胡玲萍，吳雪華

（安徽黃山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，245000）

老年男性2型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松相關(guān)危險因素研究現(xiàn)狀

胡玲萍，吳雪華

（安徽黃山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，245000）

近年來，在糖尿病的并發(fā)癥中，心、腦、腎、眼、皮膚及神經(jīng)等系統(tǒng)的并發(fā)癥已被普遍認(rèn)識，但糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥（OP）是近幾年才被醫(yī)學(xué)界認(rèn)識［1］。糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥（DOP）是指糖尿病患者并發(fā)骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨脆性增加，易發(fā)骨折的一種全身性代謝性骨病。糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。據(jù)報道約有1／2至2／3糖尿病患者伴有骨量降低，其中有1／3可診斷為骨質(zhì)疏松。男性骨質(zhì)疏松問題在過去被忽略，但國外的研究顯示：髖部和脊柱骨折在男性比女性的發(fā)病率和死亡率高，男性椎骨骨折與女性相當(dāng)或更高。男性骨質(zhì)疏松多屬于老年性骨質(zhì)疏松，一般指70歲以上老人發(fā)生的骨質(zhì)疏松，有報道老年男性T2DM合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病率大約是27%，我國是9%［2］。已嚴(yán)重威脅人民健康。但其發(fā)病機(jī)制及相關(guān)因素尚未完全闡明，本文就近年來對老年男性2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的相關(guān)危險因素研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，現(xiàn)報道如下。

1 高血糖狀態(tài)導(dǎo)致OP

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病群。Duarte等［3］研究證實高血糖狀態(tài)與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)，并最終導(dǎo)致OP。

1.1 鈣、磷、鎂代謝紊亂導(dǎo)致骨鹽丟失 高血糖可引起滲透性利尿，使鈣、磷、鎂排泄增加，所以血糖控制不良時，糖尿病患者的鈣、磷、鎂代謝呈負(fù)平衡；高尿糖阻滯腎小管對鈣、磷、鎂的重吸收，加重骨鹽丟失。糖尿病狀態(tài)下的鈣負(fù)平衡導(dǎo)致骨礦密度減少［4］。低血鎂刺激甲狀旁腺，使甲狀旁腺激素（PTH）分泌增加。PTH的破骨作用表現(xiàn)在刺激破骨細(xì)胞，促進(jìn)鈣磷動員，同時溶骨作用增強(qiáng)，出現(xiàn)骨吸收增加，骨密度降低，骨量減少。

1.2 糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）影響骨重建 AGEs是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的主要因素。AGEs是體內(nèi)糖的醛基或酮基與蛋白質(zhì)等自由氨基在非酶促反應(yīng)中生成的穩(wěn)定的共價化合物，持續(xù)高血糖狀態(tài)使各種組織蛋白上都極易發(fā)生非酶糖化反應(yīng)形成AGEs，由于其半衰期長，所以一旦形成就不易消除，導(dǎo)致成骨細(xì)胞對骨膠原蛋白的黏附能力下降。骨基質(zhì)中的I型膠原的功能正常是骨重建的先決條件，它的異常會嚴(yán)重影響骨質(zhì)量。骨膠原上AGEs的不斷蓄積增加了骨的脆性［5］。

1.3 胰島素樣生長因子（IGF-1）的減少致使骨密度減低 IGF-1是影響骨吸收與骨形成偶聯(lián)的因素之一，IGF-1對骨組織的主要作用是刺激骨形成，刺激骨DNA、骨膠原和非膠原蛋白的合成。高血糖抑制IGF-1合成和釋放，IGF-1減少。Kemink等［6］研究發(fā)現(xiàn)，DM患者的IGF-1及骨密度較非DM患者低，DOP的發(fā)病率明顯增高。翁建平等［7］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的骨密度值與IGF-l關(guān)系最為密切。

