes，recombinant human CYP2C9.1 and CYP2C9.3[J].Biol Pharm Bull，2006，29（9）：1 983.

[24]Anderson DM，Shelley S，Crick N，etal.No effectof the novelantidiabetic agentnateglinide on the pharmacokineticsand anticoagulantpropertiesofwarfarin in healthy volunteers[J].JClin Pharmacol，2002，42（12）：1 358.

[25]Akin F，YaylaliGF，Bastem irM，etal.Effectofmethimazole on warfarin anticoagulation in a case of Graves'disease[J].Blood Coagul Fibrinolysis，2008，19（1）：89.

[26]Conly J，Stein K.Reduction of vitamin K2 concentrations in human liver associated w ith the use of broad spectrum antimicrobials[J].Clin InvestMed，1994，17（6）：531.

[27]WadeliusM，Sorlin K，Wallerman O，etal.Warfarin sensitivity related to CYP2C9，CYP3A5，ABCB1（MDR1）and other factors[J].Pharmacogenomics J，2004，4（1）：40.

[28]Howard-Thompson A，Hurdle AC，Arnold LB，et al.Intracerebralhemorrhage secondary to awarfarin-metronidazole interaction[J].Am JGeriatr Pharmacother，2008，6（1）：33.

[29]Tawara S，Matsumoto S，Mastsumoto Y，etal.Structurebinding relationship and binding sites of cephalosporins in human serum albumin[J].JAntibiot：Tokyo，1992，45（8）：1 346.

[30] Ghaswalla PK，Harpe SE，Tassone D，et al.Slattum. Warfarin-antibiotic interactions in olderadultsof an outpatient anticoagulation clinic[J].Am JGeriatr Pharmacother，2012，10（6）：352.

[31] Schafer AI.Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on platelet function and systemic hemostasis[J].JClin Pharmacol，1995，35（3）：209.

[32] Battistella M，Mamdam iM，Juurlink DN，et al.Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated w ith nonselective NSAIDs or COX-2 inhibitors[J].Arch Intern Med，2005，165（2）：189.

[33]易丹，羅曉波，陸向紅，等.復方丹參滴丸對華法林在人體內(nèi)藥動學和藥效學的影響[J].中國藥物警戒，2013，10（2）：65.

[34] Law rence JD.Potentiation of warfarin by dong quai[J].Pharmacotherapy，1999，19（7）：870.

[35] Yuan CS，Wei G，Dey L，et al.Brief communication：American ginseng reduceswarfarin's effect in healthy patients：a random ized，controlled Trial[J].Ann Intern Med，2004，141（1）：23.

[36] Jiang X，Williams KM，Liauw WS，et al.Effect of St John'swortand ginseng on the pharmacokineticsand pharmacodynam ics of warfarin in healthy subjects[J].Br JClin Pharmacol，2004，57（5）：592.

Analysis of the Application ofWarfarin in the Inpatients in Our Hospital from Jan.to Jun.in 2013

MU Guang-yan1，2，XIANG Qian1，ZHOU Ying1，CUIYi-m in1，2（1.Dept.of Pharmacy，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China；2.Dept.of Pharmaceutical Adm inistration and Clinical Pharmacy，School of Pharmaceutical Science，Peking University，Beijing 100083，China）

OBJECTIVE：To provide reference for the improvement rational use of warfarin in the clinic.METHODS：Analyzing statistically the use of warfarin in the inpatients in our hospital from Jan.to Jun.in 2013 and discussing the effect of morbid state and concom itantmedication on warfarin.RESULTS：From Jan.to Jun.in 2013，a total of 179 inpatients

warfarin in our hospital from 24 different wards of 13 different clinical departments.The use of warfarin involved 14 indications and 56 concom itantmedications may have drug interaction w ith warfarin.CONCLUSIONS：Warfarin is w idely used in various wards of our hospital.Due to complex disease in most of patients receiving warfarin，we should consider both disease and drug use comprehensively，pay more attention to bleeding events so as to give individualized warfarin regimen to patients.

Warfarin；Influential factors；Interactions；Rational drug use

R969

A

1001-0408（2014）12-1108-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.12.19

2013-09-22

2014-02-10）