王囡囡陳遠(yuǎn)能*

（1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

EGF、EGFR及β-catenin在潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌變中作用的研究進(jìn)展

王囡囡1陳遠(yuǎn)能2*

（1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌（UCAC）是潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者重要死亡原因，其癌變具體機(jī)制尚未完全明晰，是涉及多基因、多信號復(fù)雜過程，其中表皮細(xì)胞生長因子家族（EGF）、表皮生長因子受體（EGFR）及β-catenin磷酸化與核內(nèi)轉(zhuǎn)位在UCAC發(fā)生中占據(jù)關(guān)鍵地位。本文就近年來EGF、EGFR及β-cateni核內(nèi)轉(zhuǎn)位在潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌變中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

β-catenin核內(nèi)轉(zhuǎn)位；EGF；EGFR；UCAC

1 潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌流行病學(xué)及現(xiàn)狀

UC是在基因易患基礎(chǔ)上，綜合環(huán)境、免疫異常等多因素所致的腸道非特異性炎癥，是炎癥性腸病的一種。UC在中國發(fā)病率為11.6/105[1]。UCAC發(fā)生與UC持續(xù)時(shí)間和病變范圍密切有關(guān)，病程小于8～10年時(shí)很少發(fā)生腸癌，以后患癌的危險(xiǎn)性每年上升0.5%～1.0%，并有較高的累積癌變率，15年為2.5%，20年為13%，30年34%。病變范圍廣泛者癌變危險(xiǎn)性最高[2]。

目前，UCAC機(jī)制尚未完全明晰，是涉及多基因、多信號復(fù)雜過程，其中β-catenin磷酸化、EGF、EGFR以及DNA錯(cuò)配修復(fù)等在UCAC發(fā)生中占據(jù)重要地位[3]。近年來許多學(xué)者試圖尋找在治療UC同時(shí)，能夠?qū)CAC有預(yù)防作用的藥物，期望這些藥物能夠逆轉(zhuǎn)、抑制、預(yù)防UCAC發(fā)生與發(fā)展。5-氨基水楊酸代表藥物美沙拉嗪作為反應(yīng)性氧自由基清除劑，具有減少NF-κB活化，阻斷炎性因子的產(chǎn)生，降低炎性反應(yīng)；但美沙拉嗪價(jià)格昂貴、毒副作用較大，大多數(shù)患者難以長期耐受，故能否長期應(yīng)用5-ASA化學(xué)預(yù)防UCAC作用仍存在爭議。

2 EGF生物學(xué)特性與UCAC

EGF是類EGF家族中一種小肽，是結(jié)構(gòu)最早確立的生長因子，基因組位于第4號染色體（q25-q27），大約有120 kb，對熱穩(wěn)定，相對分子質(zhì)量6045 Da，是目前已知的最穩(wěn)定的蛋白質(zhì)之一。他是EGFR的配體之一，由53個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽，有3個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵，主要由頜下腺和十二指腸的Brunner腺及腎上腺等合成分泌。它是一種多功能的生長因子，對各種組織細(xì)胞都有著強(qiáng)烈的促分裂作用，與結(jié)腸黏膜上的EGFR結(jié)合后、細(xì)胞膜上的受體迅速集聚，EGF/EGFR復(fù)合物被吞飲入膜，催化相應(yīng)的底物，分別產(chǎn)生第二信使，參與細(xì)胞增殖、創(chuàng)面愈合、細(xì)胞的增殖分化及腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移[4]。

此外，有研究表明，結(jié)、直腸癌組織EGF表達(dá)高于癌旁組織，提示EGF可能在結(jié)、直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。另外，Luck[5]等對比小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型用EGF進(jìn)行治療，在患潰瘍性結(jié)腸炎后分別由直腸直接灌腸和體內(nèi)注射EGF治療7天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體內(nèi)注射EGF明顯減輕了EGF通過與EGFR結(jié)合，引起潰瘍組織增殖，又是潰瘍性結(jié)腸炎惡性轉(zhuǎn)化的重要誘因之一。因此，及時(shí)有效阻斷EGF/EGFR結(jié)合，是抑制潰瘍性結(jié)腸炎惡化的有效方法。

