鄒自灝 劉 平 李育斌 鐘劍峰 黃偉佳 潘兆君

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院,廣東 廣州 510150)

前列腺癌(PCa)是男性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，在歐美成為首位危害男性健康的腫瘤〔1〕。近年來(lái)，我國(guó)PCa的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)〔2〕。但受健康意識(shí)及經(jīng)濟(jì)水平的限制，我國(guó)多數(shù)PCa患者在確診時(shí)已經(jīng)處于腫瘤晚期〔3〕，針對(duì)這類(lèi)患者主要的治療措施是抗雄激素的內(nèi)分泌治療，但經(jīng)1～2年的內(nèi)分泌治療后，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)雄激素非依賴(lài)情況，使抗雄激素治療失去效果，進(jìn)而發(fā)展成為激素抵抗性前列腺癌(HRPC)。HRPC是PCa發(fā)展的最后階段，患者的中位生存期僅為10～12個(gè)月，其主要的治療方法是通過(guò)化學(xué)藥物進(jìn)行治療〔4〕。國(guó)外研究顯示，以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案可延長(zhǎng)HRPC患者的生存時(shí)間，對(duì)HRPC治療安全有效〔5〕。而國(guó)內(nèi)對(duì)于多西他賽聯(lián)合化療方案治療HRPC的報(bào)道較少，為了解多西他賽聯(lián)合潑尼松化療方案對(duì)我國(guó)HRPC患者的療效和安全性，本文對(duì)我院接收的HRPC患者采用多西他賽聯(lián)合潑尼松化療方案的治療進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2006年10月至2011年5月我科收治HRPC患者18例，年齡53～81〔平均(67.5±11.9)〕歲。其中15例患者曾行雙側(cè)睪丸切除術(shù)去勢(shì)治療，3例曾行藥物去勢(shì)治療，所有患者均至少使用過(guò)一種抗雄激素藥物治療?；熐把迩傲邢偬禺愋钥乖?PSA)水平為13.5～540.5 μg/L，平均203.5 μg/L；所有患者均發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，并采用數(shù)字疼痛評(píng)分法(NRS)疼痛評(píng)分5例為0，6例為Ⅰ，5例為Ⅱ，2例為Ⅲ；經(jīng)MRI或CT檢查證實(shí)并發(fā)肝轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移1例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移1例。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均經(jīng)病理檢驗(yàn)證實(shí)為PCa，經(jīng)內(nèi)分泌治療過(guò)程中病情惡化，連續(xù)3次(間歇期至少2 w)測(cè)得的血PSA水平升高，血清睪酮達(dá)去勢(shì)水平(<1.7 nmol/L)，停止抗雄激素治療及二線抗雄激素藥物治療后，血PSA值仍不下降甚至升高；近半年內(nèi)未接受過(guò)放療或化療；抗雄激素撤退治療 4 w以上以排除抗雄激素撤除綜合征。所有患者Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)≥60，預(yù)計(jì)生存期均≥3個(gè)月，有可客觀測(cè)量的病灶，有可評(píng)價(jià)的臨床或影像學(xué)觀察指標(biāo)，可評(píng)價(jià)近期療效。治療前血常規(guī)(白細(xì)胞≥ 3.5×109/L，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥ 100×109/L，血紅蛋白≥90.0 g/L)及肝腎功能、心電圖均正常，患者知情同意并配合治療，無(wú)化療禁忌證。

1.3治療方法 多西他賽(商品名奧名潤(rùn)，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))75 mg/m2，第1天靜脈滴注1～1.5 h，化療前1 d(d0)患者口服地塞米松，16 mg/d，持續(xù)至少3 d，以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)和體液潴留。潑尼松5 mg，口服，2次/d ，從d 1～d 21連續(xù)服用21 d為1個(gè)周期?；煹?天常規(guī)給予舒歐亭預(yù)防嘔吐反應(yīng)，當(dāng)白細(xì)胞(WBC)<2.0×109/L時(shí)酌情給予粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療，若治療過(guò)程如出現(xiàn)腹瀉，給予易蒙停處理。用藥期間忌冷食冷飲，忌接觸冷物。

1.4療效及毒副作用評(píng)價(jià) 所有患者均至少行2個(gè)周期的化療后評(píng)價(jià)療效及毒副作用?；熐昂笮醒Ｒ?guī)、生化常規(guī)、PSA、心電圖、胸部X線片、全身骨掃描、特定部位CT或MRI檢查等。血清 PSA下降≥50%為有效，PSA下降<50%為穩(wěn)定；PSA仍升高為無(wú)效?？蓽y(cè)量病灶采用實(shí)體瘤療效按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，近期療效分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。生活質(zhì)量量表(QOL)參考KPS的變化：治療后KPS增加≥0分為QOL改善，KPS無(wú)變化或增加、減小<10分為穩(wěn)定，KPS減小≥10分為降低。比較化療前后骨痛的NRS評(píng)分，藥物的毒性反應(yīng)按1998年WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 18例患者1例失訪，2例1個(gè)周期后因藥物毒副作用退出治療，無(wú)化療相關(guān)死亡病例，共15例可評(píng)價(jià)療效。15例共完成化療周期65個(gè)，其中8個(gè)周期2例，7個(gè)周期1例，6個(gè)周期3例，4個(gè)周期2例，3個(gè)周期2例，2個(gè)周期5例。PSA有效患者10例，有效率為66.7%；其中4例患者血清 PSA化療后降至正常水平(<4 ng/L)6例下降超過(guò) 50%。3例PSA下降<50%，2例PSA水平持續(xù)上升。PSA有效持續(xù)時(shí)間2～10個(gè)月(中位5個(gè)月)。10例PSA有效患者3例有可測(cè)量病灶，其中CR 0例，PR 2例，SD 1例，PD 0例。QOL評(píng)價(jià)8例改善、5例穩(wěn)定、2例降低。15例患者中9例存在不同程度的骨痛，6例PSA有效患者骨痛NRS評(píng)分由化療前的Ⅱ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ、Ⅱ、Ⅱ降為Ⅰ、Ⅱ、0、0、Ⅰ、0；2例為PSA穩(wěn)定患者1例骨痛減輕，NRS評(píng)分下降1分，1例無(wú)改變；1例PSA無(wú)效者骨痛加重，NRS評(píng)分增加1分。