1.4 胰島素缺乏和胰島素抵抗對骨質(zhì)疏松的影響

由于2型糖尿病患者同時存在胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，疾病早期以胰島素抵抗為主，胰島素水平一般較高，故高胰島素血癥促使成骨速度大于破骨速度，從而導(dǎo)致骨密度升高［8-9］。而隨著病情的發(fā)展，胰島素分泌減少，表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷為主，破骨速度大于成骨速度，最終導(dǎo)致骨密度降低?；矢ǖ龋?0］研究示2型糖尿病患者骨吸收增加，但骨形成減慢，可能由于胰島素絕對或相對不足以及成骨細(xì)胞對PTH及1，25（OH）2D3敏感性降低致細(xì)胞活性降低所致。

2 體質(zhì)量對DOP的影響

肥胖者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯低于非肥胖者。多數(shù)T2DM患者為肥胖者。肥胖的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在高體質(zhì)量指數(shù)（BMI）時骨骼所承受的機(jī)械負(fù)荷增加，減少骨吸收、刺激骨形成；高BMI者外周脂肪組織睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化及雄烯二酮向雌酮轉(zhuǎn)化較多，雌二醇和雌酮可與成骨細(xì)胞雌激素受體結(jié)合，刺激成骨細(xì)胞分泌IGF-1，增加成骨細(xì)胞活性和分化［11］。BMD與BMI顯著正相關(guān)，BMI越低越易發(fā)生骨質(zhì)疏松［12］。

3 病程對DOP的影響

糖尿病病程的延長及長期高血糖，可加速骨量丟失［13］。季學(xué)磊［14］研究顯示：男性2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者組的病程明顯較長，這可能與病程較長的糖尿病患者中腎功能減退、微血管病變等并發(fā)癥較多有關(guān)，提示糖尿病病程延長是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險因素。葉山東等［15］的研究也顯示，男性2型糖尿病患者骨密度隨病程延長呈下降趨勢，尤其在病程大于10年的患者中，其骨密度明顯降低，反映骨吸收（I型膠原氨基末端肽）和骨形成（骨鈣索和骨型堿性磷酸酶）的敏感指標(biāo)均明顯升高。

4 血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平升高對DOP的影響

近年來的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，血漿Hcy水平的升高與老年性骨質(zhì)疏松相關(guān)。鄭和昕等［16］研究結(jié)果顯示：老年男性2型糖尿病骨量正常組患者血漿Hcy水平較健康對照組升高。另外其研究還發(fā)現(xiàn)，在血糖水平、是否合并冠心病組間具有可比性的條件下，血漿Hcy濃度可隨骨量丟失程度加重而升高，提示：血漿Hcy濃度升高可能與老年男性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病有關(guān)。多因素Logistic回歸分析在校正了年齡、血壓、BMI、HbAlc、血脂、血鈣、血磷后發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平仍與骨質(zhì)疏松程度呈顯著相關(guān)性。同時國外多項流行病學(xué)研究結(jié)果表明，血漿Hcy濃度升高，任何人群發(fā)生骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的危險均顯著增加，提示：Hcy是骨質(zhì)疏松性骨折的獨立危險因素。

5 糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

5.1 糖尿病腎病 腎病在微量白蛋白尿期，1a-羥化酶活性就已降低，1，25（OH）2D3和骨鈣素（BGP）的生成減少，小腸黏膜對鈣的吸收減少，骨基質(zhì)中的非膠原蛋白含量降低，骨鈣沉積和骨形成受影響；持續(xù)大量蛋白尿使鈣、磷排出增多。馮正平等［17］的研究證實男性T2DM并發(fā)OP患者尿白蛋白排泄顯著增加。在糖尿病腎病晚期，由于代謝性酸中毒，動員骨鈣進(jìn)入體液進(jìn)行緩沖，導(dǎo)致骨質(zhì)脫鈣。以上原因使血鈣降低，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，骨作用增強(qiáng)［18］。雷閩湘等［19］研究表明：2型糖尿病患者無腎損害時骨密度可正常或增高，合并糖尿病腎病時骨密度有下降趨勢。