3 EGFR生物學(xué)特性與UCAC

EGFR是一種受體酪氨酸激酶，屬于Eerb-B的酪氨酸蛋白激酶家族，在所有的表皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、部分神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均有表達(dá)。人的EGFR受體位于第7號染色體，編碼約110 kD，并且其有介導(dǎo)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，通過將細(xì)胞外信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)，調(diào)節(jié)核內(nèi)基因的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化。

腸隱窩干細(xì)胞具有快速和持續(xù)更新的特點(diǎn)，此類細(xì)胞對于維持腸上皮細(xì)胞正常代謝，參與腸道損傷修復(fù)中起著重要的作用，需要多條信號通路參與來維持其增殖和分化過程。EGF與其受體EGFR結(jié)合后，激活p85募集p110 在細(xì)胞膜附近使其活化，進(jìn)而催化膜內(nèi)表面的磷酸肌醇二磷酸生成PI3P，其作為第二信使，激活A(yù)kt，進(jìn)而通過GSK3β與Wnt通路協(xié)同作用，共同維持腸上皮細(xì)胞的生長和增殖[6]。它介導(dǎo)的信號通路中任一環(huán)節(jié)受到干擾或破壞，都會(huì)是細(xì)胞的增殖、生長、分裂、分化從有控制狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槭Э貭顟B(tài)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

4 β-catenin核內(nèi)轉(zhuǎn)位介導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌變

β-catenin是一種多功能胞質(zhì)蛋白，含有781個(gè)氨基酸，相對分子質(zhì)量在92～95 kDa，在細(xì)胞內(nèi)可存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核中，其氨基末端含數(shù)個(gè)GSK-3β的磷酸化位點(diǎn)，羥基末端有活化相應(yīng)靶基因轉(zhuǎn)錄的功能，中間區(qū)域形成α-螺旋和連接環(huán)結(jié)構(gòu)，含有Cadherin、APC蛋白及TCF 結(jié)合的位點(diǎn)。通過改良DMH/DSS復(fù)合法成功制備UCAC模型，初步發(fā)現(xiàn)UCAC小鼠存在結(jié)腸黏膜β-catenin表達(dá)缺失，核內(nèi)表達(dá)增加的病理變化，該病理變化與UCAC變化齊同；表明炎癥狀態(tài)下，腸上皮細(xì)胞處于不斷增殖狀態(tài)，以達(dá)到修復(fù)組織損傷目的，但由于組織修復(fù)過程中出現(xiàn)過度增殖、DNA損傷錯(cuò)配修復(fù)等，最終導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生[7]。因此，可以推測“從異常隱窩病灶-腸腺瘤樣改變-惡性腫瘤”這一進(jìn)程與β-catenin密切相關(guān)；β-catenin突變→β-catenin復(fù)合物不被降解→β-catenin核內(nèi)異常轉(zhuǎn)位在上述變化中起著重要作用?？傊?，調(diào)控β-catenin表達(dá)，促進(jìn)其泛素化降解和抑制核內(nèi)異常轉(zhuǎn)位，降有望成為預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌變的靶點(diǎn)。

5 結(jié) 語

炎癥尤其非可控性炎癥，將其感染因素或誘因去除后，炎癥并不能得到有效控制，這在腫瘤發(fā)展中占據(jù)重要地位。反復(fù)的炎癥刺激可能通過釋放大量的反應(yīng)性氧自由基、一氧化氮等炎性介質(zhì)，經(jīng)由模式識別介導(dǎo)的固有免疫或獲得性免疫，將炎癥放大，加重組織損傷，組織修復(fù)中出現(xiàn)DNA錯(cuò)配、基因位點(diǎn)突變等，最終導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生[8]。因此有效延緩、阻斷UC發(fā)展進(jìn)程，對于UCAC防控是有益的。另外， EGF與EGFR參與激活多種細(xì)胞的信號通路，其過度表達(dá)參與腫瘤的發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移[9]。同時(shí)EGF和EGFR具有參與細(xì)胞生長分化的調(diào)節(jié)功能，是多種腫瘤的預(yù)后因子。近年來越來越多的研究表明β-catenin核內(nèi)轉(zhuǎn)位及、EGF與EGFR的過量表達(dá)在潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌變中起重要作用。因此研究這3個(gè)指標(biāo)，及它們之間的相互關(guān)系，在UCAC中的表達(dá)及意義，有助于潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌變的預(yù)防、診斷和治療。

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