2.2毒副反應(yīng) 除失訪外的1例患者外，17例患者均可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。主要毒副反應(yīng)是骨髓抑制(Ⅰ～Ⅱ級(jí)骨髓抑制5例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制3例)，靜脈炎3例，口腔炎2例和脫發(fā)(Ⅰ～Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)3例)，輕度乏力4例，甲床改變5例，胃腸道反應(yīng)(嘔吐Ⅰ～Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)2例)。未出現(xiàn)急性過(guò)敏、藥物血管外滲漏病例。

3 討 論

HRPC是PCa發(fā)展的最后階段，一旦發(fā)展至該階段，患者的中位生存期只有10～12個(gè)月。長(zhǎng)期以來(lái)，人們普遍認(rèn)為HRPC患者對(duì)化療并不敏感，直至1996年米托蒽醌被證實(shí)為第一個(gè)對(duì)HRPC有效的化療藥物〔7〕。米托蒽醌聯(lián)合潑尼松化療方案可以大大緩解HRPC患者的骨痛癥狀，明顯改善患者的生活質(zhì)量量表，已于1999 年被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)為有癥狀HRPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是米托蒽醌化療方案并不能夠提高HRPC患者的生存率。

2004 年，HRPC 的治療取得突破性進(jìn)展。TAX327 和S9916 兩個(gè)Ⅲ期臨床研究證實(shí)多西他賽聯(lián)合化療方案可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間〔5，8〕，從此多西他賽成為第一個(gè)對(duì)HRPC有明確療效的細(xì)胞毒藥物。多西他賽是一種半合成的紫杉醇衍生物，藥理學(xué)研究顯示其可通過(guò)加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，同時(shí)還可促進(jìn)Bcl2 磷酸化，使Bcl2/Bax異二聚體解聚，促進(jìn)Bax/Bax 二聚體聚合，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡〔9〕。同時(shí)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還顯示多西他賽還可通過(guò)降低PCa3細(xì)胞的MMP-2及MMP-9 mRNA表達(dá)水平來(lái)抑制其侵襲和遷移能力〔10〕。因此，多西他賽聯(lián)合放療方案迅速被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為HRPC患者的一線治療方法〔11〕。

目前對(duì)于評(píng)價(jià)晚期PCa的治療效果尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究者傾向于以血清PSA反應(yīng)率(即血清PSA水平下降≥50%)作為主要的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)镻SA水平很大程度上反映了腫瘤的狀況和對(duì)治療的反應(yīng)〔12〕。本研究PSA有效率高于文獻(xiàn)〔5〕的48%，分析這可能與不同種族人群以及樣本量較小有關(guān)。

由于HRPC患者多數(shù)為老年患者，必須重點(diǎn)觀察多西他賽聯(lián)合化療對(duì)患者引起的毒副反應(yīng)。多西他賽聯(lián)合潑尼松化療主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)，發(fā)生率分別為47.1%、52.9%、35.3%，但在應(yīng)用集落刺激因子治療后，所有粒細(xì)胞減少患者白細(xì)胞均恢復(fù)至正常值，無(wú)因粒細(xì)胞缺乏而出現(xiàn)嚴(yán)重感染病例，嘔吐患者經(jīng)相關(guān)止吐對(duì)癥處理后癥狀緩解，未出現(xiàn)急性過(guò)敏、藥物血管外滲漏病例，僅2例患者由于嚴(yán)重的毒副反應(yīng)在化療1 w后即退出治療，其余患者對(duì)癥處理后均可繼續(xù)接受治療，說(shuō)明該方案對(duì)大部分患者是安全的，這與嚴(yán)格按照多西他賽說(shuō)明書(shū)執(zhí)行及d 0～d 2應(yīng)用地塞米松有關(guān)；而其他的毒副反應(yīng)如手足綜合征、胸悶、乏力、靜脈炎、血壓升高等也較為常見(jiàn)，但均為輕度，為可接受范圍，這與國(guó)外的最新研究報(bào)道〔13〕結(jié)果一致。

綜上，多西他賽聯(lián)合潑尼松治療HRPC毒副反應(yīng)小，化療耐受性好，療效確切，能夠改善患者生存質(zhì)量，臨床受益率高，值得更大樣本資料進(jìn)一步研究。

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