5.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變 2000年的一項研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者股骨頸、沃德氏三角區(qū)的BMD較無糖尿病視網(wǎng)膜病變者均明顯降低，提示微血管病變可使糖尿病骨量減少，其原因可能是糖尿病微血管病變會影響骨的血管分布，毛細(xì)血管通透性增加，毛細(xì)血管周圍基底膜增厚，影響骨重建，使微血管并發(fā)癥患者骨量進(jìn)一步丟失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

6 調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換的其他激素對DOP的影響

6.1 瘦素 瘦素是由脂肪組織產(chǎn)生的一種多肽類激素，血漿瘦素濃度的升高常見于肥胖及糖尿病個體［20-21］。吳艷等［22］研究表明，T2DM組血瘦素水平顯著高于健康對照組。多元回歸分析模型也表明，T2DM組中瘦素、雌二醇（E2）、睪酮（T）分別是BMD變化的獨立相關(guān)因素。瘦素水平是T2DM患者骨量減少的影響因素之一，但并不是導(dǎo)致其骨量減少的直接因素。瘦素可能在T2DM對BMD的作用中起到了部分介導(dǎo)作用。

6.2 雄激素水平下降 正常情況下，男性雄激素為主要保護(hù)激素，男性睪酮（T）通過抑制胰島β細(xì)胞DNA合成，提高細(xì)胞內(nèi)胰島素的含量而對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用。當(dāng)患者由于睪丸分泌功能下降，導(dǎo)致血漿睪酮（T）減少，T2DM患者這一保護(hù)作用下降。在李冬雪等［23］研究中老年男性T2DM患者血漿中T水平與對照組比較有下降的趨勢，且與FBG、FINS呈正相關(guān)，反映血糖、INS水平的升高直接影響到T的分泌或影響T的清除率。馬遠(yuǎn)方等［24］研究發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病患者雄激素水平下降，而睪酮（T）具有促進(jìn)骨蛋白合成的作用。雄激素還可以通過刺激人成骨細(xì)胞增殖，減少甲狀旁腺激素的生成，轉(zhuǎn)化為雌激素等途徑影響骨形成，對于維持男性骨量有重要作用。Asano等［25］研究表明，生物利用性睪酮（即游離的及與白蛋白結(jié)合的睪酮）小是影響骨量的一個獨立因素，男性2型糖尿病患者的生物利用性睪酮明顯下降，因此易患骨質(zhì)疏松。

7 男性不良生活方式對DOP的影響

7.1 吸煙 體外實驗［26］證明煙草能破壞成骨細(xì)胞的增殖、分化和功能，尼古丁對成骨細(xì)胞具有毒性作用，芳香烴能限制成骨細(xì)胞的分化及其功能。此外吸煙還可能影響雄激素的代謝，致性激素（雌二醇及睪酮）分泌減少，使骨吸收增加，骨形成減弱，導(dǎo)致骨量減少。魏莎莉等［27］對吸煙及不吸煙且已經(jīng)生育過子女的健康男性進(jìn)行的研究中，吸煙者的睪酮水平低于不吸煙者，兩者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。7.2 過度飲酒 所謂乙醇性骨質(zhì)疏松是指［28-29］：由于長期過度飲酒引起骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病，屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。是直接的，也可以是間接的。

［1］侯建明.糖尿病與骨質(zhì)疏松癥［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13（1）：120.

［2］甘利萍，陳治卿，蔣廣恩，等.老年糖尿病并骨質(zhì)疏松血胰島素與骨鈣素PTH研究［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2008，14（10）：700.

［3］Durate VM，Ranlos AM，Rezende LA，et a1.0steopenia：a bone diseases-order associated with diabetes mellitus［J］.J Bone Miner Metab，2005，23（1）：58.

［4］沈知行.2型糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，19（7）：448-450.

［5］曲冉，周洋.老年2型糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.中國實用醫(yī)藥，2010，5（1）：243-245.

［6］Kemink SA，Hermus AB，Swlnkets LM，et al.Osteopenia in insulin—dependent diabetes mellitus；prevalence and aspects of pathophysiology［J］.J Endoerind Invest，2000，23（5）：295-303.

［7］翁建平，姚斌，胡國亮，等.2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者類胰島素生長因子-l與骨轉(zhuǎn)換關(guān)系研究［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2001，7（3）：218-220.

［8］霍亞南，郭莉，吳秀春.老年男性糖尿病合并骨質(zhì)疏松相關(guān)危險因素分析［J］.中國老年學(xué)雜志，2011，31 （6）：2121-2122.

［9］莊麗英，蔡杏娟，戈少紅，等.血糖控制對2型糖尿病患者骨密度的影響［J］.臨床內(nèi)科雜志，2010，27（8）：542-543.

［10］皇甫建，李彩萍，王娟，等.2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率及骨代謝生化指標(biāo)測定分析［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2011，17（4）：300-303.

［11］吳海清.2型糖尿病與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系［J］.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，17（2）：286-289.

［12］沈鴻，葛煥琦，姚憲章，等.2型糖尿病患者骨密度變化及相關(guān)危險因素分析［J］.中國糖尿病雜志，2009，17 （8）：622-624.

［13］張潔，沈默宇，成金羅.2型糖尿病患者骨密度相關(guān)因素分析［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（13）：32-38.

［14］季學(xué)磊.男性2型糖尿病患者骨密度變化及相關(guān)因素分析［J］.安徽醫(yī)藥，2009，13（10）：1217-1218.

［15］葉山東，陳若平，陳燕.男性2型糖尿病患者骨密度和骨代謝指標(biāo)的變化［J］.中華內(nèi)科雜志，2001，40（3）：199-201.

［16］鄭和昕，袁放，昊天風(fēng)，等.老年男性2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者血漿同型半胱氨酸水平的檢測及其臨床意義［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2010，32（6）：849-851.

［17］馮正平，孟萍，陳兵.男性2型糖尿病患者骨密度改變及影響因素的初探［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2004，33（8）：1209-1210.

［18］Wada S，Kamiya S，F(xiàn)ukawa T.Bone quality change in diatebes［J］.Clin Calcium，2008，18（5）：600.

［19］雷閩湘，廖嵐，陳惠玲.2型糖尿病腎病患者骨密度變化［J］.湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2000，25（5）：477-479.

［20］唐曉君，盧仙娥，張素華，等.LR 3057位基因多肽型與2型DM和肥胖及血脂的關(guān)系［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2005，27（15）：1596-1598.

［21］潘云龍，朱妍，施發(fā)興，等.2型糖尿病患者血清Leptin濃度的變化及其與胰島素抵抗、β-細(xì)胞功能的關(guān)系［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2005，9（9）：89-91，94.

［22］吳艷，王毅，曾紹凡，等.老年2型糖尿病瘦素、骨密度變化及相關(guān)因素的研究［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2007，29（22）：2188-2190.

［23］李冬雪，黃建敏，潘莉萍，等.老年2型糖尿病患者性激素水平變化的臨床價值［J］.臨床薈萃，2004，19（12）：679-698.

［24］馬遠(yuǎn)方，高樺，邱明才.糖尿病性骨質(zhì)疏松的影響因素［J］.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2011，31（3）：168-170.

［25］Asano M，F(xiàn)uKui M，Hosoda H，et al.Bone stiffness in men with type 2 diabetes meIlitus［J］.Metabolism，2008，57 （12）：1691-1695.

［26］Kartsogiannis V，Kongwab NG.Cell lines and primary cell cultures In the study of bone cell biology［J］.Mol Cell Endocrinol，2004，228（12）：79-102.

［27］魏莎莉，周生建，王瑤，等.吸煙對男性精液參數(shù)、精子功能及睪酮影響的研究［J］.中國男科學(xué)雜志，2000，14（4）：237-239.

［28］王義生，楊春喜.乙醇性骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展［J］.河南醫(yī)學(xué)研究，2007，16（1）：77-78.

［29］徐春生，張樺，蔡德鴻.飲酒與骨質(zhì)疏松［J］.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2001，10（4）：386-387.

R587.29

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.040

2012-08-13）

胡玲萍，護(hù)師，Email：guyueping1987＠sohu.com

吳雪華，副主任護(hù)師，Email：Hswxh1129＠163.com